A restrição do crescimento intrauterino (RCIU) está associada com preferências alimentares alteradas, assim como com um aumento do risco de obesidade na vida adulta. Enquanto os desfechos metabólicos adversos têm sido de certa forma bem caracterizados nesta condição, seus déficits neurocomportamentais e alterações em áreas específicas do sistema nervoso têm recebido significativamente menos atenção. Além disso, o papel do cuidado materno no estabelecimento destes desfechos também deve ser avaliado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos da RCIU sobre a flexibilidade cognitiva dos animais na vida adulta, explorando o possível envolvimento do cuidado materno e da resposta neuroquímica à recompensa – através da medida do conteúdo de tirosina hidroxilase (TH) no córtex orbitofrontal (OFC) e núcleo accumbens ( NAcc ) – sobre este desfecho. Materiais e Métodos: A partir do dia 10 de gestação e durante toda a lactação, ratas Sprague-Dawley receberam uma dieta ad libitum (Contr), ou uma dieta restrita a 50% do consumo médio das ratas do grupo Contr (FR). No dia do nascimento, foi realizada a adoção cruzada, gerando os grupos Contr/Contr e FR/Contr (gestação/lactação). Do dia 2 ao dia 7 pós-parto, o cuidado materno foi registrado em cinco sessões diárias de 72 minutos cada. A flexibilidade cognitiva foi medida nos ratos na idade adulta utilizando o Attentional Set- Shifting Task (ASST) que utiliza um pellet de alimento doce como recompensa. Os animais também foram submetidos a jejum de 4 horas e em seguida expostos ao alimento doce durante 1 hora para verificar o consumo agudo de alimento palatável. O conteúdo de TH no córtex orbitofrontal e núcleo accumbens foi medido em jejum ou em resposta à ingestão de alimentos palatáveis. Resultados: Ratas FR mostraram menos comportamentos de lamber os filhotes que fêmeas do grupo Contr (p<0,01) sem diferença nos escores das posturas de amamentação e no tempo permanecido em contato com os filhotes. Filhotes de ratas FR apresentaram peso reduzido ao nascer (p<0,01). Aos 90 dias de idade, machos do grupo FR/Contr apresentaram maior consumo de alimento doce no teste de exposição aguda (p=0,04), enquanto que as fêmeas não diferiram na quantidade consumida (p=0,37). Quando comparadas às controles, fêmeas RCIU necessitaram menos trials para alcançar o critério na etapa de Reversão 2 do ASST (p=0,04), e apresentaram um aumento de TH no OFC em resposta à ingestão de alimentos doces (p=0,04). Não foram observadas diferenças para o sexo masculino em relação à performance no ASST ou nos níveis de TH no OFC. No NAcc , houve um aumento de TH no estado de jejum tanto nos machos RCIU (p=0,03) quanto nas fêmeas RCIU (p=0,02). Discussão: O protocolo utilizado foi eficiente em induzir RCIU nos filhotes. Caracterizar os cuidado materno em diferentes protocolos é crucial para entender melhor as relações entre ambientes precoces adversos e seus coincidentes desfechos adversos na vida adulta. A melhora no desempenho do ASST e concomitante aumento de TH no OFC após consumo de doce sugere que as pistas relacionadas aos alimentos palatáveis sejam mais fortes para as fêmeas expostas à RCIU. Além disso, as alterações encontradas no Nacc em ambos os sexos sugere que a RCIU induz modificações na resposta central para as pistas de alimentos palatáveis e no consumo, afetando a liberação de dopamina em algumas estruturas do circuito encefálico de recompensa. / Intrauterine growth restriction (IUGR) is associated with altered food preferences as well as increased risk for obesity in adult life. However, while the adverse metabolic outcomes have been better characterized in this condition, the neurobehavioral disabilities and particular abnormalities in specific areas of the brain have received less attention. Moreover, the role of maternal care in the stablishment of these outcomes should be evaluated. The aim of this study was to investigate the effects of IUGR on the cognitive flexibility of adult animals, exploring the putative involvement of maternal care and the neurochemical response to reward – through the measurement of tyrosine hydroxylase (TH) content in the orbitofrontal (OF) cortex and nucleus accumbens (nacc) - on this behavioral outcome. Materials and methods: From day 10 of gestation and through lactation, Sprague-Dawley rats received either an ad libitum (AdLib), or a 50% food restricted (FR) diet. At birth, pups were cross-fostered, generating AdLib/AdLib and FR/AdLib groups (pregnancy/lactation). From day 2 to 7 postpartum maternal care was recorded in a five daily sessions. Cognitive flexibility was measured using the Attentional Set-Shifting Task (ASST) with a sweet pellet as a reward. Animals were also submitted to 4 hours of fasting and then exposed to a sweet food for 1 hour to verify the palatable food consumption. TH content in the OF cortex and Nacc was measured at baseline or in response to palatable food intake. Results: Dams of FR group showed less care toward her pups. More precisely, these FR dams showed less licking/grooming than AdLib dams (p<0.01), without difference in the nursing postures and time spent out of the nest. Pups of FR dams had reduced birth weight (p<0.01). At 90 days of age, FR/AdLib males showed increased intake of sweet food in the acute exposure (p=0.04), while females did not differ in the amount consumed (p=0.37). When compared to Controls, IUGR females needed fewer trials to reach criterion in the ASST(p=0.04) and had an increase in TH in response to sweet food intake in the OFC (p=0.04), but not at baseline. No differences were seen in males (p=0.51). In the nacc, there was an increase in TH at baseline in IUGR males (p=0.03) and females (p=0.02). Discussion: The protocol used was efficient in inducing IUGR in the pups. To characterize maternal care in different protocols is crucial to better understand the relationships between early adverse environment and their coincident adverse outcomes in adult life. The improvement in performance of FR females in ASST and concomitant increase in OFC TH in respone to sweet food consumption suggests that palatable food cues are stronger for intrauterine restricted females. Besides, alterations found in the Nacc in both sexes suggest that IUGR induces modifications in the central response to palatable food cues and its intake, affecting dopamine release in select structures of the brain reward system.

Conselho Nacional de Desenvolvimento CientÃfico e TecnolÃgico / In the present work, behavioral, neurochemical (determination of monoamines and metabolites levels rat in striatum), histopatological and biochemical (lipoproteins and transaminases) alterations produced by cocaine, ethanol and the association of theses were analyzed. Females Wistar rats (180-200 g) were treated during 7 days with cocaine (Coc 10 and 20 mg/kg, i.p.), ethanol (Et 2 and 4g/kg, p.o.) and the association of theses (Coc 10 mg + Et 2g - low interaction doses; Coc 20 mg + Ethanol 4g - high interaction doses). The results demonstrated that the spontaneous locomotor activity (SLA) was increased after cocaine administration and decreased after ethanol in both doses. It was not observed alterations in the SLA in the association cocaine + ethanol. The treatment with cocaine and ethanol caused an increase in dopamine level. The association cocaine + ethanol in higher doses caused an increase of dopamine and serotonin and decrease of DOPAC levels, suggesting that those drugs would can actuate directly in those systems or, indirectly, across a process of modulation. Cocaine, ethanol and the association of theses, after subcronic administration and in both doses, caused a donwregulation of D2-like receptors, not by recurring alterations in the values of Kd. The values of Bmax and Kd of the M1 + M2-like receptors have not already suffered alterations. In the biochemical study, the administration of cocaine induced an increase the concentrations of TGO and triglycerides, and decrease of the concentrations of TGP, total cholesterol and HDL. The treatment with ethanol decreases the levels of HDL, total cholesterol and triglycerides. The association cocaine + ethanol caused in both doses decrease of triglycerides, HDL, TGP and total cholesterol. All treatments did promote histopatological alterations in cardiac and hepatic woven. Ours results suggest that the association cocaine + ethanol appears to interfere more intense in the systems of neurotransmitters and in the biochemical parameters than the use of the isolated drugs. / No presente trabalho foram estudadas as alteraÃÃes comportamentais, neuroquÃmicas (determinaÃÃes dos nÃveis de monoaminas e metabÃlitos), histopatolÃgicas e bioquÃmicas (lipoproteÃnas e transaminases) em corpo estriado de ratos tratados com cocaÃna e etanol isoladamente ou em associaÃÃo. Foram utilizadas ratas Wistar (180-200 g), que foram tratadas durante 7 dias com cocaÃna (Coc 10 e 20 mg/kg, i.p.), etanol (Et 2 e 4g/kg, v.o.) e a associaÃÃo destes (Coc 10 mg + Et 2g - interaÃÃo baixas doses; Coc 20 mg + Etanol 4g - interaÃÃo altas doses). Os resultados demonstraram que a atividade locomotora espontÃnea (ALE) foi aumentada apÃs administraÃÃo de cocaÃna em ambas as doses e diminuÃda apÃs a administraÃÃo de etanol em ambas as doses. NÃo foram observadas alteraÃÃes na ALE na associaÃÃo cocaÃna + etanol. O tratamento com cocaÃna e etanol causou um aumento de dopamina, sem alteraÃÃes nos demais neurotransmissores e metabÃlitos. A associaÃÃo cocaÃna + etanol em altas doses, promoveu aumento dos nÃveis de dopamina, diminuiÃÃo de DOPAC e aumento dos nÃveis de 5-HT, sugerindo que essas drogas poderiam atuar diretamente nesses sistemas ou, indiretamente, atravÃs de um processo de modulaÃÃo. A cocaÃna, etanol e a associaÃÃo destes, apÃs administraÃÃo sub-crÃnica e em ambas as doses, causou uma downregulation em receptores D2-sÃmile, nÃo ocorrendo alteraÃÃes nos valores de Kd. Os valores de Bmax e Kd dos receptores M1 + M2-sÃmile nÃo sofreram alteraÃÃes. No estudo bioquÃmico, a administraÃÃo de cocaÃna induziu um aumento nas concentraÃÃes de TGO e triglicerÃdeos, e diminuiÃÃo das concentraÃÃes de TGP, colesterol total e HDL. O tratamento com etanol diminuiu os nÃveis de HDL, colesterol total e triglicerÃdeos. A associaÃÃo cocaÃna + etanol promoveu em ambas as doses diminuiÃÃo de trigicerÃdeos, HDL, TGP e colesterol total. Todos os tratamentos promoveram alteraÃÃes histopatolÃgicas em tecido cardÃaco e hepÃtico. Nossos resultados sugerem que a associaÃÃo cocaÃna + etanol parece interferir de maneira mais intensa nos sistemas de neurotransmissÃo e nos parÃmetros bioquÃmicos do que o uso das drogas isoladas.

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O Transtorno de déficit de atenção (TDAH) afeta entre 2% a 6% das crianças em idade escolar e os sintomas se caracterizam por desatenção, impulsividade e hiperatividade. Cerca de 2/3 persistem com sintomas na vida adulta que ocasionam desajustes em váriso setores da vida (afetivo, profissional, acadêmico).Em sua patofisiologia, há envolvimento dopaminérgico e estudos de associação observaram associação positiva com o gene para o transportador da dopamina (DAT1) e o gene para o receptor da dopamina (DRD4). O presente estudo avaliou 102 adultos com TDAH e confirmou prejuízo em vida acadêmica e profissional. Também investigado genes dopaminérgicos e houve associação entre DAT1/DRD4 e TDAH / Background: Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is an early onset neuropsychiatric disorder that affects 2% to 6% of school-age children and into adulthood in as 2/3 of the cases. Symptoms include impulsivity, inattention and hyperactivity. Its pathophysiology is thought to involve the dopaminergic pathway. These symptoms appears in childhood, but the course of the condition and the expression in adulthood is not well characterized yet. Method: This study consists in selecting adults with DSM-IV ADHD. The association between variants of the gene coding for the dopamine transporter (DAT1) and for the dopamine receptor gene subtype4 (DRD4) was also investigated in 102 patients with ADHD and in 481 healthy controls. Results: Our ADHD group presented a predominance of males (61,3%), 86,3% were Caucasians and 90,2% had higher education level (least college level). It was also observed a decreased performance in occupational and academic activities in this group. We found difference of distribution of the DAT1 and DRD4 variant genes between the case and controls. Conclusions: The present report is the first on a Brazilian AHD adult population and the clinical results are quite similar to others observed in other countries in different cultures. In view of previous positive reports in child ADHD, further caractherization of the phenotype is required to clarify the potential role of DAT1 and DRD4 as a risk factor in ADHD.

A área tegmental ventral (VTA) contém neurônios dopaminérgicos do grupamento A10 e envia projeções muito densas para o estriado ventral. Esta circuitaria está crucialmente envolvida em mecanismos de recompensa. Recentemente, a organização destas projeções foi reexaminada por Ikemoto S. (Brain Res. Rev., 56:27-78, 2007), em um estudo de rastreamento retrógrado minucioso, sendo proposto a subdivisão destas projeções em um sistema dopaminérgico mesoestriatal ventromedial que inerva a concha medial do accumbens e o tubérculo olfatório medial, e um sistema dopaminérgico mesoestriatal ventrolateral que inerva o cerne e a concha lateral do accumbens e o tubéculo olfatório lateral. Afim de complementar o conhecimento destas projeções, no presente estudo elas foram examinadas com a técnica anterógrada da leucoaglutinina do Phaseolus vulgaris. Nossos resultados indicam que há um extenso embricamento dos campos terminais estriatais inervados por diferentes setores/núcleos da VTA e reforçam a noção de que as eferências da VTA podem ser subdivididas em um sistema mesoestriatal ventromedial e um sistema mesoestriatal ventrolateral. Eles revelam ainda que as projeções da VTA para o estriado ventral têm uma organização topográfica médio-lateral mais complexa do que previamente reconhecido, a faixa médio-lateral do estriado ventral inervada depende de uma combinação da região médio-lateral e dorsoventral da VTA. Assim, as regiões mais ventrais e mediais da VTA (correspondendo ao núcleo interfascicular) inervam os distritos mais mediais do estriado ventral (a concha dorsomedial do accumbens e a extremidade medial do tubérculo olfatório), e as regiões mais dorsais e laterais da VTA (correspondendo à região dorsolateral do núcleo parabraquial pigmentoso) se projetam para os distritos mais laterais do estriado ventral (o cerne lateral e a concha lateral do accumbens, o caudado-putâmen ventral e o tubérculo olfatório lateral). Por outro lado, as projeções da VTA para o estriado ventral não possuem uma organização topográfica rostrocaudal. Outro fato a ser destacado é que a organização das projeções mesoestriatais da VTA lembra o padrão das projeções córticoestriatais, sendo observado no estriado, além de um campo terminal principal, pequenos focos isolados de marcação. / The ventral tegmental area (VTA) contains dopaminergic neurons of the A10 group and sends dense projections to the ventral striatum. This circuitry is critically involved in reward mechanisms. Recently, the organization of these projections was reexamined by Ikemoto S. (Brain Res. Rev., 56:27-78, 2007) in a detailed retrograde tracing study, being proposed that these projections can be subdivided into two main systems, a ventromedial mesostriatal dopaminergic system that innervates the medial shell of the accumbens and medial olfactory tubercle, and a ventrolateral mesostriatal dopaminergic system that targets the core and lateral shell of the accumbens and lateral olfactory tubercle. In order to complement these data, in the present study the VTA mesostriatal projections were examined with a sensitive anterograde tracing technique using the Phaseolus vulgaris leucoaglutinin. Our results indicate that there is an extensive overlap of terminal fields innervated by different sectors / nuclei of the VTA and reinforce the notion that VTA efferents can be subdivided into a ventromedial and a ventrolateral mesostriatal system. They also show that the VTA projections to the ventral striatum have a mediolateral topographical organization more complex than previously acknowledged. In fact, projections along the mediolateral dimension of the ventral striatum depends on a combination of the mediolateral and dorsoventral axis of the VTA. In other words, the most ventral and medial parts of the VTA (corresponding to the interfascicular nucleus) innervates the most medial districts of the ventral striatum (corresponding to the dorsomedial shell of the accumbens and medial tip of the olfactory tubercle), and the most dorsal and lateral parts of the VTA (corresponding to the dorsolateral region of the parabrachial pigmented nucleus) project to the most lateral districts of the ventral striatum (lateral core and lateral shell of the accumbens, ventral caudate-putamen and lateral olfactory tubercle). Moreover, VTA projections to the ventral striatum do not seem to have a rostrocaudal topographical organization. It is also of note that the organization of the VTA mesostriatal projections shares features with cortico-striatal projections, in the sense that both fiber systems have a main terminal field and also give rise to small, scattered isolated foci of terminal labeling.

A participação de estímulos e respostas em contingências não depende de sua origem interna ou externa. O ponto relevante é que a natureza funcional dos termos da contingência baseie-se em leis comportamentais. Nesse sentido, eventos neurais são também comportamentais, e assim podem permitir a observação de mecanismos básicos da aprendizagem. No presente trabalho, fez-se o exame desses mecanismos com vistas a verificar se a base neural dos paradigmas de condicionamento respondente e operante compartilha o princípio de que o reforço seleciona relações entre estímulos antecedentes e respostas. Tais relações ocorreriam devido ao fortalecimento de conexões sinápticas que vinculam os eventos de contingências. Aqui o estímulo antecedente tem importância crítica, pois a entrada sináptica para a evocação da resposta supostamente depende do sinal por ele gerado. O estímulo antecedente é sempre o evento presente no momento em que o organismo comporta-se, seja eliciando respostas reflexas, seja gerando a ocasião para a emissão de respostas operantes. Foram agrupados dados da literatura científica que propiciaram a comparação dos condicionamentos, com foco na função do estímulo antecedente. O resultado desta pesquisa abrangeu os seguintes aspectos: vias e mecanismos centrais de reforço, antecedentes neurais de resposta motora, antecedentes neurais em processos de discriminação comportamental, e plasticidade neural na aprendizagem. A literatura de bases neurais do comportamento forneceu vasto material para a análise de processos celulares e circuitos neurais envolvidos na aprendizagem, e indicou que a atividade do neurotransmissor dopamina modula o condicionamento em moluscos e mamíferos; a dopamina também atua como um sinal de discrepância comportamental nas vias neurais do reforço positivo que se dirigem a uma estrutura básica do reforço, o núcleo accumbens; neurônios corticais estão envolvidos no controle de estímulos, liberando preferencialmente glutamato pela via do estímulo antecedente, seja CS ou SD; o condicionamento respondente depende de alteração de eficácia sináptica no cerebelo de mamíferos, e não se conhece ainda se o mesmo ocorre no operante; em preparações in vivo e in vitro, verificou-se que os efeitos de ambos os condicionamentos convergem para um mesmo neurônio motor de molusco, embora tenham diferido as propriedades de plasticidade desse neurônio; eventos neurais podem participar de contingência operante como quaisquer de seus termos, e respostas neurais operantes e discriminativas podem de modo confiável preceder respostas motoras, o que sugere um indício de atividade cognitiva de mesma natureza que a atividade neural correlacionada com relações simbólicas. O presente trabalho mostrou vários casos de relações entre estímulos antecedentes e respostas no nível neural, nos quais foram verificados pontos de convergência e de divergência entre os paradigmas de condicionamento, que permitiram avançar no conhecimento do reforço. No sentido desse avanço, ainda foram propostas pesquisas julgadas pertinentes. / Stimuli and responses take part in reinforcement contingencies regardless of their internal or external locus of origin. The relevant point is that the functional nature of the contingency terms be based on behavioral laws. In that sense, neural events are also behavioral events, and as such they may allow for the observation of basic mechanisms of learning. In the present study, these mechanisms were examined in order to verify whether the neural basis of respondent and operant conditioning share the principle that reinforcement selects relationships between antecedent stimuli and responses. Such relationships presumably occur due to the strengthening of synaptic connections linking the contingency events. The antecedent stimulus is critical in this strengthening effect, since the synaptic input evoking a response is supposed to depend on that signal. The antecedent stimulus is the current event at the moment the organism is behaving, its function being either eliciting reflex responses or setting the occasion for operant responses. Scientific data that favored a comparison between the two conditioning processes were grouped together, with a focus on the antecedent stimulus function. The resulting analysis comprehended the following aspects: central pathways and mechanisms of reinforcement, neural antecedents of motor responses, neural antecedents in behavioral discrimination processes, and cellular plasticity in learning. The literature on the neural basis of behavior provided extensive material for the analysis of cellular processes and neural circuits involved in learning, indicating that the activity of the neurotransmitter dopamine modulates conditioning in molluscs and mammals; dopamine also acts as a behavioral discrepancy signal in the neural pathways of positive reinforcement, which lead to the nucleus accumbens, a basic structure in reinforcement; cortical neurons are involved in stimulus control, as they preferentially deliver glutamate through the CS or SD antecedent stimulus pathway; respondent conditioning depends on changes in synaptic efficacy in the cerebellum of mammals, and it is not known yet if the same occurs in operant processes; in vivo and in vitro mollusc preparations showed that the effects of both conditionings converge on the same motor neuron, although producing different plastic properties; neural events may enter an operant contingency as any of its terms, and operant and discriminative neural responses can reliably precede motor responses, suggesting a trace of cognitive activity of the same nature as the neural activity correlated with symbolic relations. The present study disclosed several instances of relationships between antecedent stimuli and responses at the neural level of analysis, pointing to convergent and divergent spots between the two conditioning paradigms that led to progress in the knowledge of reinforcement. In line with this progress, research proposals were advanced.

Fundação de Apoio a Pesquisa e à Inovação Tecnológica do Estado de Sergipe - FAPITEC/SE / Parkinson's disease (PD) shows sex differences in susceptibility, pathogenesis and clinical condition. The most common incidence in males suggests sex hormones as a potential contributing factor to the individual susceptibility to this disease. Thus, the purpose of this study was evaluate the effect of chronic testosterone propionate (TP) administration on the motor and neurochemical changes in Parkinsonism model induced by reserpine (RES);and to compare the effects of administration of low doses of RES between males and females (intact and ovariectomized). A hundred ninety-two 6-9-month-old males and females Wistar rats were used. Animals were obtained from vivarium of the Department of Physiology - Federal University of Sergipe. The study was divided into three experiments: (I) testosterone propionate administration in intact male rats, (II) in intact female rats and (III) in ovariectomized rats. In all experiments, the rats were divided into eight groups: 1) testosterone propionate vehicle (CTRt) + reserpine vehicle (CTR); 2) 0.1mg / kg of TP (0.1TP) + CTR; 3) 1.0 mg / kg of TP (1.0TP) + CTR; 4) 5.0mg / kg of TP (5.0PT) + CTR; 5) CTRt + RES; 6) 0.1TP +RES; 7) 1.0TP+ RES and 8) 5.0TP + RES. Animals received 31 injections of testosterone propionate or vegetable oil (i.m.) daily and 15 injections of 0.1 mg / kg RES or vehicle (s.c.) every other day. During the treatment, the animals were weighed every four days and submitted to the following behavioral procedures: catalepsy (daily) and open field (day 31). On day 31, the rats were anesthetized, perfused and their brains were removed and subjected to the immunohistochemistry technique for tyrosine hydroxylase (TH). We show that the RES administration generates a sex-dependent response in the behavior of catalepsy and number of TH+ cells in the Ventral tegmental area (VTA). Regarding the co-administration of PT and RES in the catalepsy test, the treatment with TP showed reduced motor effects in males (Exp. I) in 5.0PT+RES group, while in females (Exp. II and III) this effect was observed at the dose of 1.0 mg / kg (1.0PT+RES) and 5.0 mg / kg (5.0PT+RES). In the open field, none of the doses of TP, in any of the experiments, was able to minimize the effects caused by the RES in motor activity. In intact males (Exp. I), all tested doses of TP were able to prevent the reduction of TH+cells caused by the RES in VTA, but not in Substantia nigra pars compacta. In intact females (Exp. II), only the dose of 5.0 mg / kg (5.0PT+RES) was able to prevent the reduction of TH+ cells in the SNpc. In ovariectomized females (Exp. III) the treatment with all doses of TP (0.1PT+RES, 1.0PT+RES and 5.0PT+RES) was able to maintain the intensity of TH in the dorsal striatum, preventing reduction caused by the RES. Taken together our results show that Chronic treatment with TP, in progressive model of parkinsonism induced by RES, showed different effects in behavioral tests and animals of different sex and conditions, showing multiple possible mechanisms of action. / A doença de Parkinson (DP) exibe diferenças sexuais na suscetibilidade, patogênese e quadro clinico, sendo a incidência mais comum no sexo masculino, evidenciando os hormônios sexuais como potencial fator que contribui para predisposição do indivíduo a esta doença. Diante disso, o objetivo do presente trabalho foi avaliar a ação da administração crônica de propionato de testosterona (PT) sobre as alterações motoras e neuroquímicas no modelo de parkinsonismo induzido por reserpina (RES); além de comparar os efeitos da administração de baixas doses de RES entre machos e fêmeas (intactas e ovariectomizadas). Foram utilizados 192 ratos Wistar de ambos os sexos, 6-9 meses, provenientes do Biotério Setorial do Departamento de Fisiologia da Universidade Federal de Sergipe. O estudo foi dividido em 3 experimentos: (I) administração de propionato de testosterona em ratos intactos, (II) em ratas intactas e (III) em ratas ovariectomizadas. Os ratos foram divididos em oito grupos: 1- veículo proprionato de testosterona (CTRt)+veículo RES (CTR); 2- 0,1mg/kg de PT (0,1PT)+CTR; 3- 1,0 mg/kg de PT (1,0PT)+CTR; 4- 5,0mg/kg de PT (5,0PT)+CTR; 5- CTRt+RES; 6- 0,1PT+RES; 7- 1,0PT+RES e 8- 5,0PT+RES. Os animais receberam 31 injeções, uma a cada dia, de propionato de testosterona ou óleo vegetal (i.m) e 15 injeções, em dias alternados, de 0,1 mg/kg de RES ou veículo (s.c.). Durante o tratamento, os animais foram pesados a cada 4 dias e submetidos a testes comportamentais: catalepsia (diariamente) e campo aberto (dia 31). No dia 31, os ratos foram anestesiados, perfundidos, seus cérebros removidos e submetidos a imunohistoquímica para Tirosina Hidroxilase (TH). Mostramos que a administração de RES gera uma resposta sexo-dependente no comportamento de catelepsia e número de células TH+ na Área tegumentar ventral (VTA). Em relação a administração concomitante de PT e RES, observamos que no teste de catalepsia, o tratamento com PT mostrou redução dos efeitos motores, nos machos (exp. I) do grupo 5,0PT+RES, enquanto em fêmeas (exp. II e III) esse efeito foi observado já na dose de 1,0 mg/kg (1,0PT+RES) e também na de 5,0 mg/kg (5,0PT+ RES). Na atividade motora em campo aberto, nenhuma das doses de PT, em nenhum dos experimentos, foi capaz de minimizar os efeitos causados pela RES. Em machos intactos (Exp. I), todas as doses de PT testadas foram capazes de prevenir a diminuição de células TH+ causadas pela RES em VTA, mas não na Substância negra parte compacta. Em fêmeas intactas (Exp. II), apenas a dose de 5,0 mg/kg (5,0PT+RES) foi capaz de prevenir a diminuição de células TH+ na SNpc. Nas fêmeas ovarectomizadas (Exp. III), o tratamento com PT em todas as doses (grupos 0,1PT+RES, 1,0PT+RES e 5,0PT+RES), foi capaz de manter a intensidade de TH no estriado dorsal, prevenindo a redução causada pela RES. O tratamento crônico com PT, no modelo progressivo de parkinsonismo induzido por RES, apresentou diferentes efeitos nos testes comportamentais e nos animais de sexos e condições diferentes, mostrando possíveis mecanismos múltiplos de ação.

A Doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais comum. Atinge 3,3% das pessoas com mais de 64 anos. Com o envelhecimento populacional, sua prevalência deve dobrar. A doença classicamente se caracteriza por degeneração dos neurônios da substantia nigra, afetando principalmente a transmissão dopaminérgica. O tratamento mais eficaz na DP continua sendo a levodopa, um precursor dopaminérgico com excelente resposta motora. Entretanto, à medida que a doença progride, aparece uma série de complicações motoras e não motoras que limitam o tratamento. Para facilitar o reconhecimento destas complicações, foram criados questionários que aumentam a possibilidade de diagnóstico, abordando aspectos motores e não motores. O principal deles é um questionário de 19 itens. Ele consiste em 19 manifestações que o paciente deve assinalar, caso tenha determinado sintoma, e se ele melhora com a próxima dose da medicação. Quando existem pelo menos duas respostas positivas, o questionário tem ótima sensibilidade e especificidade. A Doença de Parkinson tem evolução heterogênea, sendo que uma das causas atribuídas para tal é genética. Tem se estudado muitos genes da rota de dopamina por sua relação íntima com a fisiopatologia e tratamento da doença. O transportador de dopamina (DAT), que realiza a retirada da dopamina da fenda sináptica, desempenha papel fundamental nesta rota. Existe um polimorfismo VNTR com cópias de uma unidade de repetição variando de 3 a 11 com as repetições 9 e 10 sendo os alelos mais comuns. Diversos estudos correlacionaram esse polimorfismo com transtorno do déficit de atenção e hiperatividade quando há 10 repetições e com a Doença de Parkinson quando há 9 repetições. Seria um candidato ideal para avaliação com relação às complicações do tratamento e progressão. Assim, avaliamos pacientes com Doença de Parkinson longitudinalmente para comparar a progressão da doença com polimorfismo do DAT e verificar as complicações associadas ao tratamento. Inicialmente, realizamos uma revisão sistemática das propriedades clinimétricas dos questionários de wearing off. Esta revisão mostrou que o questionário de 9 itens tem sensibilidade de 0,87-1 e especificidade de 0,1-0,69. Já o questionário de 19 itens tem sensibilidade de 0,81-0,9 e especificidade de 0,63-0,8 com ponto de corte igual a 2 itens positivos. Realizamos a validação deste último para português, com boa estabilidade no teste-reteste com correlação intraclasse de 0,87 (IC 95% 0,69-0,95 p < 0,01) e sensibilidade de 0,97 (IC 95% 0,94-1 p < 0,01) e especificidade de 0,71 (IC 95% 0,56-0,85 p < 0,01). Para progressão, foi demonstrada uma associação de sexo feminino e a presença de alelo com 9 repetições como fatores de risco para progressão mais rápida. A progressão em homens medida pelo UPDRS 3 era menor em 1,277 (IC 95% 2,18-0,38 p < 0,01) e pelo UPDRS total era menor em 1,50 (IC 95% 2,92-0,11 p = 0,031). Com presença de alelo com 9 repetições, a progressão do UPDRS 3 era menor em 1,92 (ICC 95% 0,04-1,01 p = 0,0317), e presente mesmo controlando para sexo. Não houve diferença na escala de discinesias ou questionário wearing off. Assim, os resultados obtidos mostraram que o questionário de 19 itens é uma boa ferramenta diagnóstica, sendo validado para português. Além disso, o polimorfismo DAT está associado à progressão mais rápida da DP com 9 repetições. / Parkinson’s disease (PD) is the second most common neurodegenerative disease. It affects 3.3% of people over 64 years. With population aging, its prevalence should double. The disease is classically characterized by degeneration of substantia nigra neurons, mainly affecting dopaminergic transmission. The most effective treatment for PD continues to be levodopa, a dopaminergic precursor with excellent motor response. However, as the disease progresses, there is a number of motor and non-motor complications that limits the treatment. To facilitate the recognition of these complications, questionnaires were created to increase the possibility of diagnosis, addressing motor and non-motor aspects. The main one is a questionnaire of 19 items. It consists of 19 symptoms that the patients should indicate, if they feel particular symptom, and if they get better with the next dose of medication. When there are at least two positive responses, the questionnaire has optimal sensitivity and specificity. Parkinson’s disease has a heterogeneous evolution, and one of the reasons attributed for that is genetic. Many genes of the dopamine route have been studied for their intimate relationship with the pathophysiology and treatment of the disease. The dopamine transporter, with synaptic cleft reuptake, plays a key role in this route. It has a VNTR polymorphism with copies of a repeating unit ranging from 3 to 11 with repetitions 9 and 10 being the most common alleles. Several studies correlated this polymorphism with Attention Deficit Hyperactivity Disorder with 10 repetition allele and Parkinson’s disease with 9 repetition alleles. It would be an ideal candidate for evaluation regarding treatment complications and progression. Thus, we evaluated patients with Parkinson’s disease longitudinally to compare disease progression with DAT polymorphism and to verify treatment-related complications. Initially we performed a systematic review of the clinimetric properties of the wearing off questionnaires. That showed that the questionnaire of 9 items has sensitivity of 0.87-1 and specificity of 01-0.69. The questionnaire of 19 items has a sensitivity of 0.81-0.9 and a specificity of 0.63-0.8 with a cut-off point of 2 items. We performed the validation of the latter for Portuguese, with good stability in the testretest with intraclass correlation of 0.87 (95% CI 0.69-0.95 p < 0.01) and sensitivity of 0.97 (CI 95% 0.94-1 p < 0.01) and specificity of 0.71 (95% CI 0.56-0.85 p < 0.01). We demonstrated a female association and presence of 9 DAT allele repetition as risk factors for faster progression. The progression in men ofwith UPDRS 3 was lower in 1.277 (95% CI 2.18-0.38 p < 0.01) and total UPDRS was lower in 1.50 (95% CI 2.92-0.11 p = 0.031). With the presence of allele with 9 repetitions the progression of UPDRS 3 was lower in 1.92 (ICC 95% 0.04-1.01 p = 0.0317), and present even correcting sex. There was no difference in the dyskinesia scale or wearing off questionnaire. Thus, the results obtained showed wearing off questionnaire is a good tool for clinical and research, and it is validated to Portuguese. Also, DAT polymorphism is associated with faster PD progression with 9 repetition allele.

O uso de álcool está aumentando em nossa sociedade e permanece associado a inúmeros problemas sociais, econômicos e de saúde. De fato, o álcool e os problemas de saúde associados a ele exercem um impacto importante na prática médica e representam um dos maiores desafios da saúde pública. O consumo de álcool na sociedade contemporânea é geralmente aceito positivamente, dificultando o reconhecimento de certos padrões de consumo como doença. O alcoolismo é um transtorno recidivante crônico caracterizado pela ingestão compulsiva de quantidades excessivas de etanol, perda de controle em sua ingestão, comportamento inadequado e a presença de um estado emocional negativo. O consumo de quantidades nocivas de álcool resulta em danos físicos e psicológicos e o vicio é um transtorno psiquiátrico que afeta as funções executivas, causando perda de interesse em outros alvos do prazer e comportamento compulsivo de busca por drogas. O álcool interage com vários sistemas neurológicos. O presente trabalho analisou a resposta imunoinflamatória no tecido cerebral de camundongos CRAMP knockout (KO) jovens e tipo selvagem (WT) submetidos ao modelo de intoxicação alcoólica, com o objetivo de investigar o impacto de CRAMP na dependência alcoólica no adolescente. O CRAMP é um peptídeo antimicrobiano com efeitos pleotrópicos e, até onde sabemos, seu papel nunca foi investigado nesse sentido. Também analisamos a secreção de vários neuropeptídeos, proteínas e citocinas. Nossos resultados mostraram uma diferença significativa na ingestão de etanol entre os animais comparados CRAMP KO e WT, o que foi relacionado a um aumento nos níveis cerebelares de IL-1beta. Concluimos que os pepitídeos antimicrobianos podem ter um papel importante na resposta imunoinflamatória que ocorre durante o etilismo agudo / The use of alcohol is increasing in our society and remains associated with countless social, economic and health problems. In fact, alcohol and the health issues associated to its abuse exert an important impact on medical practice and represent one of the biggest challenges of public health. The consumption of alcohol in contemporary society is generally accepted positively, making certain patterns of consumption very difficult to be recognized as a disease. Alcoholism is a chronic relapsing disorder characterized by compulsive ingestion of excessive amounts of ethanol, loss of control in its intake, inappropriated behavior and the presence of a negative emotional state. The consumption of harmful amounts of alcohol results in physical and or psychological damage and addiction is a psychiatric disorder that affects the executive functions, causing loss of interest in other aspects of life and a compulsive behavior. Alcohol interacts with several neurologic systems. The present work analyzed the immuno-inflammatory response in the brain tissue of young CRAMP knockout (KO) and wild-type (WT) mice submitted to a model of alcohol intoxication, in order to investigate the impact of CRAMP in teenager alcohol addiction. CRAMP is an antimicrobial peptide with pleotropic effects and, as far as we know, its role had never been investigation in this regard. We also analysed the secretion of several neuropeptides, proteins and cytokines. Our results showed a significant difference in ethanol intake when CRAMP KO and WT animals were compared, which was related to an increase in the cerebellar levels of IL-1beta. We conclude that antimicrobial peptides may play an important role in the immunoinflammatory response that occurs during acute alcoholism

Estudos clínicos nos pacientes com epilepsia mostram a importância da neurotransmissão modulada pela dopamina na epilepsia. Múltiplos fatores genéticos predispõem à epilepsia e há evidências de uma relação direta entre a epilepsia e as variações nos genes que codificam proteínas envolvidas na neurotransmissão dopaminérgica. O objetivo do nosso estudo foi investigar se os polimorfismos da via dopaminérgica e o Val66Met do BDNF estavam associados à ocorrência de epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal. Para este fim, avaliamos 119 pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose hipocampal e 113 voluntários saudáveis. Os participantes foram genotipados para os polimorfismos do gene DAT (3\'UTR e Intron 8), receptores dopaminérgicos (DRD2 e DRD4), COMT, MAO e BDNF (Val66Met). Não houve diferença entre pacientes e controles para os polimorfismos relacionados ao DAT, Íntron 8 VNTR (p 0,395) e 3\'UTR VNTR (p 0,614) e para a análise dos haplótipos (3\'UTR e Intron 8) (p 0.205). Não houve diferença entre pacientes e controles para os polimorfismos dos receptores dopaminérgicos DRD2 rs1800497 (p 0.440), DRD4 rs1800955 (p 0.548) e DRD4 VNTR (p 0.318). Não observamos diferença entre pacientes e controles quanto aos polimorfismos COMT rs4680 (p 0.482) e MAOA_uVNTR (p 0.753), metabolizadores de DA. Não observamos diferença na distribuição genotípica do polimorfismo Val66Met (rs6265) do BDNF (p 0,636) e a distribuição alélica (p 0.471) no grupo de pacientes com epilepsia do lobo temporal causada por esclerose do hipocampo. Nossos achados demonstraram que os polimorfismos da via dopaminérgica e BDNF Val66Met analisados neste estudo não parecem estar associados à epilepsia de lobo temporal causada por esclerose de hipocampo / Clinical studies in patients with epilepsy showed the role of neurotransmission modulated by dopamine in epilepsy. Multiple genetic factors predispose to epilepsy; there is evidence for a direct relationship between epilepsy and variations in genes encoding proteins involved in dopaminergic neurotransmission. The aim of our study was to investigate if the polymorphism related to the dopaminergic pathway and BDNF polymorphism Val66Met were associated with the occurrence of temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis. We assessed 119 patients with unequivocal temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis and 113 healthy volunteers. Individuals were genotyped for DAT gene polymorphisms (3\'UTR and Intron 8), dopaminergic receptors (DRD2 and DRD4), COMT, MAO and BDNF. There was no difference between patients and controls considering the polymorphisms related to DAT, Intron 8 VNTR (p 0,395) and 3\'UTR VNTR (p 0.614) and for the analysis of haplotypes (3\'UTR and Intron 8) (p 0.205). There was no difference between patients and controls considering the dopaminergic receptor polymorphisms DRD2 rs1800497 (p 0.440), DRD4 rs1800955 (p 0.548) and DRD4 VNTR (p 0.318). We observed no difference between patients and controls regarding COMT polymorphisms rs4680 (p 0.482) and MAOA_uVNTR (p 0.753), of dopaminergic metabolizers. We did not observe difference in the genotypic distribution of BDNF Val66Met polymorphism (rs6265) (p 0.636) and in the allelic distribution (p 0.4711) in the group with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis. Our findings suggest that the polymorphisms of the dopaminergic pathway evaluated in this study and BDNF Val66Me do not appear to be associated with temporal lobe epilepsy caused by hippocampal sclerosis