I. Atomare Struktur Mittels Rastertunnelmikroskopie und Beugung langsamer Elektronen wird die atomare Struktur von vizinalen Cu(111)-Oberflächen untersucht. Der mittlere Stufenabstand auf den untersuchten Oberflächen deckt einen Bereich von ca. 1.0-2.5nm ab. Auf allen diesen Oberflächen wird ein regelmäßiges Stufenarray gefunden.Es wird gezeigt, dass das System Ag/Cu(223) ein gutes Beispiel für den Effekt der Selbstorganisation auf Kristalloberflächen darstellt. Durch die Ag-Adsorption im Bereich von 0-1ML wird eine periodische Facettierung der Cu(223)-Oberfläche induziert. Die Gleichgewichtsstruktur setzt sich aus Ag-bedeckten Facetten zusammen, die mit reinen Cu-Streifen alternieren. Die Breite der Cu- und der Ag-Streifen kann in einem Bereich von 3-30nm über die Ag-Bedeckung kontinuierlich eingestellt werden. II. Elektronische Struktur Mittels winkelaufgelöster Photoelektronen-Spektroskopie mit Synchrotron-Strahlung wird der Einfluss von Stufen auf den Oberflächenzustand von vizinalen Cu(111)-Oberflächen untersucht. Veränderungen bzgl. der Bindungsenergie werden im Rahmen eines eindimensionalen Kronig-Penny-Modells interpretiert. Als Ursache für das Kippen der Ausbreitungsebene bei einer kritischen Terrassenbreite (~1.7nm) wird die Überlagerung des Oberflächenzustands mit Volumenzuständen und dem damit verbundenen Übergang zur Oberflächenresonanz diskutiert. Bei dem System Ag/Cu(223) wird der Oberflächenzustand innerhalb der Cu-Streifen zum einen durch die Ag-Streifen lateral begrenzt, zum anderen ändert sich der mittlere Stufenabstand innerhalb der Cu-Streifen. Die hierbei gewonnenen Ergebnisse können im Vergleich mit den Ergebnissen diskutiert werden, die an den sauberen vizinalen Oberflächen gewonnen wurden. Mit größer werdender Bedeckung bildet sich ein neuer Zustand, dessen Ursprung in den Ag-Streifen liegt. Die beiden Zustände können in ihrer energetischen Lage und in ihrem Dispersionsverhalten unterschieden werden.

Infolge der verschiedenen besonderen Effekte von asynchronen Linearmotoren wurde bei Modellierung dieser Motoren die meiste Aufmerksamkeit dem Aufbau von anspruchsvollen Feldmodellen zur Beschreibung ihrer physikalischen Vorgänge geschenkt. Auf die Umwandlung des anspruchsvollen Feldmodells auf ein ingenieurfreundliches Ersatzschaltbild wird aber nicht vertieft eingegangen, insbesondere wenn die unsymmetrischen Wicklungen der Linearmotoren mit berücksichtigt werden. Dies ist ein Grund dafür, dass die asynchronen Linearmotoren nicht weit verbreitet sind, auch wenn sie über ein großes Wachstumspotenzial im Linearantriebsmarkt verfügen. In den ersten Jahren des neuen Jahrhunderts sind Motoren mit konzentrierten Wicklungen dank ihrer hoch automatisierten Wickelverfahren zunehmend auf dem Markt vertreten. Bei der Modellierung der asynchronen Linearmotoren mit diesen Wicklungen muss man deshalb den damit verbundenen relativ hohen Gehalt an harmonischen Feldern berücksichtigen. Aus diesen Gründen wird in der vorliegenden Arbeit eine praktische Methodik zur Modellierung der asynchronen Linearmotoren entwickelt, wobei die Umwandlung des Feldmodells auf ein Ersatzschaltbild eine eingehende Behandlung findet. Die entwickelte Methodik kann nicht nur von den unsymmetrischen Wicklungen der Linearmotoren sondern auch von dem relativ hohen Gehalt an harmonischen Feldern bei Ausführung der Statorwicklung in konzentrierten Wicklungen handeln. In der Methodik wird ein Begriff des Leiterbelages aus dem klassischen Begriff des Strombelages abgeleitet und seine theoretischen Grundlagen entwickelt. Während der Strombelag nur den Stromeinprägungszustand elektrischer Maschinen beschreibt, kann der Leiterbelag die wesentlichen Eigenschaften der Wicklungen elektrischer Maschinen beschreiben. Damit können die Berechnung der Selbst- und Gegeninduktionsimpedanzen der Wicklungen und die Umwandlung des Feldmodells auf das Ersatzschaltbild systematisiert werden, insbesondere wenn es sich um die unsymmetrischen Wicklungen handelt. Bei symmetrischen Wicklungen ist nur ein symmetrisches Ersatzschaltbild zur Strom- und Kraftberechnung der Linearmotoren notwendig. Bei unsymmetrischen Wicklungen muss man aber ein unsymmetrisches Ersatzschaltbild für die Stromberechnung aufbauen, während für die Kraftberechnung jeweils ein symmetrisches Ersatzschaltbild für das Mit- und Gegenstromsystem verwendet werden. Zur messtechnischen Bestätigung von den in dieser Arbeit entwickelten Ersatzschaltbildern werden ein Linearmotor mit verteilten Wicklungen und ein Linearmotor mit konzentrierten Wicklungen eingesetzt. Dabei werden die Statoren in unterschiedlichen Luftspaltlängen ausgeführt und die Läufer mit unterschiedlichen Materialien und Dicken verwendet. Insbesondere werden die Linearmotoren mit konzentrierten Wicklungen in unterschiedlichen Polpaarzahlen ausgeführt und mit Spannungssystemen von verschiedenen Frequenzen versorgt.

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In dieser Arbeit wurde die bereits in der Analyse des KATRIN-Experiments verwendete FSD neu bewertet und eine verbesserte FSD präsentiert. Die neu berechnete FSD wurde unter der Verwendung verbesserter leptonischer Potentialkurven für den Grundzustand von T2 und 3HeT+ erstellt. Für die FSD wurden die Anfangtotalionsyumul Ji =0, 1, 2, 3, 4, 5 und 6 (3HeT+) und Ji = 0, 1, 2, 3 (3HeD+ und 3HeH+) verwendet. Damit werden in dieser Arbeit zum ersten Mal figdinilse für Ji = 2 und 3 für die letzteren beiden berichtet mit einem einheitlichen Binning von 0.01 eV potiential. Hier sind die Endzustandswahrschein- lichkeitsdichten für enthalten die ersten 21 elektronisch angeregten Zustände der 3HeT+, 3HeD+ und 3HeH+ für die anfänglichen Rotationszustände Ji = 0, 1, 2 und 3 von T2 , DT und HT berechnet mit dem Katrin Neutrinomassenmessung 1 (KNM1) binning. Weiterhin wurden 22 elektronisch gebundene Zustände des 3HeH+ . Außerdem konnten die 6 niedrigsten angeregten Zustände verbessert werden. Rovibronische Übergangsenergien für H2 , DT, HT, 3HeH+, 4HeH+, 3HeD+ und 4HeD+ Isotope wurden berechnet und mit den vorhandenen Literaturdaten verglichen. Darüber hinaus werden auch Dipolmomente für neue Kernabstände angegeben, welche als Motivation für weiterführende Rechnungen dienen sollen. Erstmals wurden die integrierten Photoionisationsquerschnitte für H2 und HeH+ werten mit Hilfe der reelen Skalierung berechnet. / This thesis has re-evaluated the FSD already used in the analysis of the neutrino mass by the KATRIN collaboration and presented a new improved FSD. The new FSD has been computed using the newly calculated improved potential curves for the electronic ground state of the T2 and HeH+ as well as the electronic transition matrix elements. This has been performed for the electronic ground state of 3HeT+ for the initial rotational states Ji = 0, 1, 2, 3, 4, 5 and 6, 3HeH+ and 3HeD+ for Ji = 0, 1, 2, and 3 whereby Ji = 2 and 3 for the last two molecular isotopes are reported for the first time using a uniform binning of 0.01 eV. Included are also the final-state probability densities for the first 21 electronically excited states of the 3HeT+ , 3HeD+ and 3HeH+ for the initial rotational states Ji = 0, 1, 2 and 3 of T2 , DT and HT respectively calculated using the KATRIN Neutrino mass Measurement 1 (KNM1) binning. The electronic continuum spectrum for the three isotopes for Ji = 0 of T2 , DT and HT has also been calculated. This thesis contains newly calculated 22 electronically bound states of HeH+ . Reported are improved (so far best) results for the six lowest lying electronic states of the HeH+ . Rovibronic transition energies for the H2 , DT, HT, 3HeH+, 4HeH+, 3HeD+, and 4HeD+ have been calculated and the new results have been compared to available literature data. Reported are also transition dipole moments for internuclear distances that have not been published in the past for the two molecules which serves as motivation for more work using other approaches. For the first time, the integrated photoionization cross sections for molecular H2 and HeH+ are calculated using the real-scaling method.

Diese Dissertation befasst sich mit der Modellierung von Spin- und Oxidationszuständen stark korrelierter Übergangsmetallkomplexe der ersten Reihe. Verschiedene ab initio-Methoden zur Modellierung der Elektronenkorrelation wurden verwendet, basierend auf einer oder mehreren Referenzwellenfunktionen, wobei ein besonderer Schwerpunkt auf den spektroskopischen Eigenschaften von offenschaligen Molekülenliegt. Die Arbeit untersucht die Stärken und Grenzen theoretischer Parameter und Effekte, wie der Elektronenkorrelation, Multiplett-Effekte sowie Größe und Natur des aktiven Raumes. Darüber hinaus setzt sich die Studie mit entscheidenden physikalischen und chemischen Konzepten wie Kovalenz, thermodynamische Stabilität, Ligandenfeldeffekte, magnetische Austauschwechselwirkungen und der Bestimmung von Spin- und Oxidationszuständen molekularer Systeme. / This dissertation delves into the challenges and successes encountered while modeling spin and oxidation states of strongly correlated first-row transition metal complexes using various single- and multireference quantum chemical methods with a focus on X-ray spectroscopy. It thoroughly examines the strengths and limitations of theoretical approaches, addressing electron correlation, multiplet effects, active space size and nature, dynamic electron correlation corrections, truncated configuration interaction (CI) techniques, and Density Functional Theory (DFT). Furthermore, the study explores pivotal physical and chemical factors such as covalency, stability, ligand-field effects, magnetic exchange interactions, and the determination of spin and oxidation states within molecular systems.

Aus theoretischer und empirischer Sicht ist zu diskutieren, ob die Genossenschaften positive Auswirkungen für ihre Mitglieder haben. Das Forschungsziel dieser Dissertation ist die Erklärung und Bewertung der Auswirkungen, die landwirtschaftliche Genossenschaften auf ihre Mitglieder in diesen Kontexten haben. Die Leitfragen lauten: (1) welches sind die sozioökonomischen Merkmale der Landwirte, die Mitglieder von Genossenschaften sind? und (2) welche spezifischen Auswirkungen haben landwirtschaftliche Genossenschaften auf ihre Mitglieder? Die Fragen werden in einer systematischen Literaturarbeit und drei empirischen Artikeln behandelt. Die systematische Literaturrecherche zeigt die empirischen Belege für positive Effekte von Genossenschaften finden sich in den Kategorien Zugang zu und Nutzung von landwirtschaftlichen Betriebsmitteln, Einkommen, Preise sowie Status und Entscheidungsmacht von Frauen. Im zweiten und dritten Artikel werden die Eigenschaften der Mitglieder und Preiswirkungen von Genossenschaften im argentinischen Wein- und Milchsektor untersucht. Landwirte, die an Genossenschaften verkaufen, erhalten in den untersuchten Fällen niedrigere Preise für ihre Produkte als Landwirte, die an anlegerorientierte Unternehmen verkaufen. Das vierte Papier analysiert Mechanismen, die zur Inklusion benachteiligter Haushalte in sambischen Maisgenossenschaften beitragen. Inklusion entwickelt sich in Genossenschaften, die Engagement zeigen und entweder vulnerable Mitglieder mit Finanzdienstleistungen versorgen, soziale Identität fördern oder benachteiligte Mitglieder dafür entschädigen, dass sie keinen Zugang zu subventionierten Betriebsmitteln haben. Die Gesamtergebnisse zeigen, dass Genossenschaften im Allgemeinen mit den am stärksten benachteiligten Landwirten zusammenarbeiten. Sie erzielen verschiedene positive Wirkungen für ihre Mitglieder. Dennoch gibt es auch einen relevanten Anteil von Fällen, in denen es nicht genügend empirische Belege für ihre Auswirkungen gibt. / From both theoretical and empirical perspectives, whether cooperatives provide their members with benefits remains open to debate. The research objective of this thesis is to explain and assess the effects agricultural cooperatives have on their members in developing contexts. The guiding questions are: (1) what are the socio-economic characteristics of farmers who participate in cooperatives? and (2) what are the specific effects of agricultural cooperatives on their farmer members? The questions are addressed in a systematic literature review and three empirical papers. The systematic literature review finds that what is known about cooperatives is based upon a very limited set of cases. The most conclusive evidence of positive effects corresponds to the categories access to and use of inputs, income, prices and women’s status and agency. The Paper Two and Three explore member characteristics and price effects of cooperatives and Investor-Oriented Firms in the Argentinean non-varietal wine and dairy sector, respectively. Farmers selling to cooperatives receive lower prices than farmers selling to Investor-Oriented Firms in the studied cases. Since cooperative members differ from other farmers in terms of size, assets and the cost of accessing the market, it can be concluded that cooperatives deal with more disadvantaged farmers at the expense of lower prices. The Paper Four analyses the mechanisms that contribute towards inclusion of disadvantaged households in Zambian maize cooperatives. Inclusion develops in cooperatives that show commitment and either provide financial services to vulnerable members, promote social identities or compensate disadvantaged members for not being able to access subsidised inputs. The overall results show that cooperatives generally work with the most disadvantaged farmers. They create multiple positive effects for their members. However, there is also a meaningful share of cases with a lack of sufficient evidence of effects.

Die vorliegende Studie über den Alterseinfluß bei der Honigbiene (Apis mellifera) besteht aus drei Hauptteilen. Der erste Teil befasst sich mit den Charakteristiken des Spermathekeninhalts alter und junger Bienenköniginnen. Im zweiten Teil geht es um die Auswirkungen des maternalen Alters auf die embryonale Mortalität und die juvenile Entwicklung der Brut. Im dritten Studienteil werden die Auswirkungen der Verweildauer in der Spermatheca auf die embryonale Mortalität, Embryonenqualität und Larvenentwicklung der Nachkommen untersucht. Der Samen aus den Spermatheken älterer Bienen weist andere Bewegungsmuster, eine geringere Geschwindigkeit und eine anderen Enzymaktivität auf als der Samen, der aus den Spermatheken junger Königinnen gewonnen wurde. Ein altersbedingtes Nachlassen der Fertlität ist daraus zu erklären. Im Laufe von zwei Jahren wurde die embryonale Entwicklung und das Larvenwachstum von Nachkommen unterschiedlich alter Königinnen untersucht (2-jährige bis frisch begattete Königinnen). Ältere Königinnen legten kleinere Eier und deren Nachkommen zeigten eine signifikant höhere Mortalitätsrate und kleinere Entwicklungsstadien als die Nachkommen jüngerer Königinnen. In einer weiteren Studie wurde die embryonale Mortalität und die Embryonalentwicklung von Nachkommen, die aus älteren Samen entstanden, untersucht. Dabei wurde der Samen aus den Spermatheken von alten und jungen begatteten Königin entnommen und jungfräuliche Königinnen übertragen. um das Alter der Königin auszugleichen. Bei der Untersuchung wurde eine höhere embryonale Mortalität und generell, zu gewissen Entwicklungszeiten signifikant, kleine Entwicklungsstadien bei den Königinnen festgestellt, die mit dem älteren Samen befruchtet wurden. Der relative Anteil an früher und später embryonaler Mortalität war auch zwischen den beiden Spermien-Alterlassen signifikant unterschiedlich. Die insgesamt hohe embryonale Mortalität auch in der Kontrollgruppe (Königinnen besamt mit Sperma aus den Spermathecen junger Königinnen) belegt, dass die Methode der Samenextraktion und Reinsemination einen großen Einfluß auf die Embryonalentwicklung hatte. Auch das Phänomen „leerer Eier“, welches in beiden Gruppen in gleicher Frequenz vorgefunden wurde, ist möglicherweise durch diese Methode bedingt. / This study on the honey bee, Apis mellifera, consists of three major parts. The first involves the characteristics of the spermathecal content of old and young honey bee queen. The second examines maternal age effects on embryonic mortality and juvenile development of offspring in the honey bee. The third investigates on the impact of semen age on early embryonic mortality, embryo quality and larvae development in the honey bee. Semen collected from the spermatheca of old queen bees show different sperm movement patterns and slower speed than sperm from the spermathecae of young queens. This ability is possibly related to different enzyme activities and metabolisms found in the spermathecal contents of differently aged queens. The embryonic development and larval growth rate have been examined with regard to queen honey bees of different ages (2-year-old to freshly mated queens) during two years (2005 and 2006). Early embryonic mortality “EEM” has been found to be higher within the eggs from old queens than in those from younger queens. Egg volume, consequently embryo size, reduces as queen’s age. A further investigates embryonic mortality in offspring originating from older semen. This has been carried out by extracting the semen from the spermatheca of an old or/and young mated queen and re-inseminating it into a virgin queen, in order to adjust for queen age. The investigation show higher embryonic mortality in the offspring from virgin queens inseminated with semen extracted from older queens than with semen from younger queens. The relative percentage of early and late embryonic mortality within the groups was different between queens re-inseminated with aged semen. High embryonic mortality in the control semen ages may be affected by the method of extracting from semen out of the spermatheca and re-inseminating it into a virgin queen. Empty egg phenomenon, which has been found in both groups, may be related to this technique

Die Körpergröße ist von großer Bedeutung für die Fitness vieler Tiere, weil sie positiv mit Überleben und Reproduktionserfolg korreliert ist. Große Rogner vieler Fischarten sind fruchtbarer und produzieren Nachkommen von höherer Qualität verglichen mit kleineren Weibchen. Auch für Milchner einiger Fischarten wurde ein Einfluss der Körpergröße auf frühe Lebensstadien nachgewiesen. Der größenabhängige paternale Effekt verglichen mit maternalen Effekten ist weniger gut untersucht. Das Verständnis der Variation im Reproduktionserfolg als Funktion der Körpergröße der Laicher ist wichtig, weil die Fischerei die Durchschnittsgröße des Laicherbestands reduziert. In vorliegender Dissertation wurden in Laborversuchen an Zebrafischen (Danio rerio) größenabhängige paternale und maternale Effekte auf den Reproduktionserfolg und die Auswirkungen größenselektiver Entnahme auf Körperlänge, Reifung und Reproduktionserfolg untersucht. Die Köperlänge und Kondition waren wichtige Determinanten der Reifung bei Zebrafischen. Größere Rogner zeigten höheren Reproduktionserfolg als kleinere Fische und ein signifikanter Einfluss der Milchnerkörperlänge auf die frühen Lebensstadien ihrer Nachkommen wurde dokumentiert. Längere Männchen wurden von Rognern auch bei der Paarung bevorzugt. Die größenabhängigen maternalen und paternalen Effekte waren ausschlaggebend für den erhöhten Reproduktionserfolg von Zebrafischlaichbeständen, die, verglichen mit kleinen Laichern, aus großen oder zufällig zusammengesetzten Individuen zusammengesetzt waren. Die größenselektive Entnahme führte zu phänotypischen und genetischen Veränderungen, die nach Einstellung der experimentellen Befischung persistierten. Das deutet an, dass die durch die Fischerei ausgelöste Evolution schwierig umkehrbar sein könnte. Die Köpergröße ist von überragender Bedeutung in der Reproduktionsbiologie des Zebrafisches und der Schutz großer Laichfische kann wichtig für den Erhalt der Reproduktionskapazität von befischten Beständen sein. / Body size is a fundamentally important trait for fitness in many animal species because it correlates positively with survival and reproductive success. In many fish species, large females exhibit higher fecundity and produce higher quality offspring compared to small females. Similarly, male body size can affect offspring quality and early life-history traits but the importance of these effects to the reproductive biology of fish is poorly studied. The extent to which variation in reproductive success is explained by parental body size is an important research topic because size-selective fishing usually reduces the average size of reproducing adults in a population. In my dissertation, I studied the parental size effects on reproductive success in a model species (zebrafish, Danio rerio). I also studied the effects of size-selective harvesting on body size, maturation and reproductive output. Body size and condition factor were important determinants of the initiation of maturation in zebrafish. Large females were found to have higher reproductive success compared to small females and a significant effect of male body size on early life-history traits was documented. I found that large males were also favored by the females resulting to differential allocation of reproductive resources toward large males. The maternal- and paternal-size effects ultimately led to elevated reproductive success of experimental spawning stocks consisting of large or random-sized individuals compared to spawning stocks consisting of small individuals. Size-selective harvesting induced rapid phenotypic and genetic changes, which persisted after selection was halted. This suggests that fishing-induced changes might be hard to reverse. My results emphasize the importance of body size to the reproductive biology of zebrafish and suggest that protecting large fish might be important to maintain the reproductive potential of exploited fish stocks.

Methamphetamine (METH) abuse has become a fast growing drug problem that has developed into a global epidemic. In fact, METH is one of the most commonly abused substances with an estimated 35 million abusers worldwide and is said to be the second most popular illicit drug. The Western Province of South Africa has seen a dramatic increase in drug abuse in recent years where METH is the primary or secondary drug of abuse. Interestingly, more than 50% of these individuals are under the age of 20 years. The longer duration of euphoric effects of METH has attracted many users away from cocaine in favour of METH. In addition to the rapid euphoric effect of METH, the direct short-term effects include arousal, reduced fatigue, an increase in blood pressure, reduced appetite as well as sustained attention. Chronic METH abuse may result in debilitating and long-lasting effects that includes mood disorders such as depression. Studies suggest a strong relationship between exposure to adverse environmental factors early in life and the later development of a neuropsychiatric disorder, such as depression. However, these severe consequences do not seem to invoke cessation of the drug. The euphoric and addictive properties of METH causes users to abuse the drug with an increase in frequency and dose, even though it might not have been their original intention. The primary objective of this study was to investigate the effect of early-life administration of METH to stress-sensitive (Flinders Sensitive Line - FSL) and control (Flinders Resistant Line - FRL) rats on depressive-like behaviour and regional brain monoamine levels later in life. The study implemented a sixteen-day period for administration of METH or a vehicle control from postnatal day 19 (PnD19) to postnatal day 34 (PnD34). The latter developmental stage corresponds to pre-adolescence in the rat when neurological development are similar to that seen in human adolescents, and represents the stage when drug abuse is most common in humans. Chronic dosing of METH and saline was performed twice daily at 09:00 and at 15:00. The animals received a sub-cutaneous (SC) escalating dose regimen of METH during the 16 day period (mimicking binging behaviour in humans), with every dose escalating in increments of 0.2 mg/kg from 0.2 mg/kg to 6.0 mg/kg. The study then investigated whether early-life administration of METH would cause depressive-like behaviours directly after the injection period (immediate drug effects before withdrawal on PnD35) or later in life (after the withdrawal period in early adulthood on PnD60). The behavioural effects were assessed in a battery of tests and thereafter the rats were sacrificed and the frontal cortex removed and snap frozen for later analyses of altered neurochemistry. The study demonstrated that chronic METH treatment during pre-adolescence induces significant behavioural changes related to depression in humans directly after the injection period (PnD35) and later in life (PnD60). The animals displayed antidepressant-like behaviour in the forced swim test (FST) before withdrawal, yet a depressogenic effect was observed 25 days post-withdrawal. This effect also seems to be additive to the congenital depressive-like phenotype of FSL rats, suggesting a role for genetic susceptibility. This observation would be in line with the two-hit hypothesis of depression, suggesting that the manifestation of depression will result when a genetic predisposition is followed by an environmental stressor (i.e. METH) later in life. The data suggests a working hypothesis that individuals that already have a predisposition to depression may be more susceptible to developing depression when abusing METH. The fact that the FSL control rats were more immobile than FRL control rats also confirmed the face validity of the FSL genetic rat model of depression. Locomotor activity assessment indicated that METH treatment decreased locomotor activity in FSL and FRL rats compared to their vehicle controls on PnD35 but not on PnD60. It is important to note that the effects observed in locomotor activity could not have contributed to the immobility observed in the FST, confirming that the immobility in the FST indeed reflects psychomotor and not locomotor effects. The study also demonstrated that METH significantly lowers social interaction behaviour in both FRL and FSL rats, both immediately following drug treatment (PnD35) and after withdrawal (PnD60). It is therefore clear that this effect of METH is long-lasting, putatively related to neurodevelopmental effects. In addition, the rats investigated the familiar object for a greater amount of time in the novel object recognition test (nORT) on PnD35 and PnD60 and may be the result of loss of recognition memory for the familiar object. This data confirms that METH results in cognitive memory deficits probably due to sustained adverse neurodevelopmental effects. Neurochemical analyses of the frontal cortex indicated decreased serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) levels on PnD35. METH is widely recognised for its pro-inflammatory effects, while the reduced 5-HT levels observed may have been the result of an increase in circulating pro-inflammatory cytokines. Neurochemical analyses provided thought-provoking data concerning the role of the permissive hypotheses of depression, indicating that dopamine (DA) is most likely not responsible for the behavioural effects observed, at least under the current study conditions, whereas 5-HT is decidedly more involved than expected. The data also suggest that depletion in NE plays a role in the development of depressive-like behaviours following METH exposure. Based on these findings, we propose that disturbances in 5-HT and NE are a crucial mechanism in how METH abuse may precipitate or worsen depressive-like symptoms in individuals who abuse METH. It should be noted that this study does not discard the role of DA in the development of depression after METH exposure, although under the current study conditions it appears that DA does not play a central role. The current study demonstrated that pre-adolescent exposure to METH can reproduce most of the behavioural changes seen in depressed individuals, and that these behavioural data can be used to identify causal neurochemical factors. Environmental stressors such as METH abuse should be regarded as an additional diagnostic criterion and is relevant to an accumulative risk factor hypothesis. Furthermore, although further study is required, the data suggests that early-life exposure to METH may predispose an individual to mood disorders and behavioural abnormalities later in life. / MSc (Pharmacology), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015

Methamphetamine (METH) abuse has become a fast growing drug problem that has developed into a global epidemic. In fact, METH is one of the most commonly abused substances with an estimated 35 million abusers worldwide and is said to be the second most popular illicit drug. The Western Province of South Africa has seen a dramatic increase in drug abuse in recent years where METH is the primary or secondary drug of abuse. Interestingly, more than 50% of these individuals are under the age of 20 years. The longer duration of euphoric effects of METH has attracted many users away from cocaine in favour of METH. In addition to the rapid euphoric effect of METH, the direct short-term effects include arousal, reduced fatigue, an increase in blood pressure, reduced appetite as well as sustained attention. Chronic METH abuse may result in debilitating and long-lasting effects that includes mood disorders such as depression. Studies suggest a strong relationship between exposure to adverse environmental factors early in life and the later development of a neuropsychiatric disorder, such as depression. However, these severe consequences do not seem to invoke cessation of the drug. The euphoric and addictive properties of METH causes users to abuse the drug with an increase in frequency and dose, even though it might not have been their original intention. The primary objective of this study was to investigate the effect of early-life administration of METH to stress-sensitive (Flinders Sensitive Line - FSL) and control (Flinders Resistant Line - FRL) rats on depressive-like behaviour and regional brain monoamine levels later in life. The study implemented a sixteen-day period for administration of METH or a vehicle control from postnatal day 19 (PnD19) to postnatal day 34 (PnD34). The latter developmental stage corresponds to pre-adolescence in the rat when neurological development are similar to that seen in human adolescents, and represents the stage when drug abuse is most common in humans. Chronic dosing of METH and saline was performed twice daily at 09:00 and at 15:00. The animals received a sub-cutaneous (SC) escalating dose regimen of METH during the 16 day period (mimicking binging behaviour in humans), with every dose escalating in increments of 0.2 mg/kg from 0.2 mg/kg to 6.0 mg/kg. The study then investigated whether early-life administration of METH would cause depressive-like behaviours directly after the injection period (immediate drug effects before withdrawal on PnD35) or later in life (after the withdrawal period in early adulthood on PnD60). The behavioural effects were assessed in a battery of tests and thereafter the rats were sacrificed and the frontal cortex removed and snap frozen for later analyses of altered neurochemistry. The study demonstrated that chronic METH treatment during pre-adolescence induces significant behavioural changes related to depression in humans directly after the injection period (PnD35) and later in life (PnD60). The animals displayed antidepressant-like behaviour in the forced swim test (FST) before withdrawal, yet a depressogenic effect was observed 25 days post-withdrawal. This effect also seems to be additive to the congenital depressive-like phenotype of FSL rats, suggesting a role for genetic susceptibility. This observation would be in line with the two-hit hypothesis of depression, suggesting that the manifestation of depression will result when a genetic predisposition is followed by an environmental stressor (i.e. METH) later in life. The data suggests a working hypothesis that individuals that already have a predisposition to depression may be more susceptible to developing depression when abusing METH. The fact that the FSL control rats were more immobile than FRL control rats also confirmed the face validity of the FSL genetic rat model of depression. Locomotor activity assessment indicated that METH treatment decreased locomotor activity in FSL and FRL rats compared to their vehicle controls on PnD35 but not on PnD60. It is important to note that the effects observed in locomotor activity could not have contributed to the immobility observed in the FST, confirming that the immobility in the FST indeed reflects psychomotor and not locomotor effects. The study also demonstrated that METH significantly lowers social interaction behaviour in both FRL and FSL rats, both immediately following drug treatment (PnD35) and after withdrawal (PnD60). It is therefore clear that this effect of METH is long-lasting, putatively related to neurodevelopmental effects. In addition, the rats investigated the familiar object for a greater amount of time in the novel object recognition test (nORT) on PnD35 and PnD60 and may be the result of loss of recognition memory for the familiar object. This data confirms that METH results in cognitive memory deficits probably due to sustained adverse neurodevelopmental effects. Neurochemical analyses of the frontal cortex indicated decreased serotonin (5-HT) and norepinephrine (NE) levels on PnD35. METH is widely recognised for its pro-inflammatory effects, while the reduced 5-HT levels observed may have been the result of an increase in circulating pro-inflammatory cytokines. Neurochemical analyses provided thought-provoking data concerning the role of the permissive hypotheses of depression, indicating that dopamine (DA) is most likely not responsible for the behavioural effects observed, at least under the current study conditions, whereas 5-HT is decidedly more involved than expected. The data also suggest that depletion in NE plays a role in the development of depressive-like behaviours following METH exposure. Based on these findings, we propose that disturbances in 5-HT and NE are a crucial mechanism in how METH abuse may precipitate or worsen depressive-like symptoms in individuals who abuse METH. It should be noted that this study does not discard the role of DA in the development of depression after METH exposure, although under the current study conditions it appears that DA does not play a central role. The current study demonstrated that pre-adolescent exposure to METH can reproduce most of the behavioural changes seen in depressed individuals, and that these behavioural data can be used to identify causal neurochemical factors. Environmental stressors such as METH abuse should be regarded as an additional diagnostic criterion and is relevant to an accumulative risk factor hypothesis. Furthermore, although further study is required, the data suggests that early-life exposure to METH may predispose an individual to mood disorders and behavioural abnormalities later in life. / MSc (Pharmacology), North-West University, Potchefstroom Campus, 2015