El enamoramiento implica procesos bioquímicos en los que sustancias como neurotransmisores, neuromoduladores y hormonas  interaccionan con células nerviosas u otros órganos. Al estar enamorados, los niveles de dopamina aumentan generando atención, deseo y motivación en todo lo relacionado al ser amado. La serotonina, por el contrario, se presenta en concentraciones bajas en este estado. La oxitocina, por su parte, entra en juego cuando la demanda de dopamina no se logra suplir y es crucial al entablar relaciones de largo plazo. El entendimiento del mecanismo de la oxitocina en el ser humano es crucial no solo para el conocimiento académico sino también porque brinda luces para el tratamiento de algunos desórdenes psicológicos. / Romantic love involves biochemical processes in which substances such as neurotransmitters, neuromodulators and hormones interact with other nerve cells or organs. When being in love, dopamine levels increases, generating attention, desire and motivation in everything related to the beloved person. Serotonin, however, is present in low levels in this state. When the body does not supply the necessary amount of dopamine, oxytocin is released. Oxytocin is vital in long term relationships. Understanding the mechanism of oxytocin in humans is crucial not only for academic knowledge of the chemistry of love but also because it provides new lights for the treatment of some psychological disorders.

Resumo não disponível

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:10:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335688.pdf: 3214575 bytes, checksum: 5b217a51db5b79e383c2c7b3b7e13e8d (MD5) Previous issue date: 2015 / estriado dorsolateral (EDL) é uma estrutura encefálica envolvida com o processamento de funções motoras, cognitivas e emocionais, que na doença de Parkinson (DP) ela sofre degeneração de neurônios dopaminérgicos. Esta degeneração dopaminérgica nigroestriatal também afeta outras áreas do cérebro, incluindo o córtex pré-frontal (CPF), que tem sido associado com o aparecimento dos sintomas cognitivos em fases pré-motoras da DP. No presente trabalho, utilizou-se abordagens comportamentais, neuroquímicas e eletrofisiológicas para investigar a dissociação temporal (7 ou 21 dias) entre o papel do EDL e do CPF no aparecimento de comportamentos relacionados à anedonia e à depressão em ratos submetidos à lesões bilaterais do EDL com 6-hidroxidopamina (6-OHDA). A administração de 6-OHDA gerou uma degeneração parcial de neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal induzindo prejuízos motores na maior dose testada (20 µg/sítio de injeção). No entanto, as doses mais baixas de 6-OHDA (5 e 10 µg/sítio de injeção) não induziram prejuízos das funções motoras. Comportamentos relacionados à anedonia foram observados no teste do esguicho e no teste do consumo de sacarose 7 dias após a lesão com 6-OHDA. Em contrapartida, alterações nos comportamentos relacionados à depressão avaliados nos testes da natação forçada e da interação social só foram evidentes 21 dias após a lesão com 6-OHDA, quando os comportamentos relacionados à anedonia não estavam mais presentes. Essa dissociação temporal nos prejuízos comportamentais apresentados foi relacionada a alterações dependentes do tempo e da estrutura encefálica (EDL ou CPF) em marcadores dopaminérgicos, como os receptores D1 (D1R) e D2 (D2R) para a dopamina e o transportador de dopamina (DAT). Os resultados eletrofisiológicos mostraram alterações dependentes do tempo na sensibilidade de neurônios do EDL e no CPF à dopamina que podem estar associadas às alterações comportamentais e neuroquímicas induzidas pela 6-OHDA. O tratamento durante 7 ou 21 dias com fluoxetina (10 mg/kg), bupropiona (10 mg/kg) ou quinpirole (0,1 m/kg) preveniu o aparecimento dos comportamentos relacionados à anedonia e à depressão induzidos pela 6-OHDA. Esses resultados fornecem a primeira demonstração de um envolvimento dissociado do EDL e do CPF em comportamentos relacionados à anedonia e à depressão, respectivamente em ratos submetidos a um modelo animal da DP. As flutuações temporais na densidade de receptores dopaminérgicos12e na sua funcionalidade podem conduzir a alterações na sensibilidade do sistema dopaminérgico nestas duas estruturas cerebrais. Os resultados do presente trabalho são inovadores, pois desvendam alguns mecanismos relacionados ao sistema dopaminérgico que podem estar envolvidos com a dualidade entre os sintomas depressivos e anedônicos na DP.<br> / Abstract : dorsolateral striatum (DLS) processes motor and non-motor functions and undergoes extensive dopaminergic degeneration in Parkinson`s disease (PD). This nigrostriatal dopaminergic degeneration also affects other brain areas including the prefrontal cortex (PFC), which has been associated with the appearance of non-motor symptoms of PD. Using behavioral, neurochemical and electrophysiological approaches, we investigated the temporal dissociation (7 or 21 days) between the role of the DLS and PFC in the appearance of anhedonia and helplessness behavior in rats submitted to bilateral DLS lesions with 6-hydroxydopamine (6-OHDA). The 6-OHDA induced a partial dopaminergic nigrostriatal damage with motor impairments being observed only at the highest tested dose (20 µg/site). However, the lower 6-OHDA doses (5 and 10 µg/site) did not induce such impairments. Anhedonic-like behaviors were observed in the splash and sucrose consumption tests at 7 days after 6-OHDA lesion. In contrast, helplessness behaviors, as evaluated in the forced swimming and social interaction tests only emerged 21 days after 6-OHDA lesion when anhedonia was no longer present. These temporally dissociated behavioral alterations were coupled to temporal- and structure-dependent alterations in dopaminergic markers such as dopamine D1 and D2 receptors and dopamine transporter (DAT), leading to altered dopamine sensitivity in DLS and PFC circuits, evaluated electrophysiologically. Treatments during 7 or 21 days with fluoxetine (10 mg/kg), bupropion (10 mg/kg) or quinpirole (0.1 mg/kg) prevented the onset of impairments in anhedonic-like and helpless behaviors. These results provide the first demonstration of a dissociated involvement of the DLS and PFC in anhedonic- and helplessness behaviors in an animal model of PD, which was linked with temporal fluctuations in density and functionality of dopaminergic receptors. Leading to altered dopaminergic system sensitivity in these two brain structures. This study sheds new light to the duality between depressive and anhedonic symptoms in PD.

Made available in DSpace on 2015-12-06T23:45:23Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012 / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP)'' / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / O alcoolismo e um problema mundial que resulta em milhoes de mortes. No entanto, somente uma pequena parcela dos usuarios de alcool torna-se dependente desta droga. Os substratos neurais responsaveis por tais diferencas individuais nao sao completamentes conhecidos. Em camundongos Suicos Albinos, existe grande diferenca individual quanto ao desenvolviento da sensibilizacao comportamental ao etanol, fenomeno caracterizado como um progressivo aumento da resposta locomotora durante tratamento com a droga. A variabilidade na resposta comportamental ao tratamento cronico com etanol poderia levar a diferentes neuroadaptacoes na regiao no nucleo accumbens (regiao do sistema de recompensa),principalmente das neurotransmissoes dopaminergica e glutamatergica, o que poderia influenciar a vulnerabilidade a dependencia de alcool. Neste estudo investigamos se camundongos com diferentes niveis de sensibilizacao(sensibilizados e nao-sensibilizados) apresentantavam diferencas farmacologicas bioquimicas e/ou eletrofisiologicas na atividade dos receptores dopaminergico D1 e glutamatergico NMDA na regiao do nucleo accumbens, duas semanas apos o tratamento com etanol. Na primeira etapa, observamos que animais sensibilizados ao etanol, quando comparados aos animais nao-sensibilizados ou controle, apresentaram hiperresponsividade dos receptores D1 no nucleo accumbens que se refletiu em um aumento da fosforilacao em treonina 34 da proteina DARPP-32.Este resultado indica que um aumento da sensibilidade da cascata intracelular associada a ativacao dos receptores D1 representa um componente neurobiologico asssociado ao desenvolvimento da sensibilizacao. esta cascata pode influenciar a atividade dos receptores glutamatergicos NMDA. Desta maneira, nas segunda etapa do estudo verificamos com tecnicas de eletrofisiologia (patch-clamp) e bioquimica (western-blots) que animais sensibilizados ao etanol apresentavam menor atividade e expressao dos receptores NMDA no nucleo accumbens que se traduzia em um deficit na expressao de LTD (depressao de longa duracao). Nao houve diferencas significativas entre animais controle e nao-sensibilizado. Na terceira etapa, investigamos se a variabilidade no desenvolvimento da sensibilizacao ao estanol estaria associada a diferentes niveis de consumo voluntario de etanol. Observamos que animais sensibilizados beberam voluntariamente maiores quantidades de etanol do que animais nao-sensibilizados e controles. E possivel que alteracoes da neurotransmissao dopaminergica e glutamatergica no acccumbens podem refletir no aumento do consumo de etanol em animais sensibiliazados. E importante notar que isso nao esta diretamente relacioando com a exposicao cronica ao etanol uma vez que animais nao- sensibilizados, apear de receberem o mesmo tratamento com etanol, nao apresentaram diferencas dos camundongos controles quanto as neuroadaptacoes e ao consumo de etanol. Compreendendo estas neuroadaptcaoes poderemos, em um futuro proximo, tentar reverte-las e sugerir novos alvos terapeuticos para o trtamento da dependencia e/ou recaida ao uso do alcool / FAPESP: 2008/01819-5 / CAPES/PDEE: BAX: 0321-10-9 / BV UNIFESP: Teses e dissertações

A doença de Parkinson é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente na espécie humana. A doença é caracterizada por tremor de repouso, bradicinesia (lentidão para executar os movimentos) e rigidez muscular. Os pacientes apresentam um processo de degeneração da substantia nigra, região produtora de dopamina e que modula a geração e manutenção do movimento ao liberar dopamina no estriado. Entre todos os distúrbios neurodegenerativos, esse é o único que possui uma opção terapêutica realmente eficaz: o precursor de dopamina levodopa. Porém, efeitos adversos, como discinesia e flutuações motoras, surgem como frequentes e sérios problemas decorrentes do seu uso crônico. O receptor de dopamina D2 (DRD2) é reconhecido como um dos maiores sítios de ação da dopamina no sistema nigroestriatal, controlando funções relacionadas ao movimento. Visto que fatores genéticos podem ter papel fundamental na determinação da ocorrência desses problemas, o objetivo do presente trabalho foi de investigar se polimorfismos na região dos genes DRD2 e ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) estão associados com o risco de desenvolver discinesia e flutuações motoras em pacientes com Parkinson. Foram selecionados e avaliados 199 pacientes do ambulatório de Distúrbios do Movimento do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS), com diagnóstico de doença de Parkinson idiopática. Foram excluídos pacientes com: menos de um ano de tratamento com levodopa, diagnóstico incerto ou características consistentes de parkinsonismo atípico. Cento e noventa e nove pacientes foram genotipados para os polimorfismos ‐141C Ins/Del (rs1799732), rs2283265, rs1076560, C957T (rs6277), TaqIA (rs1800497) e rs2734849 na região dos genes DRD2/ANKK1. Portadores do haplótipo TTCTA apresentaram um risco aumentado para o aparecimento de discinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). Não foi encontrada nenhuma associação entre o polimorfismo ‐141C Ins/Del e risco para o desenvolvimento de discinesia. Nenhum polimorfismo ou haplótipo teve associação com o aparecimento de flutuações motoras ou estava relacionado com a dose de medicação administrada diariamente aos pacientes. Nossos dados sugerem que polimorfismos na região envolvendo os genes DRD2 e ANKK1 estão associados com o aparecimento de discinesia decorrente do uso prolongado de levodopa. / Parkinson's disease is the second most common neurodegenerative disorder. The disease is marked by tremors, muscular rigidity, bradykinesia (slowness in the execution of movement) and postural instability. The patients present an ongoing degeneration process of substantia nigra, a dopamine producing region that modulates the generation and maintenance of movement by releasing dopamine in the striatum. The patients exhibit degeneration of substantia nigra dopamine, producing region and modulates the generation and maintenance of movement to release dopamine in the striatum. Among all neurodegenerative disorders, this is the only one who has a really effective therapeutic option: the dopamine precursor levodopa. However, its chronic use is associated with the occurrence of adverse effects such as motor fluctuations and dyskinesias. The dopamine receptor type 2 (DRD2) is recognized as one of the largest sites of action of dopamine in the nigrostriatal circuit, controlling functions related to movement. Since genetic factors could play a role in determining the occurrence of those problems, the aim of the present study was to investigate whether polymorphisms among DRD2 and ANKK1 (ankyrin repeat and kinase domain containing 1) genes are associated with the risk of developing dyskinesia and motor fluctuations in Parkinson’s disease patients. A total of 199 patients diagnosed with idiopathic Parkinson's disease were recruited and evaluated at the Movement Disorder Clinics at Hospital de Clínicas de Porto Alegre (RS). Patients with less than one year of treatment with levodopa, atypical or secondary Parkinsonisms were excluded. One hundred ninety-nine patients were genotyped for the ‐141CIns/Del, rs2283265, rs1076560, C957T, TaqIA and rs2734849 polymorphism at the DRD2/ANKK1 gene region. Carriers of the TTCTA haplotype showed an increased risk for the presence of dyskinesia (P=0.007; 1.538 [CI95% 1.126-2.101]). No association between the ‐141C Ins/Del polymorphism and dyskinesia was observed. No polymorphism or haplotype was associated with the appearance of motor fluctuations or was related to the daily dosage medication administered to patients. These results suggest that polymorphisms at the DRD2/ANKK1 gene region might play a role in the pathogenesis of levodopa-induced dyskinesia.

O Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade (TDAH) é um dos transtornos psiquiátricos mais comuns da infância e adolescência, caracterizado por sintomas de desatenção, hiperatividade e impulsividade. É uma doença bastante complexa, com uma herdabilidade estimada de 76%. A maioria dos estudos moleculares com o TDAH teve como alvo genes codificadores de componentes do sistema dopaminérgico. Entre esses, o gene do receptor D4 de dopamina (DRD4) é o loco mais investigado, sendo considerado um gene de suscetibilidade ao TDAH. Entretanto, ainda existem resultados conflitantes. O objetivo do presente estudo foi contribuir para um maior esclarecimento acerca da participação do gene DRD4 na etiologia e nas manifestações clínicas do TDAH. Para tanto, a hipótese de associação do TDAH com o gene DRD4 foi testada através do estudo de quatro polimorfismos: a duplicação de 120 pb e os SNPs -616C>G (rs747302) e -521C>T (rs1800955), todos localizados na região promotora, e o VNTR de 48 pb do exon 3. A amostra foi obtida junto ao Programa do Transtorno de Déficit de Atenção e Hiperatividade do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) e em escolas públicas de Porto Alegre, consistindo de 478 crianças e/ou adolescentes com TDAH, diagnosticados de acordo com os critérios do DSM-IV, e seus pais biológicos. Os polimorfismos do gene DRD4 foram genotipados por PCR convencional seguido de clivagem com endonuclease de restrição quando necessário. A hipótese de associação foi testada por métodos baseados em famílias (Transmit e FBAT) e através de análises dimensionais (PBAT e ANOVA), tanto para cada polimorfismo isoladamente como em haplótipos, tendo-se estimado o desequilíbrio de ligação (DL) entre os polimorfismos estudados (MLocus). Através do método baseado em famílias, nenhuma das três variantes da região promotora foi associada ao TDAH, seja na amostra clínica total ou em subgrupos de pacientes definidos por diferentes características clínicas (valores de P entre 0,139 e 1). Em relação ao VNTR, houve evidência de associação entre o TDAH e o alelo 2R: observou-se um déficit de transmissão desse alelo dos pais para a prole, através de ambos os programas Transmit e FBAT (valores de P de 0,031 e 0,032, respectivamente), no subgrupo de pacientes do tipo combinado, o que sugere um efeito protetor para esse alelo. Foi detectado um excesso de transmissão do alelo 4R nesse mesmo subgrupo (P=0,017) e no grupo de pacientes que apresentavam as comorbidades transtorno de oposição desafio (TOD) e/ou transtorno de conduta (TC) (P=0.036), ambos através do Transmit, sugerindo um novo alelo de risco na nossa amostra. Esses achados não foram significantes ao se aplicar o FBAT (valores de P de 0,076 e 0,134, respectivamente). As análises dimensionais realizadas não revelaram qualquer associação com nenhum polimorfismo (valores de P entre 0,073 e 0,992). Da mesma maneira, o estudo de haplótipos não teve resultados positivos (valores de P entre 0,234 e 0,981). Houve uma forte evidência de DL entre a duplicação de 120 pb (polimorfismo de posição 5’ mais extrema) e o VNTR de 48 pb (P≤0,001/ D’=0,425 entre o alelo não-duplicado e 2R e P≤0,001/ D’=0,521 entre o alelo duplicado e 7R), mas não entre esses marcadores e os SNPs -616C>G e -521C>T. resultados que confirmam uma estrutura gênica bastante complexa. Embora atípicos, uma vez que o alelo 7R é o considerado de risco pela literatura, nossos achados são plausíveis. É possível que alelos diferentes confiram risco ou proteção ao TDAH em populações diversas. Entender a estrutura e função do gene DRD4 e então estudar sua associação com o TDAH, usando fenótipos definidos através de diferentes abordagens (como, por exemplo, endofenótipos) e diferentes métodos de análise podem ser estratégias mais produtivas do que as empregadas até o momento para elucidar a verdadeira contribuição do loco DRD4 a essa doença. / Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) is one of the most common psychiatric disorders of childhood and adolescence, characterized by symptoms of inattention, hyperactivity and impulsivity. It is a very complex disease, with an estimated heritability of 76%. The majority of molecular studies with ADHD had as targets dopaminergic system encoding genes. Among these, dopamine D4 receptor gene (DRD4) is the most investigated locus, being considered an ADHD susceptibility gene. However, there are some conflicting results. The aim of the present study was to contribute to a better understanding of DRD4 role on ADHD etiology and its clinical manifestations. For this, association hypothesis was tested through the study of four polymorphisms: 120 bp tandem duplication, -616C>G (rs747302) and -521C>T (rs1800955) SNPs, all located at promoter region, and 48 bp VNTR of exon 3. The sample was obtained at Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Program of Hospital de Clínicas de Porto Alegre (ProDAH/HCPA) and from public schools from Porto Alegre, consisting of 478 children and/or adolescents with ADHD, diagnosed according to DSM-IV criteria, and their biological parents. The polymorphisms were genotyped through conventional PCR followed by restriction endonuclease cleavage when necessary. Association hypothesis was tested by family-based methods (Transmit and FBAT) and through dimensional analyses (PBAT and ANOVA), for each isolated polymorphism as well as for haplotypes, with linkage disequilibrium (LD) estimated between the studied polymorphisms (MLocus). Using family-based methods, none of the three promoter region variants were associated with ADHD, for either total clinical sample or subgroups of patients defined according to different clinical characteristics (P values ranging from 0.139 to 1). For the VNTR, there was evidence of association between ADHD and 2R allele: it was observed a transmission deficit of this allele from parents to offspring, by both Transmit and FBAT softwares (P values of 0.031 and 0.032, respectively) in the group of combined subtype patients, what suggests a protective effect of this allele. An excess of 4R allele transmission was detected in this same subgroup (P=0.017) and in the group of patients presenting oppositional defiant disorder (ODD) and/or conduct disorder (CD) (P=0.036), with Transmit, suggesting a new risk allele in our sample. These findings were not significant when applying FBAT (P values ranging from 0.076 to 0.134, respectively). Dimensional analyses performed did not reveal association with any polymorphism (P values ranging from 0.073 to 0.992). Haplotype study also did not show positive results (P values ranging from 0.234 to 0.981). There was strong evidence of LD between 120 bp tandem duplication (the most 5’UTR investigated polymorphism) and 48 bp VNTR (P≤0.001/ D’=0.425 between non-duplicated allele and 2R and P≤0.001/ D’=0.521 between duplicated allele and 7R), but not between these markers and -616C>G and -521C>T polymorphisms, results that support a very complex genetic structure. Although unusual, once 7R allele is considered a risk allele by the literature, our findings are plausible. It is possible that different alleles confer risk or protection to ADHD in different populations. To comprehend DRD4 genetic structure and function and then investigate its association with ADHD, using phenotypes defined through different approaches (as endophenotypes, for example) and different methods of analyses might be more productive than strategies applied until now to elucidate the true contribution of DRD4 locus to this disease.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Desportos, Programa de Pós-Graduação em Educação Física, Florianópolis, 2013 / Made available in DSpace on 2013-07-16T21:16:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 317437.pdf: 2079700 bytes, checksum: c5862b4a8815c014e08d370259d81486 (MD5) / A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente na população, com maior incidência nos idosos. Além dos sinais motores da DP como tremor, rigidez, bradicinesia e instabilidade postural, existe um amplo espectro de sintomas não motores associados à esta doença. A fadiga corresponde a um dos sintomas não-motores que aparece com maior frequência e que influência de forma negativa na qualidade de vida destes pacientes, principalmente por estar relacionada a um estilo de vida sedentário e a uma maior dificuldade de realizar atividade física. Neste cenário, o presente estudo teve como objetivo investigar os mecanismos moleculares relacionados ao desenvolvimento da fadiga num modelo experimental da DP induzido pela administração de reserpina. Para este fim, camundongos Suíços adultos machos realizaram atividade física voluntária em roda de correr por 14 dias, e foram tratados com injeções intraperitoneais de reserpina 1 mg/kg e L-DOPA/benserazida nas doses de 25/12,5 e 100/50 mg/kg. Trinta minutos após a última administração de L-DOPA/benserazida os animais realizaram testes comportamentais de campo aberto e catalepsia. Logo após, o plasma foi coletado e o estriado dissecado para posteriores análises das concentrações de neopterina, dopamina (DA) e DOPAC por cromatografia líquida de alto desempenho, e outro grupo de animais foram perfundidos para posteriormente dissecar o estriado e o quadríceps para análises de morfologia e conteúdo mitocondrial por microscopia eletrônica de transmissão. Os animais expostos à atividade física voluntária percorreram no primeiro dia uma distância de 1888±281, a qual aumentou para 3505±345 metros/dia, ao longo do protocolo experimental (dia 14). Os animais tratados com reserpina caracterizaram-se pela redução na atividade locomotora voluntária na roda de correr e no teste de campo aberto. Estes animais ainda mostraram uma redução no trabalho, nas concentrações de lactato e nas concentrações estriatais de DA e DOPAC. Em contrapartida, os animais que receberam L-DOPA/benserazida e/ou realizaram atividade física, mostraram um aumento no trabalho, nas concentrações de DA e DOPAC, bem como, no conteúdo mitocondrial no músculo esquelético e no estriado. Os animais submetidos a estes grupos experimentais foram também desafiados física e metabolicamente num teste de esforço máximo em esteira. Como esperado, os animais tratados com reserpina rapidamente entraram em fadiga e exaustão, provocando o abandono do teste. No entanto, os animais tratados com L-DOPA/benserazida conseguiram resistir durante a primeira metade do teste, quando os animais que receberam reserpina já tinham entrado em exaustão. Por outro lado, a atividade física teve o mesmo efeito que a administração de L-DOPA, no que se refere à redução da severidade cataléptica ocasionada pela reserpina. Em conjunto, nossos experimentos evidenciaram que a fadiga em animais induzidos a DP possa ser a consequência de um envolvimento da deficiência dopaminérgica na atividade locomotora, e que a atividade física pode potencializar os benefícios apresentados pelo tratamento anticataléptico com L-DOPA/benserazida.<br> / Abstract : Parkinson disease (PD) is the second most prevalent neurodegenerative disease, with higher incidence in the elderly population. Besides the characteristics four cardinal symptoms of PD namely, tremor, rigidity, bradykinesia and postural instability, many non-motor symptoms are associated with the disease. Fatigue is one of the most disabling non-motor symptoms, with a significant impact on the quality of life in PD patients. Fatigue is mostly associated with sedentary lifestyle and poor capacity in performing physical activity. In this scenario, the present study aimed to investigate the molecular mechanisms involved in the development of fatigue in an experimental model of PD induced by the administration of reserpine. For this purpose, adult male Swiss mice performed running wheel for 14 days and were treated with intraperitoneal injections of 1 mg/kg reserpine and/or 25/12,5 and 100/50 mg/kg L-DOPA/benserazide. Thirty minutes after the last L-DOPA/ benserazide administration the animals were submitted to the behavioral tests of open field and catalepsy. Afterwards, the plasma was collected and the striatum dissected for further analyzes of neopterin, dopamine (DA) and DOPAC concentrations by high performance liquid chromatography (HPLC). Another group of animals were perfused and the quadriceps and the striatum were dissected for subsequent mitochondrial content and morphology analyses by using transmission electron microscopy. On the firt day of the voluntary exercise protocol control animals run 1888±281 meters. This distance increased significantly by the day the end of the protocol to 3505±345 meters/day. In contrast, animals receiving reserpine showed reduced locomotor activity in the running wheel, as well as, and in the open field test. These mice also exhibited reduced work, lower plasma lactate concentrations, and diminished DA and DOPAC levels in the striatum. On the other side, reserpine receiving animals co-treated with the combination L-DOPA/benserazide, or submitted to voluntary physical activity showed increased work, higher levels of plasma lactate and striatal DA and DOPAC, and increased mitochondrial content in skeletal muscle and striatum. The animals under these experimental treatments were also physically and metabolically challenged to a treadmill test. As expected the reserpine-treated animals went rapidly into fatigue and exhaustion, abandoning the test. However, animals treated with L-DOPA/benserazide resisted during the first 50% of the test, when reserpine-exposed mice were already in fatigue. Furthermore, voluntary exercise showed similar effects as the pharmacological treatment by reducing the severity of the cataleptic score elicited by reserpine. Altogether, our results showed that fatigue might be related to impaired locomotor activity provoked by a compromised dopaminergic neurotransmission, and that physical exercise might enhance the anticataleptic effect of L-DOPA/benserazida theraphy.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T09:04:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T22:12:46Z : No. of bitstreams: 1 183508.pdf: 5773999 bytes, checksum: f865d19bfab88fc2da0c933006380b92 (MD5) / A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenativo caracterizada pelo aparecimento de alterações motoras e comprometimento das funções cognitivas. A base neuroquímica da DP, está associada à degeneração de neurônios dopaminérgicos (DAérgicos) nigroestriatais e conseqüente redução dos níveis estriatais de dopamina (DA). Fenômenos semelhantes podem ser observados em modelos animais da DP, utilizando uma neurotoxina seletiva para os neurônios DAérgicos - 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP). O presente estudo teve como objetivos avaliar os efeitos comportamentais e neuroquímicos da administração de MPTP na substância negra compacta (SNc) de ratos, avaliados em um teste de aprendizagem e memória - esquiva ativa de duas vias . Além disso, verificar se o tratamento com de L-DOPA/ benserazida, ou cafeína reverte o prejuízo cognitivo observado neste animais. Os resultados demonstraram que a lesão induzida pelo MPTP reduziu os níveis estriatais de DA e seus metabólitos e prejudicou os processos de aquisição e retenção, necessários para execução do teste de esquiva ativa de duas vias. O tratamento com L-DOPA/benserazida, promoveu a reposição dos níveis estriatais de DA, mas não reverteu o déficit cognitivo dos ratos lesados com MPTP e ainda prejudicou o desempenho dos animais controles neste teste. Por outro lado, a cafeína em doses baixas melhorou os escores de aprendizagem e memória envolvidos neste modelo. Estes dados demostram que este procedimento experimental parece ser efetivo como um modelo animal para o estudo de déficits cognitivos observados nos estágios iniciais da DP. Ressaltam ainda a importância do sistema DAérgico nigroestriatal e sua interação com o sistema adenosinérgico, em processos de aprendizagem e memória, afetados em pacientes parkinsonianos.

Orientador : Profª. Drª. Luana Fischer / Coorientador : Profª. Drª. Carolina Arruda de Oliveira Freire / Dissetação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Fisiologia. Defesa: Curitiba, 29/06/2015 / Inclui referências : f. 41-47 / Área de concentração / Resumo: A percepção da dor pode ser modulada em diferentes níveis, desde sua entrada no sistema nervoso central até seu processamento pelas estruturas encefálicas superiores. A Substância Cinzenta Periaquedutal (PAG) é o principal núcleo de controle do mais conhecido sistema endógeno de modulação da dor, a via descendente. A neurotransmissão opioidérgica na PAG tem um papel central no controle dessa via. Dados recentes sugerem que a dopamina desempenha um papel na analgesia mediada por opióides na PAG. Este estudo teve como objetivo contribuir para a melhor compreensão da relação entre opióides e dopamina nos mecanismos antinociceptivos mediados pela PAG. Para isso, avaliamos a habilidade de antagonistas seletivos para receptores D1-like (SCH23390) ou D2-like (raclopride) em reduzir o efeito antinociceptivo induzido pela administração de agonista seletivo para receptores ?-opióide (DAMGO) na PAG. Também avaliamos o efeito da administração de agonista dopaminérgico D2-like (piribedil) na PAG sobre a resposta nociceptiva e a habilidade de antagonista opióide (naloxona) em reduzir esse efeito. Como a antinocicepção mediada por opióides, e possivelmente pela dopamina, na PAG se dá, ao menos em parte, pela inibição de mecanismos GABAérgicos, avaliamos a habilidade de antagonista de receptores GABAA (bicuculina) em induzir analgesia em ratos despertos quando administrado na PAG. O efeito antinociceptivo induzido pela administração de DAMGO na PAG foi bloqueado pela coadministração de SCH23390 ou raclopride. A administração de piribedil na PAG induziu significativo efeito antinociceptivo, que foi bloqueado pela coadministração de raclopride ou naloxona. Finalmente, bicuculina na PAG não induziu antinocicepção em ratos despertos. Estes dados indicam que opióides e dopamina induzem antinocicepção na PAG de maneira codependente, e que não o fazem exclusivamente pela inibição de mecanismos GABAérgicos. Palavras-chave: Substância Cinzenta Periaquedutal, Nocicepção, Dor, Dopamina, Opióide, GABA. / Abstract: Pain perception can be modulated at different levels, from entering the central nervous system to its processing by the higher brain structures. The periaqueductal gray (PAG) is the major component of the best known endogenous pain modulation system, the descending pathway, where the opioidergic neurotransmission plays an important role. Recent data suggest that dopamine plays a role in opioid-mediated analgesia in the PAG. This study aimed to contribute to understanding the relationship between opioid and dopamine in the PAG-mediated antinociception. For this, we evaluated the ability of selective D1-like (SCH23390) or D2-like (raclopride) receptor antagonists to reduce the analgesic effect induced by administration of the selective ?-opioid receptor agonist (DAMGO) within the PAG. We also evaluated the effect of the administration of dopaminergic D2-like agonist (piribedil) within the PAG on the nociceptive response and the ability of opioid antagonist (naloxone) to reduce this effect. As the antinociception mediated by opioid and possibly by dopamine in the PAG occurs at least in part by inhibition of GABAergic mechanisms, we evaluated the ability of GABAA receptor antagonist (bicuculline) administered within the PAG to induce analgesia in awake rats. The antinociceptive effect induced by DAMGO administration within the PAG was blocked by SCH23390 or raclopride co-administration. The administration of piribedil within the PAG induced a significant antinociceptive effect, which was blocked by co-administration of naloxone or raclopride. Finally, bicuculline within the PAG did not induce antinociception in awake rats. These data indicate that dopamine and opioids within the PAG induce antinociception in a co-dependent manner, and that do not exclusively by inhibit of GABAergic mechanisms. Keywords: Periaqueductal Gray, Nociception, Pain, Dopamine, Opioid, GABA.

Orientador : Prof. Dr.Cláudio da Cunha / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 28/03/2017 / Inclui referências : f. 33-45 / Resumo: Ao contrário do que fazem a maioria das drogas de abuso, o benzodiazepínico diazepam diminui a liberação de dopamina no núcleo accumbens e bloqueia o aumento na liberação de dopamina induzida por anfetamina. O objetivo desse trabalho foi testar se existe também um antagonismo entre o diazepam e a anfetamina quanto aos seus efeitos comportamentais. Ratos Wistar e camundongos Swiss adultos machos receberam uma injeção i.p. de veículo (solução salina), anfetamina (3 mg/kg), diazepam (2 mg/kg), haloperidol (0.2 mg/kg) ou uma combinação dessas drogas. Testamos o efeito desses tratamentos sobre respostas a drogas gratificantes, vocalizações ultrasônicas de alta frequência (USV), psicoestimulantes (atividade locomotora) e ansiolíticas (testes do labirinto em cruz elevado e teste de esconder esferas). A anfetamina causou um aumento das USV e um aumento da atividade locomotora. O diazepam causou um efeito ansiolítico e não afetou as USV e a maioria dos escores de ambulação. Além disso, o diazepam bloqueou de forma seletiva os efeitos da anfetamina sobre as USV, mas não sobre a atividade locomotora. Por outro lado, o antagonista dopaminérgico haloperidol bloqueou de forma não-seletiva os efeitos da anfetamina sobre as USV e a atividade locomotora. Esses resultados sugerem que o efeito gratificante das anfetaminas pode ser bloqueado de forma seletiva pelos benzodiazepínicos. Isso faz dos benzodiazepínicos, medicamentos para o tratamento do abuso de drogas. Palavras-chave: diazepam, anfetamina, dopamina, dependência, drogas de abuso, ansiedade, psicoestimulantes. / Abstract: Unlike most drugs of abuse, the benzodiazepine diazepam decreases the release of dopamine in the nucleus accumbens and blocks the increase in amphetamineinduced release of dopamine. The objective of this study was to tested whether there is also a antagonism between diazepam and amphetamine for its behavioral effects. Males adults Wistar rats and Swiss mices received injection i.p. de veicule (saline), amphetamine (3 mg/kg), diazepam (2 mg/kg), haloperidol (0.2 mg/kg) or a combination of these drugs. We tested the effect of these treatments on responses to rewarding drugs (vocalizations ultrassonic high frequency, USV), psychostimulants (locomotor activity) and anxiolytics (elevated plus maze test and marble burying test). Amphetamine caused an increase in USV and an increase in locomotor activity. Diazepam caused an anxiolytic effect and did not affect the USV and most of the ambulation scores. In addition, diazepam selectively blocked the effects of amphetamine on USV, but not on locomotor activity. The dopaminergic antagonist haloperidol blocked non-selectively the effects of amphetamine on the USV and locomotor activity. These results suggest that the reinforcing effect of amphetamines can be selectively blocked by the benzodiazepines.This makes the benzodiazepines candidates for drugs for the treatment of drugs abuse. Key words: diazepam, amphetamine, dopamine, addiction, drugs of abuse, anxiety, psychostimulants.