A Epilepsia é um conjunto de condições neurológicas que tem como característica comum a ocorrência de crises epiléticas recorrentes. A Epilepsia do Lobo Temporal (ELT) é a causa mais comum de crises resistentes a fármacos. Alguns dos modelos animais utilizados na literatura para estudo da condição epiléptica são linhagens de animais geneticamente susceptíveis à epilepsia, como os ratos WAR (Wistar Audiogenic Rats). A carbamazepina é um dos fármacos antiepilépticos mais prescritos, também utilizada em transtornos psiquiátricos. Devido ao baixo índice terapêutico, este fármaco está propenso a interações farmacológicas significativas, sendo que, pequenas mudanças na concentração plasmática podem resultar em perda da eficácia ou sinais de intoxicação. Além disso, pode ser indutor de várias enzimas hepáticas. A angiotensina II, peptídeo formado a partir da clivagem de AngI pela enzima conversora de angiotensina, tem sido considerada como sendo o principal peptídeo ativo do sistema renina-angiotensina (RAS), podendo ser considerado como um neurotransmissor/neuromodulador através de sua ação sobre os receptores AT1 e AT2 presentes em várias regiões cerebrais. O enalapril é um inibidor da enzima conversora de angiotensina e é um dos fármacos mais utilizados para tratamento da hipertensão em pacientes com epilepsia. Este estudo teve como objetivo avaliar a influência de crises epilépticas induzidas em modelo experimental de epilepsia, na farmacocinética do enalapril e da carbamazepina, um conhecido anticonvulsivante, quando usados em monoterapia ou em associação. Para isto, desenvolveu-se metodologia capaz de quantificar o enalapril e a carbamazepina simultaneamente em plasma de rato e realizar avaliação da disposição cinética destes fármacos em ratos Wistar e WAR (não submetidos ao kindling). O enalapril e a carbamazepina foram analisados em plasma por cromatografia líquida de ultraperformance acoplada a espectrômetro de massas. O preparo das amostras foi feito por extração líquido-líquido. O método foi desenvolvido e validado segundo a legislação vigente (ANVISA, RDC 27/2012), sendo adequado para a aplicação em estudos farmacocinéticos. Verificou-se que, nos estudos farmacocinéticos a carbamazepina somente teve seus parâmetros modificados quando administrada a ratos WAR em associação com o enalapril, apresentando diminuição da biodisponibilidade do medicamento (AUC0-∞: 9395 vs 35796 ng.h/mL, CWA e CCA, respectivamente). Com relação ao enalapril, o background genético para a epilepsia aumentou a biodisponibilidade do fármaco quando comparado ao seu controle (AUC0-∞: 105,25 vs 273,05ng.h/mL, ECA e EWA, respectivamente), além disso, a associação com a carbamazepina fez com que houvesse a diminuição das concentrações plasmáticas de enalapril tanto nos grupos controle, quanto nos grupos WAR. / Epilepsy is a set of neurological conditions that have in common that the occurrence of recurrent seizures. The Temporal Lobe Epilepsy (TLE) is the most common cause of seizures resistant to drugs. Some of the animal models used in the literature to study the epileptic condition are genetically susceptible strains of animals with epilepsy, such as WAR rats (Wistar audiogenic Rats). Carbamazepine is one of the most commonly prescribed antiepileptic drugs also used in psychiatric disorders. Due to the low therapeutic index, this drug is prone to significant drug interactions, and small changes in plasma concentrations may result in loss of efficacy or signs of intoxication. Furthermore, it may be an inducer of various liver enzymes. Angiotensin II peptide formed from AngI cleavage by angiotensin converting enzyme, has been considered as the main active peptide of the renin-angiotensin system (RAS) may be considered as a neurotransmitter/neuromodulator through its action on AT1 and AT2 receptors present in various brain regions. Enalapril is an angiotensin converting enzyme inhibitor, and is one of the most used drugs for treating hypertension in patients with epilepsy. This study aimed to evaluate the influence of epileptic seizures induced in experimental epilepsy, on the pharmacokinetics of enalapril and carbamazepine, a known anticonvulsant, when used alone or in combination. For this, we developed methodology to quantify the enalapril and carbamazepine simultaneously in rat plasma and perform evaluation of kinetic disposition of these drugs in rats Wistar and WAR (not subject to the kindling). Enalapril and carbamazepine were analyzed in the plasma by liquid chromatography Ultra-Performance coupled to a mass spectrometer. The sample preparation was done by liquid-liquid extraction. The method was developed and validated according to current legislation (ANVISA RDC 27/2012) and is suitable for use in pharmacokinetic studies. It was found that the pharmacokinetic studies carbamazepine only had their parameters modified WAR when administered to rats in combination with enalapril, with decreased bioavailability of the drug (AUC 0-∞: 9395 vs. 35796 ng · hr / mL, CWA and CCA respectively). With respect to enalapril, the genetic background for epilepsy increased bioavailability the drug compared to its control (AUC 0-∞: 105.25 vs. 273,05ng.h / ml, ECA and EWA, respectively), moreover, the association with carbamazepine reduced the plasma concentrations of enalapril in both control groups, as in WAR groups.

O uso de aspirina em baixa dosagem é recomendado como estratégia de prevenção primária e secundária de doença cardiovascular em pacientes com diabete melito. Entretanto, em decorrência do risco de eventos hemorrágicos cerebrais e digestivos, e da hipótese de que poderia haver um agravamento das complicações microvasculares associadas ao uso da aspirina, tem havido importante subutilização dessa terapia. Atualmente está definido que o uso de aspirina não piora a retinopatia diabética e existem algumas evidências de que também não afeta a função renal em doses usuais (150 mg/dia). Por outro lado, doses maiores do agente antiplaquetário poderão ser necessárias já que evidências recentes sugerem que cerca de 20% dos indivíduos com diabete melito apresentam a chamada resistência à aspirina. Este fenômeno é caracterizado pela diminuição do efeito da droga quando usada nas doses recomendadas para profilaxia de eventos cardiovasculares. Os mecanismos dessa resistência ainda não estão completamente esclarecidos, estando provavelmente relacionados à atividade plaquetária intrínseca anormal. O emprego de terapêuticas antiplaquetárias alternativas ou a administração de doses maiores de aspirina (150-300 mg/ dia) deverão ser melhor avaliadas em relação à eficácia na prevenção da doença cardiovascular no diabete melito, assim como no que diz respeito aos possíveis efeitos sobre as complicações microvasculares, especialmente sobre o rim.

COSTA, Pedro Henrique Sá. Modulação da via das guanilinas pelo enalapril em ratos submetidos à nefrectomia 5/6. 2015. 102 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Maria Carvalho (lolitaprado@ufc.br) on 2015-04-16T14:08:40Z No. of bitstreams: 1 2015_dis_phscosta.pdf: 2066947 bytes, checksum: 099ac524cd0a6182cb5cb296ff964f79 (MD5) / Approved for entry into archive by Maria Carvalho(lolitaprado@ufc.br) on 2015-04-16T14:08:57Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_dis_phscosta.pdf: 2066947 bytes, checksum: 099ac524cd0a6182cb5cb296ff964f79 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-04-16T14:08:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_dis_phscosta.pdf: 2066947 bytes, checksum: 099ac524cd0a6182cb5cb296ff964f79 (MD5) Previous issue date: 2015 / A doença renal crônica (DRC) é caracterizada pela perda normalmente lenta, progressiva e irreversível da função renal. Sugere-se que, nesta patologia, a resposta natriurética do organismo à ingestão de sal e a expansão de volume encontra-se reduzida em consequência da lesão dos néfrons. Nesse contexto, mostram-se necessários estudos que estabeleçam uma relação entre a DRC e a regulação de peptídeos natriuréticos, como guanilina (Gn), uroguanilina (UGn) e peptídeo natriurético atrial (PNA), e o efeito da angiotensina II (AngII) sobre a regulação destes peptídeos. Assim, buscou-se avaliar uma possível modulação da via das guanilinas pelo enalapril no modelo de nefrectomia 5/6 (nx5/6). Utilizou-se ratos Wistar, machos, com peso entre 250-300g. Os animais foram divididos em 4 grupos (n=8): grupos controle sem tratamento ou tratado com enalapril (10mg/kg v.o.) (SHAM e SHAM+E) e grupos submetidos à nx 5/6 sem tratamento ou tratado com enalapril (10 mg/kg v.o.) (Nx e Nx+E). Ao final da 10ª semana após a cirurgia, foram determinados alguns marcadores de função renal. As amostras de rim foram encaminhadas para análise histológica e avaliação expressão de RNAm para Gn, UGn, PNA e dos receptores da guanilato ciclase de membrana, GC-A e GC-C e do receptor de clearence (NPR-C). No intestino, determinou-se a expressão de RNAm para Gn, UGn e G-C. Nx apresentou os níveis séricos de creatinina (Nx= 1.28 ± 0.07; SHAM= 0.67 ± 0.02 mg/dL), uréia (Nx=108.0 ± 5.57; SHAM=96.83 ± 4.08 mg/dL), proteinúria (Nx=129.10 ± 13.87 SHAM=96.83 ± 4.07; mg/24hrs) e FENa+ (Nx=3.552 ± 0.56; SHAM=1.43 ± 0.16) aumentados, e a TFG (Nx=0.44 ± 0.10 ± 0.04; SHAM=0.97 ± 0.07 mL/min) diminuída. Nx+E, quando comparado a Nx, apresentou níveis reduzidos de creatinina (Nx+E= 0.97 ± 0.08; Nx=1.28 ± 0.07 mg/dL), de proteinúria (Nx+E=31.94 ± 6.46 Nx= 129.10 ± 13.87 mg/24hrs) e da FENa+ (Nx+E= 2.02 ± 0.28; Nx=3.55 ± 0.56), além elevar a TFG (Nx+E=0.70 ± 0.08; Nx=0.44 ± 0.10 mL/min). Nx apresentou aumento da expressão gênica intra-renal de Gn (Nx=13.92 ± 5.13; SHAM=1.08 ± 0.20), UGn (Nx=12.77 ± 7.00; SHAM=1.04 ± 0.13), GC-A (Nx=5.91 ± 1.36; SHAM=1.06 ± 0.17) e NPR-C (Nx=7.835 ± 1.72; SHAM=1.15 ± 0.27), e Nx+E teve genes reduzidos para UGn (Nx+E=0.10 ± 0.03; Nx=1.75 ± 0.96), GC-A (Nx+E=0.031 ± 0.01; Nx=1.18 ± 0.27) e NPR-C (Nx+E=0.03 ± 0.01; Nx=1.08 ± 0.24) quando comparados a Nx. No intestino, houve uma redução da transcrição de GC-C (Nx=0,22±0,04; SHAM=1.12 ± 0.22) em Nx, e o enalapril aumentou os níveis de expressão deste gene (Nx+E=3.94 ± 0.57; Nx=1.15 ± 0.22). Em conjunto, estes dados sugerem uma hiperativação na via das guanilinas na DRC, além de modulação dessa classe de peptídeos por parte da AngII.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde. Programa de Pós-graduação em Farmácia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T01:19:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 208310.pdf: 1396283 bytes, checksum: e0725a4ea24157e33858871b1fe60d64 (MD5) / Enalapril é um pró-fármaco pertencente à classe dos inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA), cuja forma ativa é o enalaprilato. É um fármaco que tem sido utilizado na pediatria, mesmo estando disponível no mercado somente em apresentações para adultos. A forma farmacêutica líquida é uma alternativa empregada em hospitais, pois facilita as adequações de dosagem aos pacientes infantis. O objetivo do trabalho foi avaliar preparações líquidas orais de maleato de enalapril, empregando água, tampão de ácido cítrico e xarope como veículos, manipuladas a partir de comprimidos e a sua utilização em ambiente hospitalar. Realizaram-se controles físicoquímico e microbiológico, estando todos os parâmetros dentro das especificações

Memoria para optar al título de Químico Farmacéutico / Las enfermedades cardiovasculares son la primera causa de morbilidad y mortalidad en Chile. Según un estudio de morbilidad percibida del país, la hipertensión arterial (HTA) ocupa el primer lugar de causa de consulta a nivel primario, con una prevalencia de un 15%. Los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECAs), como el enalapril, son un grupo de fármacos ampliamente utilizados para el control de la HTA. Por un lado impiden la conversión de angiotensina I en el péptido vasoactivo angiotensina II y por otro producen acumulación de BK, al impedir su degradación. Como otros medicamentos, los IECAs presentan reacciones adversas que pueden limitar su uso, entre estas reacciones se encuentra la tos y el angioedema. La primera es más frecuente, desarrollándose aproximadamente en un 20% de los pacientes y en algunos casos lleva a la suspensión del tratamiento. Los mecanismos por los cuales se produce la tos no se conocen, pero se piensa que sería relevante la acumulación de BK producida por los IECAs. La BK es un péptido vasodilatador que ejerce sus efectos a través de dos subtipos de receptores (B1 y B2), pertenecientes a la familia de receptores acoplados a proteína G. El receptor B2 se expresa en condiciones fisiológicas y tiene carácter constitutivo, mientras que el receptor B1 se encuentra generalmente ausente en tejidos normales, pero es rápidamente inducido después de algunos tipos de injurias bajo los efectos de citocinas y factores de crecimiento. Se conoce la existencia de dos polimorfismos para el receptor B1 de BK, uno en el exón 3 A1098G y otro en la región promotora G-699C, este último determina un aumento de la actividad promotora para el gen. Un estudio reciente postula que los IECA podrían actuar directamente sobre el receptor B1 de BK debido a la existencia en el segundo loop extracelular de una secuencia específica que determina un dominio de unión a zinc (HEXXH). Este tipo de secuencia está presente en el sitio activo de algunas metalopeptidasas como la ECA y se encuentra altamente conservada en el receptor B1 de distintas especies, pero no está presente en el receptor B2. Además otro estudio focalizado a determinar la participación de ambos receptores en la producción de tos por IECAs demostró que el receptor B1 desempeñaría un papel importante. El objetivo del presente estudio, fue investigar la posible relación entre la manifestación de tos, producida por el consumo de enalapril, y la presencia del polimorfismo G-699C, para lo cual se realizó un estudio de casos y controles donde los casos fueron todos aquellos pacientes que presentaron tos atribuible al uso de enalapril como terapia antihipertensiva, y los controles fueron aquellos pacientes que no presentaron tos por el uso del medicamento. La manifestación de tos se evaluó según los criterios del equipo clínico y se agrupó en grado 1, 2 y 3 de acuerdo a su severidad. La determinación de la presencia del polimorfismo G-699C, se realizó mediante PCR y posterior digestión con enzima de restricción. Se reclutó un total de 263 pacientes con una edad promedio de 63,8 ± 10,4 años, de los cuales 139 fueron casos y 124 fueron controles, además la proporción de mujeres en los casos fue significativamente mayor (p = 0.018). El IMC promedio para el total del grupo correspondió al rango de sobrepeso (28,3 ± 4,7 kg/m2). Los casos presentaron una mayor tendencia a la manifestación de tos en grado 3, donde la proporción de mujeres con este grado fue significativamente mayor (p = 0.041). La dosis de enalapril más frecuentemente usada por los casos fue de 20mg/día y las diferencias encontradas entre el grado de tos y la dosis diaria de enalapril, no fueron estadísticamente significativas (p = 0.346). El genotipo GG represento la mayor proporción para el grupo en estudio (93,5%) y al comparar la muestra estudiada con otras investigaciones, se observó una menor proporción para el genotipo GC. El genotipo CC no fue encontrado en ningún paciente. No se encontró relación entre la presencia del polimorfismo G-699C y la manifestación de tos por enalapril (p = 0.311). En forma paralela a la determinación del polimorfismo, se elaboró, mediante protocolo de inmunización en hembras de conejos New Zealand, anticuerpos anti-BK y anti-ANG, para la determinación plasmática de dichos péptidos y metabolitos asociados en un estudio futuro, obteniéndose títulos adecuados para ambos anticuerpos. Esta investigación contribuyó a descartar la participación del polimorfismo G-699C en la producción de tos por el consumo de enalapril, sugiriendo que todavía falta mucho camino por investigar / Cardiovascular diseases are the primary cause of morbidity and mortality in Chile. According to a study of morbidity perceived of the country, arterial hypertension (HTA) occupies first place in consultation movives at primary level, with a prevalence of a 15%. The inhibitors of the converting enzyme of angiotensin (IECAs), like enalapril, are a drug group widely used for the control of the HTA. In one aspect they prevent the conversion of angiotensin I in the active peptide angiotensin II and by another one they produce accumulation of BK, when preventing its degradation. Like other medicines, the IECAs presents adverse reactions that can limit their use, included these reactions are the cough and angioedema. The former is more frequent, ccurring approximately in a 20% of patients and in some cases leads to the suspension of the treatment. The mechanisms by which the cough takes place are unknown, but it thinks that the accumulation of BK produced by IECAs would be important. BK is a vasodilator peptide to exerts its effects through two subtypes of receptors (B1 and B2), they belong to the family of G protein-coupled receptors. B2 receptor it’s expressed in physiological conditions and has constituent character, while B1 receptor is not in normal tissue generally, but is induced quickly, after some kinds of injuries, under effects of cytokines and growth factors. The existence of two polymorphisms for the B1 receptor of BK are known, one could be found in exón 3 A1098G and the other one in promotional region G-699C, this last one determines an increase of the promotional activity for the gene. A recent study postulates that IECA could act directly on the B1 receptor of BK, because of the existence in the second extracellular loop of a specific zinc-binding sequence (HEXXH). This type of sequence is in the active site of some metalopeptidasas such as ECA, and is conserved highly in the B1 receptor of different species, but is not present in the B2 receptor. Moreover, other research, focused to determinate the participation of both receptors in cough production by IECA’s, shows to B1 receptor would play an important role. The objective of the present research was to investigate the possible relation between the manifestation of cough, produced by the consumption of enalapril, and the presence of G-699c polymorphism. An study of cases and controls was made, and “cases” were all those patients who presented cough attributable to the use of enalapril, like antihypertensive therapy, and the “controls” were those patients who did not present cough by the use of the medicine. The manifestation of cough was evaluated according to the criteria of the clinical equipment and it was grouped in degree 1, 2 and 3, according to his severity. The determination of the presence of the G- 699C polymorphism was made by PCR, and later digestion with restriction enzyme. A total of 263 patients was recruited with an average age of 63,8 ± 10.4 years, 139 were “cases” and 124 were “controls”. Moreover, the women proportion in cases was significantly greater (p = 0,018). IMC average for the total of the group corresponded to the rank of overweight (28,3 ± 4,7 kg/m2). The cases presented a greater tendency to the manifestation of cough in 3º degree, and the proportion of women with this degree was significantly greater (p = 0,041). The dose of enalapril used with more frequency by cases was of 20mg/day and the differences found between the degree of cough and the daily dose of enalapril, were not significant statistically (p = 0,346). GG genotype present the greater proportion for the group in study (93,5%) and when the sample studied was compared with other investigations, was observed a smaller proportion for GC genotype. CC genotype was not found in any patient. Was not relation between the presence of the G-699c polymorphism and the manifestation of cough by enalapril (p = 0,311). Together with determination of the polymorphism, it was elaborated, by means of protocol of immunization in females of rabbits New Zealand, antibodies anti-BK and anti-ANG, for the plasmatic determination of these peptides and metabolites associated in a future study, obtaining titles appropriated for both antibodies. This investigation contributed to discard the participation of the G-699c polymorphism in cough production by the enalapril consumption, suggesting lack much way to investigate

O uso de aspirina em baixa dosagem é recomendado como estratégia de prevenção primária e secundária de doença cardiovascular em pacientes com diabete melito. Entretanto, em decorrência do risco de eventos hemorrágicos cerebrais e digestivos, e da hipótese de que poderia haver um agravamento das complicações microvasculares associadas ao uso da aspirina, tem havido importante subutilização dessa terapia. Atualmente está definido que o uso de aspirina não piora a retinopatia diabética e existem algumas evidências de que também não afeta a função renal em doses usuais (150 mg/dia). Por outro lado, doses maiores do agente antiplaquetário poderão ser necessárias já que evidências recentes sugerem que cerca de 20% dos indivíduos com diabete melito apresentam a chamada resistência à aspirina. Este fenômeno é caracterizado pela diminuição do efeito da droga quando usada nas doses recomendadas para profilaxia de eventos cardiovasculares. Os mecanismos dessa resistência ainda não estão completamente esclarecidos, estando provavelmente relacionados à atividade plaquetária intrínseca anormal. O emprego de terapêuticas antiplaquetárias alternativas ou a administração de doses maiores de aspirina (150-300 mg/ dia) deverão ser melhor avaliadas em relação à eficácia na prevenção da doença cardiovascular no diabete melito, assim como no que diz respeito aos possíveis efeitos sobre as complicações microvasculares, especialmente sobre o rim.

O uso de aspirina em baixa dosagem é recomendado como estratégia de prevenção primária e secundária de doença cardiovascular em pacientes com diabete melito. Entretanto, em decorrência do risco de eventos hemorrágicos cerebrais e digestivos, e da hipótese de que poderia haver um agravamento das complicações microvasculares associadas ao uso da aspirina, tem havido importante subutilização dessa terapia. Atualmente está definido que o uso de aspirina não piora a retinopatia diabética e existem algumas evidências de que também não afeta a função renal em doses usuais (150 mg/dia). Por outro lado, doses maiores do agente antiplaquetário poderão ser necessárias já que evidências recentes sugerem que cerca de 20% dos indivíduos com diabete melito apresentam a chamada resistência à aspirina. Este fenômeno é caracterizado pela diminuição do efeito da droga quando usada nas doses recomendadas para profilaxia de eventos cardiovasculares. Os mecanismos dessa resistência ainda não estão completamente esclarecidos, estando provavelmente relacionados à atividade plaquetária intrínseca anormal. O emprego de terapêuticas antiplaquetárias alternativas ou a administração de doses maiores de aspirina (150-300 mg/ dia) deverão ser melhor avaliadas em relação à eficácia na prevenção da doença cardiovascular no diabete melito, assim como no que diz respeito aos possíveis efeitos sobre as complicações microvasculares, especialmente sobre o rim.

Doctor Scientiae / Achieving blood pressure and glycaemic treatment targets remain a major public health challenge in individuals with hypertension and diabetes mellitus (DM). This research project was, therefore, designed to investigate the socio-demographic, clinical and genetic factors associated with blood pressure and glycaemic control among indigenous South African adult patients. The main aims of the project were as follows: (1) To assess the prevalence and socio-demographic factors associated with uncontrolled hypertension, in individuals receiving chronic care in primary healthcare facilities, based in the rural areas of Mkhondo Municipality (Study 1). (2) To investigate the association of nineteen single nucleotide polymorphisms (SNPs) with blood pressure control among adult patients treated with hydrochlorothiazide (Study 2). (3) To assess the level of association between twelve SNPs with uncontrolled blood pressure for adult patients treated with amlodipine (Study 3). (4) To examine the association of five SNPs in selected genes (ABO, VEGFA, BDKRB2, NOS3 and ADRB2) with blood pressure response to enalapril treatment, and further assess interaction patterns that influence blood pressure response (Study 4). (5) To determine the prevalence of poor glycaemic control and its influencing factors among adult patients from Mkhondo Municipality attending chronic care for DM (Study 5). (6) To evaluate the level of association between polymorphisms found in the SLC22A1, SP1, PRPF31, NBEA, SCNN1B, CPA6 and CAPN10 genes, and glycaemic response to metformin and Sulphonylureas (SU) combination therapy among South African adults with DM. Also, to investigate interaction patterns that influence glycaemic control in response to metformin and SU combination therapy (Study 6).

Submitted by Rosivalda Pereira (mrs.pereira@ufma.br) on 2017-06-26T17:18:17Z No. of bitstreams: 1 HellydaPereira.pdf: 924393 bytes, checksum: d85908be39f7a02e10afd3d2dd03ad43 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-06-26T17:18:17Z (GMT). No. of bitstreams: 1 HellydaPereira.pdf: 924393 bytes, checksum: d85908be39f7a02e10afd3d2dd03ad43 (MD5) Previous issue date: 2016-08-31 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão (FAPEMA) / The aim of this study was to evaluate the effect of inhibition of the Angiotensin Converting Enzyme (ECA) with enalapril maleate, on blood pressure, follicular growth, ovulation rate, utero-ovarian hemodynamics, P4/E2 concentrations and gene expression of follicular cells. Were used 31 Nelore (Bos indicus) cows. The females were synchronized with progesterone/estradiol-based protocol and then treated with enalapril maleate (0.5 mg/kg/day) or placebo (NaCl 0.9%) throughout the protocol (10 days). A half of the synchronized cows (n=17) were ultrasonographically evaluated for monitoring the follicular dynamics and utero-ovarian dopplerflowmetry. A half of animals (n=14) were submitted to follicular aspiration guided by ultrasound Ovum pick up (OPU) for measurement of the follicular hormonal synthesis and gene expression. There was no effect of enalapril on arterial pressure, in utero-ovarian hemodynamics and follicular and luteal growth. The ovulation rate (%) was significantly higher in the enalapril treated cows. The plasma and intrafollicular concentrations of progesterone and estradiol not differed significantly between treatments. The enalapril altered significantly the gene expression of enzymes P450aromatase, ECA2 and MAS receptor in the granulosa cells of dominant follicles. / O objetivo com este estudo foi avaliar o efeito da inibição da Enzima Conversora de Angiotensina (ECA), utilizando Maleato de Enalapril, na pressão arterial, crescimento folicular, taxa de ovulação, hemodinâmica útero-ovariana, concentrações de P4 e E2 e expressão gênica de células foliculares. Utilizou-se 31 fêmeas bovinas da raça Nelore (Bos indicus), que foram sincronizadas com protocolo à base de progesterona/ estradiol e, em seguida, tratadas com maleato de enalapril (0,5 mg/kg/dia) ou placebo (NaCl 0,9%) durante todo o protocolo (10 dias). Metade das fêmeas sincronizadas (n=17) foram submetidas a avaliações ultrassonográficas para acompanhamento da dinâmica folicular e dopplerfluxometria útero-ovariana. A outra metade (n=14) foi submetida à aspiração folicular guiada por ultrassom (Ovum pick up; OPU) para aferição da síntese hormonal e expressão gênica pelas células foliculares ovarianas. Não houve efeito do enalapril na pressão arterial média, na hemodinâmica útero-ovariana e no crescimento folicular e luteínico, porém a taxa de ovulação (%) foi significativamente maior no grupo Enalapril. As concentrações plasmáticas e intrafoliculares de Progesterona e Estradiol não diferiram significativamente entre tratamentos. O Enalapril alterou significativamente expressão gênica das enzimas P450aromatase, ECA2 e do receptor MAS nas células da granulosa dos folículos dominantes.

A hipertensão arterial sistêmica (HAS) é um problema de saúde pública, geralmente associada a outras doenças, como obesidade, diabetes, doença renal, aterosclerose, acidente vascular cerebral (AVC) e identificado como um dos fatores de risco mais prevalentes para o desenvolvimento de doenças cardiovasculares. Orgãos-alvo, como coração, rins, cérebro e olhos, são comumente afetados em pacientes hipertensos. No entanto, o dano testicular causado pela hipertensão não foi claramente definido. A hipertensão é um fator de risco bem estabelecido para a disfunção erétil, mas sua relação com o dano testicular e a fertilidade masculina não é claramente compreendida. Este estudo avalia a morfologia testicular e alguns parâmetros espermáticos de ratos espontaneamente hipertensos (SHR), virgem de tratamento e tratados com enalapril. Ratos SHR foram distribuídos em dois grupos, um grupo hipertenso (H), e um grupo tratado com enalapril (HE). Ratos Wistar-Kyoto (WKY) foram utilizados como controles. A pressão arterial sistólica foi medida semanalmente, até o final do experimento. A concentração de espermatozóides, motilidade e viabilidade foram determinadas em amostras coletadas da cauda do epidídimo. Métodos estereológicos foram usados para analisar objetivamente a morfologia testicular macroscopicamente e microscopicamente. Todos os dados foram analisados por ANOVA com pós-teste de Tukey, considerando p <0,05. Ao final do experimento a pressão arterial sistólica no grupo HE (153,9 mmHg 21,03 ) foi semelhante a dos animais pertencentes ao grupo WKY (153,4 24,41) e menor que a dos animais H (205,1 24,9). A concentração espermática do grupo H (1,31 x 107 sptz/ml 0,27) foi inferior à do grupo WKY (2,11 x 107 sptz/ml 0,34), entretanto o controle da pressão arterial com o enalapril melhorou este parâmetro e a concentração espermática do grupo HE (2,46 x 107 sptz/ml 0,54) foi semelhante a do WKY. A densidade volumétrica vascular também foi alterada no grupo de hipertensos, enquanto que os animais do grupo HE foram semelhantes aos controles. O epitélio seminífero dos animais HE apresentou a maior densidade volumétrica, indicando um possível efeito protetor indireto do enalapril na espermatogênese. Neste modelo animal, a HAS promoveu alterações morfológicas no testículo, com conseqüências sobre a produção de espermatozóides. O controle da pressão arterial com o enalapril protegeu o testículo destas alterações, restabelecendo a produção normal dos espermatozóides. / Hypertension is a major public health problem, usually associated with other disorders such as obesity, diabetes, kidney disease, atherosclerosis, stroke and identified as one of the most prevalent risk factors for developing cardiovascular diseases. Target organs, such as heart, kidney, brain and eyes, are very commonly affected in hypertensive patients. However the testicular damage caused by hypertension has not been clearly defined. Hypertension is a well-established risk factor for erectile dysfunction, but its relation to testicular damage and male fertility is not clearly understood. This study evaluates the testicular morphology and some spermatozoid parameters of spontaneously hypertensive rats (SHR) untreated and treated with enalapril. SHR rats were assigned into two groups, a hypertensive group (H), and an enalapril treated group (HE). Wistar-Kyoto rats (WKY) were used as controls. Systolic blood pressure was measured weekly until at the end of the experiment. The spermatozoid concentration, motility and viability were determined in epididimal tail collected sample. Stereological methods were used to analyze testicular morphology macroscopically and microscopically. Data were analyzed by one-way ANOVA and Tukeys post test, considering p<0.05. At the end of the experiment systolic blood pressure in the HE group (153,9 mmHg 21,03 ) was similar to WKY animals (153,4 24,41), and lower than H animals (205,1 24,9). Sperm concentration of the H group (1,31 x 107 sptz/ml 0,27) was lower than WKY group (2,11 x 107 sptz/ml 0,34). The blood pressure control with enalapril improved this parameter and HE group (2,46 x 107 sptz/ml 0,54) was similar to WKY. Testicular vascular volumetric density was also higher in hypertensive group while HE animals were similar to controls. The seminiferous epithelium of HE animals showed the highest volumetric density, indicating a possible positive indirect effect of enalapril in spermatogenesis. In this animal model, hypertension promoted morphological changes in the testicle with consequences on spermatozoid production. The blood pressure control with enalapril protected the testicle from these alterations, restoring normal spermatozoid production.