Introdução: A Esclerose Múltipla (EM) é uma doença autoimune desmielinizante que afeta drasticamente a capacidade motora, cognitiva, e sensitiva dos pacientes. Acreditase que o Retrovírus Endógeno Humano da família W (HERV-W) possa ter um papel na patogênese da doença. Assim, o objetivo deste trabalho foi analisar o transcriptoma desses indivíduos, e analisar os loci do HERV-W diferencialmente ativos. Materiais e Métodos: PBMC e soro de pacientes com EM em surto (GS), em condições avançadas (GA) e indivíduos saudáveis (GC) foram coletadas. Amplicons de envelope de HERV-W foram sequenciados em Ion Torrent e o RNAm foi sequenciado na plataforma Illumina HiSeq2500. Além da análise do HERV-W, análises de interação gênica foram feitas e citocinas inflamatórias e quimiocinas foram testadas. Resultados: Foram analisados 23 indivíduos com EM (16 GS e 7 GA) e 36 do GC. Os pacientes com EM apresentam 3x mais expressão de HERV-W do que os indivíduos controle. O sequenciamento de amplicon revelou que os grupos com EM apresentavam mais loci ativos do que o GC. Apesar limitações decorrentes de variações entre corridas, o transcriptoma demonstrou que o HERV-K11 era diferencialmente expresso no GS, e no GA, 19 HERVs estavam diferencialmente expressos. Loci novos e já descritos como ativos em outros estudos foram encontrados no presente trabalho. O perfil de interação gênica do GS demonstrou um caráter inflamatório, confirmados pela dosagem de citocinas, onde IL-6, IL-1?, TNF-?, IFN-? estavam elevadas nos indivíduos do GS. Já os indivíduos do GA apresentavam um perfil não inflamatório com vias de reparo neuronal inativadas. Conclusões: Os pacientes com EM apresentam maior nível de expressão e maior diversidade de expressão de HERV-W do que o GC. Apesar os perfis semelhantes de expressão, há loci diferencialmente expressos dependente do grupo estudado. Os pacientes com EM apresentam perfis distintos de expressão gênica onde os indivíduos GS apresentam um perfil inflamatório e no GA, um perfil neurodegenerativo. / Introduction: Multiple Sclerosis (MS) is an autoimmune disease which drastically affects motor, cognitive and sensitive capability of the patients. It seems that Human Endogenous Retrovirus W family (HERV-W) may play a role in MS pathogenesis. Therefore, the aim of this study was to analyze the transcriptome of these individuals and to analyze the HERV-W loci differentially expressed. Materials and Methods: PBMC and serum samples were collected from MS patients in relapsing conditions (GS), MS patients in advanced conditions (GA) and healthy individuals (GC). HERV-W Env amplicon was sequenced in Ion Torrent and mRNA was sequenced in illumina HISeq2500 platform. Besides HERV-W analysis, genic pathways analysis was performed and inflammatory cytokines and chemokines were tested. Results: A total of 23 MS patients (16 from GS and 7 from GA) and 36 from GC were enrolled in the study. MS patients presented 3-fold higher expression than healthy individuals. Amplicon sequencing revealed that MS groups presented more active loci than GC. Despite the limitations due to variations between sequencing runs, the transcriptome revealed that HERV-K11 was differentially expressed in GS, and 19 HERVs were differentially expressed in GA. New HERV-W loci and other loci that were reported as active loci previously are described here. The genic pathway analysis revealed that individuals from GS presented an inflammatory profile, also confirmed by cytokines dosage, where IL-6, IL-1?, TNF-?, IFN-? were significantly higher in GS. In the other hand, individuals from GA presented a non inflammatory profile with neuronal repair pathways inactivated Conclusions: MS patients present higher level and diversity of HERV-W expression than GC. Regardless the similar profile of HERV-W expression in MS groups, there are differentially expressed HERV-W loci depending of each MS group. MS patients present distinct genic expression profile, where GS presented an inflammatory pathway with vascular permeability, whereas GA presented a neurodegenerative profile

Os objetivos deste estudo foram investigar os significados das práticas do turismo por sujeitos portadores de esclerose múltipla (EM) em seu tempo de lazer, desvelando as reais condições desses portadores de EM, quanto à efetiva prática de lazer diante das possibilidades e limites desse sujeito. Nesse sentido, foi realizada uma revisão teórica e a dissertação foi dividida em capítulos que tratam da dialética do corpo na modernidade e o lazer, a realidade social dos sujeitos portadores de EM, os significados do lazer para sujeitos portadores de EM. Foi realizado um estudo preliminar exploratório ao tema e, a partir de uma amostra por tipicidade, o processo investigatório compreendeu movimentos reflexivos e críticos. As categorias de análise: lazer, turismo e qualidade de vida foram ressignificadas a partir do referencial proposto, reconstruindo a realidade vivenciada pelos sujeitos portadores de EM, por meio de estudo do comportamento manifesto em seu tempo de lazer. O estudo revelou que as práticas de lazer e de turismo significaram atividades prazerosas e condição de normalidade para ser e estar-no-mundo. / Submitted by Marcelo Teixeira (mvteixeira@ucs.br) on 2014-05-05T17:56:24Z No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO HELOISA SANTINI.pdf: 775618 bytes, checksum: 66f216dbbeffa18cab1337d76c25206a (MD5) / Made available in DSpace on 2014-05-05T17:56:24Z (GMT). No. of bitstreams: 1 DISSERTACAO HELOISA SANTINI.pdf: 775618 bytes, checksum: 66f216dbbeffa18cab1337d76c25206a (MD5) / The purposes of this paper were to investigate the meanings of practices of tourism for people with Multiple Sclerosis (MS) in their leisure time, revealing the real conditions of them as in the effective practice of leisure facing the possibilities and limits of the subject. That way, it was done a theory review and the essay was divided in chapters that deal with the dialectic of the body in the modern times and the leisure itself, the social reality of the MS people, and the meanings of leisure for those people. It was done a preliminary exploratory study of the theme and, from a sample by type; the investigatory process has enclosed reflexive and critical movements. The categories of analyzes: leisure, tourism and quality were remeant from the proposed referential, rebuilding the living reality of the people with MS by a study of behavior in their time of leisure. The paper has revealed that practices of leisure and tourism have meant pleasure activities and conditions of normality to be and to be in the world.

A esclerose múltipla é a principal doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). É considerada a principal causa de incapacidade neurológica em adultos jovens. O comprometimento cognitivo é muito comum nessa doença, envolvendo o aprendizado, a memória e a organização cortical do movimento, funções vitais que são reguladas pelo sistema colinérgico. O modelo de desmielinização tóxica induzida pelo brometo de etídio (BE) foi utilizado neste estudo, para avaliar a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) no estriado (ST), hipocampo (HP), córtex cerebral (CC), hipotálamo (HY) e ponte (PN) associado ao tratamento com interferon beta (IFN-b), ciclosporina A (CsA), vitamina E (vit E) e ebselen (Ebs). Além disso, também foi investigado o efeito in vitro do BE na atividade da AChE, juntamente com os parâmetros cinéticos dessa enzima no ST, HP, CC e CB de ratos adultos. Os resultados demonstraram que o BE inibiu significativamente a atividade da AChE no ST, HP, CC e CB nas concentrações de 0,00625, 0,0125, 0,025, 0,05 e 0,1mM e a análise dos dados cinéticos mostraram uma inibição do tipo incompetitiva no ST, HP e CC, enquanto no CB a inibição foi do tipo mista. No estudo in vivo, foi observado uma inibição na atividade da AChE no CC, ST, HP, HY, PN e CB nos diferentes períodos avaliados pós-injeção do BE (3, 7, 15, 21 e 30 dias). Quando ratos desmielinizados com BE foram tratados com IFN-b e CsA, não houve alteração na atividade dessa enzima. Por outro lado, o tratamento com Vit E e Ebs foram capazes de aumentar a atividade da AChE no ST, CC e HP. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram que nos ratos tratados com Vit E e Ebs as lesões induzidas pelo BE foram menores, sugerindo que estes compostos interferem no desenvolvimento de lesões desmielinizantes. Foi também avaliado o efeito per se do IFN-b, da CsA, da Vit E e do Ebs na atividade da AChE, os quais demonstraram um efeito inibitório sobre a atividade dessa enzima. Em plaquetas de ratos desmielinizados, foi observado uma diminuição na atividade da NTPDase e o tratamento com a Vit E e o Ebs modularam a hidrólise dos nucleotídeos de adenina. O presente trabalho demonstrou que o BE é um potente inibidor da atividade da AChE in vitro e os resultados in vivo demonstraram que a atividade dessa enzima está alterada após um evento de desmielinização tóxica no SNC. Os resultados deste estudo ajudaram a confirmar que drogas utilizadas no tratamento de pacientes com esclerose múltipla tais como o IFN-b e a CsA causam efeitos na atividade da AChE. A Vit E e o Ebs, além de demonstrarem uma interação com a neurotransmissão colinérgica, também modularam a hidrólise dos nucleotídeos de adenina em plaquetas de ratos, contribuindo no controle da coagulação plaquetária em processos desmielinizantes. Neste contexto, sugere-se que o IFN-b, a CsA, a vitamina E e o ebselen podem ser investigados em estudos futuros com a intenção de encontrar uma melhor terapia para beneficiar pacientes com patologias desmielinizantes. / Multiple sclerosis is the main demyelinating disease of the central nervous system (CNS). It is the most common cause of neurological disability among young adults. The cognitive impairment is very commum in this illness, involving learning, memory and cortical organization of the movement, vital functions regulated by the cholinergic system. The model of toxic demyelination induced by ethidium bromide (EB) was used to evaluate brain acetylcholinesterase (AChE) activity in the striatum (ST), hippocampus (HP), cerebral cortex (CC), cerebellum (CB), hypothalamus (HY) and pons (PN), associated with treatment with interferon beta (IFN-b), ciclosporine A (CsA), vitamin E (Vit E) and ebselen (Ebs). In addition, the per se effect of EB on AChE activity was studied in vitro together with the kinetic parameters of this enzyme in the ST, HP, CC and CB of adult rats. The results showed that EB in vitro significantly inhibited AChE activity in the ST, HP, CC and CB at concentrations of 0.00625, 0.0125, 0.025, 0.05 and 0.1mM. The kinetic analysis demonstrated an uncompetitive inhibition in the ST, HP and CC, whereas in the CB the inhibition type was mixed. In relation to the in vivo results, AChE activity was inhibited after demyelination by EB in the CC, ST, HP, HY, PN and CB at the post-injection points of time evaluated (3-7-15-21 and 30 days). When demyelinated rats were submitted to the treatment with IFN-b and CsA, the results demonstrated that these compounds did not alter AChE activity. However, Vit E and Ebs were able to increase AChE activity in the ST, CC and HP. In addition, immunohistochemistry studies demonstrated that in Vit E and Ebs treated rats, the lesions induced by EB were smaller suggesting that these compounds somehow interfered in the development of the lesions. The per se effect of IFN-b, CsA, Vit E and Ebs were also evaluated, demonstrating that these compounds have an inhibitory effect on AChE activity. Platelets of the demyelinated rats demonstrated a reduction in NTPDase activity and the treatments with Ebs and Vit E modulated adenine nucleotide hydrolysis. The present investigation demonstrated that EB is a strong inhibitor of AChE activity in vitro and the results in vivo showed that the activity of this enzyme is altered after an event of toxic demyelination in the CNS. The results this study help the confirm that drugs used in the treatment of the patients with multiple sclerosis such as IFN-b and CsA cause effects in the AChE activity. The Vit E and Ebs besides of interaction with the cholinergic neurotransmission also modulated adenine nucleotide hydrolysis in platelets of the rats, contributing to the control of the platelet coagulant status in the demyelinating process. In this context, we can suggest that IFN-b, CsA, Vit E and Ebs may be investigated in future studies with the intention of finding a better therapy for to improve patients with demyelinating pathologies.

Submitted by ROBERTO PAULO CORREIA DE ARAÚJO (ppgorgsistem@ufba.br) on 2017-05-24T12:09:41Z No. of bitstreams: 1 THAIANA DE OLIVEIRA SACRAMENTO.pdf: 2144147 bytes, checksum: da22bfec1bea19a06b5a5c97d15831fa (MD5) / Made available in DSpace on 2017-05-24T12:09:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 THAIANA DE OLIVEIRA SACRAMENTO.pdf: 2144147 bytes, checksum: da22bfec1bea19a06b5a5c97d15831fa (MD5) / A esclerose múltipla é uma doença que afeta preferencialmente o sistema nervoso central de mulheres jovens, causando-lhes graus variáveis de incapacidades física e cognitiva. Etiologicamente associa fatores ambientais, biológicos, sócioeconômicos e genéticos, como por exemplo genes do MHC classe II, especialmente os alelos HLADRB1* 15. Seu diagnóstico é bastante difícil, mas níveis solúveis de IgG podem sugerir atividade da doença. Objetivo:Determinar a frequência dos alelos HLA DRB1* na população baiana em geral e em portadores de esclerose múltipla atendidos no centro de referência do CHUPES, UFBA, no período de outubro de 2014 a abril de 2015 e associá-las aos níveis séricos de IgG. Metodologia: Estudo do tipo caso-controle, aprovado pelo comitê de ética da Faculdade de medicina da Universidade Federal da Bahia (CAAE: 3517134.0.0000.5577), que envolveu uma amostra de conveniência composta por 197 indivíduos, cujos dados sócioclínico-demográficos foram coletados através de questionário desenvolvido para a pesquisa. A genotipagem dos alelos HLADRB1* foi realizada através da técnica “HLA-DR SSO Genotyping Test” e a determinação dos níveis séricos de IgG por nefelometria. Resultados: A análise quantitativa revelou um perfil genotípico do tipo HLA-DRB1*15 (20,5%) em mulheres (83,0%) das raças negra ou parda (75,0%), com faixa etária entre 30 e 39 anos (28,0%), que desenvolveram a forma surtorremissiva da doença (76,0%), nas fases mais avançadas da vida (55,0%), sem permanência de sequela clínica (70,0%) e que usavam algum tipo de Interferon (58,0%). O IgG sérico para o grupo de doentes alcançou valor médio de 1.410 ± 323 mg/dL, e nos controles, esta média foi de 1.532 ± 310 mg/dL. A análise qualitativa indicou maiores frequências, nas formas progressivas de esclerose múltipla dos grupos alélicos HLA-DRB1*12 (22,0%), e dos alelos HLA-DRB1*13 (12,6%) e HLA-DRB1*15 (22,0%) naqueles indivíduos com a forma surto-remissiva. Negros e pardos demonstraram maior prevalência do alelo HLA-DRB1*15 (24,0%), enquanto que nos brancos maior frequência do alelo HLA-DRB1*07 (20,0%) foi encontrada. Negros e pardos portadores da doença tenderam a apresentar maiores níveis séricos médios de IgG (25,4%). Conclusão: Houve forte associação entre as frequências alélicas encontradas e as variáveis raça/etnia e forma clínica da doença. Nesta população, os níveis séricos de IgG não parecem servir como marcadores de progressividade.

Introdução: Esclerose múltipla (EM) é uma doença de caráter geralmente progressivo na qual a inflamação e a desmineralização da substância branca do sistema nervoso central resultam em vários sinais e sintomas neurológicos. É considerada uma doença de incapacidade, sendo que os pacientes podem apresentar distúrbios de marcha e sintomas motores que afetam a Qualidade de Vida (QV). Os imunomoduladores (betainterferons (ß-INF) 1A, 1B e acetato de glatirâmer (AG)) reduzem a frequência e a gravidade dos surtos e se espera que proporcione uma melhora sintomática, diminuição da frequência e gravidade das recorrências, consequentemente o número de internações. Estes medicamentos, dentre outros, são fornecidos pelo Ministério da Saúde (Protocolos Clínicos e Diretrizes Terapêuticas – EM). É uma doença de alta relevância, no Brasil ainda existem poucos trabalhos de avaliação da QV desta patologia e o MSQOL-54 é um questionário específico bastante utilizado pela comunidade científica internacional. Objetivos: O objetivo principal foi a tradução e validação do MSQOL-54 para o português do Brasil e o secundário de avaliar QV na coorte gaúcha de EM. Métodos: Os pacientes com em tratamento foram recrutados de uma amostra de conveniência de pacientes atendidos no Hospital das Clínicas de Porto Alegre e da Secretaria do Estado (SES-RS). Para coleta de dados foram utilizados: Formulário Sociodemográfico, MSQOL-54-Português, WHOQOL-Bref, Escala de Depressão de Beck e a Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS). Exceto o EDSS que foi aplicado por um neurologista, os demais questionários foram aplicados por pesquisadores treinados. Para análise de reprodutibilidade o MSQOL-54-Português foi aplicado em dois momentos distintos (teste-reteste). Resultados: Os 100 pacientes que participaram do estudo levaram em média 19 minutos para responder o MSQOL-54. O coeficiente alfa de Cronbach dos Componentes Saúde Física (CSF) e Mental (CSM) foi 0,85 e 0,80; respectivamente e entre as 12 escalas a variação foi de 0,63-0,94. O BDI teve boa correlação com CSF e CSM (MSQOL-54 Português), moderada (r=-0,61) e forte (r=-0,78), respectivamente. O WHOQOL-Bref apresentou correlação moderada com o CSF em quase todos seus domínios, forte com o CSM e com os demais, (r=-0,252), na função cognitiva (r=0,214) e no LDF (r=-0,220). O EDSS teve uma correlação moderada no domínio saúde física (r=-0,545), fraca no CSF fraca com a LDM (=-0,240) e com a função cognitiva (=-0,198). O resultado da comparação entre as médias dos escores das escalas do MSQOL-54 dos indivíduos em tratamento com ß-INF ou AG, somente o domínio função social apresentou diferença significativa, pacientes que utilizaram o ß-INF apresentaram escore médio mais elevado em relação ao AG. Conclusão: Os resultados permitem considerar satisfatória a adaptação do MSQOL-54-Português, tendo sido eficaz a avaliação da QV relacionada à saúde dos pacientes com EM. Em comparação com o artigo original em inglês a validação do MSQOL-54 na versão brasileira pode ser aceita. / Background: Multiple sclerosis (MS) is a disease of progressive character generally in which the inflammation and the demineralization of the white matter from the central nervous system result in several signals and neurological symptoms. It is considered as an incapacitating disease, in which patients may present motion disorders and motor symptoms that affect the Quality of Life (QL). The immunomodulatory drugs (interferons beta (ß-INF) 1A, 1B and glatiramer acetate (GA)) reduce the frequency and the severity of the surges and it is expected that they provide a symptomatic improvement, decreasing frequency and severity the recurrences, and consequently the number of hospitalizations. It is a disease of high relevance, in Brazil there are still few evaluation studies on the QL of this pathology and the MSQOL-54 is a specific questionnaire much used by international scientific community. Objectives: The main objective is to evaluate QL in the cohort of MS from Rio Grande do Sul region. 1) Performing the cultural adaptation of MSQOL-54 translated for Portuguese and validating it. 2) Evaluating the outcome of QL under the different alternatives of MS treatment. Methods: The patients under treatment were recruited from a convenience sample of patients attended at Hospital das Clínicas de Porto Alegre (HCPA) and from the State’ Secretariat. For the data collection, it was used: a sociodemographical form, Portuguese MSQOL-54 questionnaires, WHOQOL-Bref, Beck’s Depression Inventory and the Expanded Disability Status Scale (EDSS). Except to the EDSS, which was applied by a neurologist, the other forms were applied by trained researchers. For the reproducibility analysis, the MSQOL-54 was applied in two distinct moments. Results: The 100 patients who participated in the study took an average of 19 minutes to answer the MSQOL-54. Cronbach’s alpha coefficients of the components “physical health” (PHC) and “mental health” (MHC) were of 0.85 and 0.80 respectively and among the 12 scales the variation was from 0.63 up to 0.94. BDI had good correlation with PHC and MHC (MSQOL-54 Portuguese), moderate (r=-0.61) and strong (r=-0.78) respectively. WHOQOL-Bref presented moderate correlation with PHC in almost all domains, a strong one with MHC and a moderate one with the others. EDSS had a moderate correlation in physical health domain (r=-0.545), weak in PHC (r=-0.252), in the cognitive function (r= 0.214) and in PPL (r=-0.220). In diagnosis time the correlation was weak with LDM (=-0.240) and with the cognitive function (=-0.198). Considering that in June 2012 there were 947 patients registered in the States Secretariat who received these drugs’ there direct monthly cost with MS drugs US$ 1,075,016.70. Not considering deaths or new cases, the annual cost was US$ 12,900,200.00. Conclusion: The results indicate that the adaptation of MSQOL-54 Portuguese is satisfactory, being effective the quality of life evaluation related to the health of patients with MS. In comparison with the original essay in English, the validity of MSQOL-54 in Brazilian version can be accepted.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:27Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-10-27 / Introdução: Neuromielite óptica (NMO) é uma doença inflamatória, desmielinizante e autoimune do sistema nervoso central, associada à produção de anticorpos contra a aquaporina-4, caracterizada por episódios de neurite óptica e mielite e de apresentação recorrente em 85% das pessoas acometidas. Objetivos: Descrever as características demográficas, clínicas, aspectos de neuroimagem, avaliar a relação entre as alterações na ressonância magnética (RM) de encéfalo com o prognóstico clínico de pacientes com NMO e a resposta ao tratamento imunossupressor dos pacientes acompanhados na UNIFESP. Métodos: Estudo retrospectivo dos pacientes acompanhados por NMO na UNIFESP no período de fevereiro de 1994 a julho de 2007. Foram selecionados para análise aqueles que preenchessem os critérios diagnósticos de 1999 e/ou 2006 para NMO recorrente e apresentassem mais de seis meses de acompanhamento. Um subgrupo de pacientes foi selecionado para um estudo de avaliação da substância branca de aparência normal (SBAN) por meio de espectroscopia por ressonância magnética (MRS). Resultados: Quarenta e um pacientes preencheram os critérios de inclusão e foram selecionados para análise. A idade média de início de sintomas foi de 32,6 anos, 69% dos pacientes eram do sexo feminino e a média de tempo de acompanhamento foi de 52 meses. A taxa anualizada de surtos média encontrada foi de 1,0 surto/ano e o índice de progressão médio foi de 0,9 ponto EDSS/ano. Trinta e nove por cento alcançaram EDSS 6 e o principal fator relacionado a este desfecho foi a incapacidade residual após os surtos iniciais da doença. Cinquenta e nove por cento dos pacientes apresentaram alterações à RM de encéfalo, não apresentando maior gravidade clínica que aqueles com RM de encéfalo normal. O estudo da SBAN não evidenciou alterações. Azatioprina associada ou não à prednisona foi um tratamento eficaz em 76% dos pacientes com NMO. Conclusões: Em pacientes com NMO, a incapacidade residual causada por surtos é o principal fator relacionado à incapacidade a longo prazo e a presença de alterações à RM de encéfalo não se correlaciona com maior gravidade clínica. Azatioprina associada à prednisona é um tratamento eficaz para redução de atividade clínica e estes pacientes não apresentam alterações estruturais da SBAN avaliada por MRS. / Introduction: Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory, autoimmune, demyelinating disease of the central nervous system associated to antibodies targeted at the aquaporin-4. It is characterized by episodes of acute bilateral optic neuritis and myelitis, and presents as a relapsing-remitting disease in 85% of the cases. Objectives: To describe the demographic, clinical, radiological characteristics, the relation of brain abnormalities to clinical prognosis and response to immunossupressive treatment of patients with NMO followed at the Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP). Methods: Retrospective analysis of patients followed for NMO at UNIFESP from February 1994 to July 2007. All patients fulfilled the 1999 and/or 2006 diagnostic criteria for NMO and were followed for more than six months. A subgroup of patients was selected for a study of the normal appearing white matter (NAWM) by magnetic resonance spectroscopy (MRS). Results: Forty-one patients fulfilled the inclusion criteria and were selected for analysis. Mean age of onset was 32.6 years, 69% were female and the mean follow-up for the whole cohort was 52 months. Mean annualized relapse rate observed was 1.0 relapse/year and mean progression index was 0.9 EDSS points/year. Thirty-nine percent of the patients reached EDSS 6 and the only feature associated to this outcome was incomplete recovery from first relapses. Fifty-nine percent of the patients presented with brain MRI abnormalities, but this was not associated to a worse outcome. Study of the NAWM by MRS did not disclose hidden abnormalities. Azathioprine solely or in association to prednisone was able to reduce relapses frequency and halt disability progression in 76% of the cases. Conclusions: In this series, incomplete recovery from first relapses was the only feature associated to a worse prognosis and brain abnormalities seen on MRI did not correlate to disease severity. Azathioprine was able to control disease progression in 76 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Este trabalho teve como objetivo principal investigar o desempenho das funções executivas (FEs), a relação com a velocidade de processamento da informação e com medidas subjetivas e fisiológica do estresse em indivíduos diagnosticados com Esclerose Múltipla (EM) com incapacidade leve e moderada, avaliada pela Expanded Disability Status Scale (EDSS). O primeiro estudo corresponde a uma revisão sistemática da literatura sobre o estresse e as FEs na EM. No segundo estudo, foram apresentados os dados da comparação entre grupos no desempenho FEs e as correlações entre a cognição e a velocidade de processamento da informação. Os grupos estudados foram: controles saudáveis (n = 35); EM com EDDS 3 (n = 37); EM com EDSS entre 4-6 (n = 32). O grupo de EM com EDSS entre 4-6 apresentou pior desempenho em controle inibitório e planejamento em comparação aos demais grupos, sendo que as correlações significativas entre a velocidade de processamento da informação e o desempenho das FEs estiveram mais presentes no grupo controle e de EM com EDDS 3. No terceiro estudo, foram apresentados dados das correlações entre as FEs e medidas de estresse através da percepção e do cortisol no grupo de controles saudáveis (n = 35) e de EM (n = 69). Os dados mostraram mínimas associações entre o cortisol, especialmente, no controle inibitório e a influência de baixos níveis de cortisol na resolução de problemas⁄flexibilidade cognitiva no grupo de EM em comparação ao grupo de controles saudáveis. Concluiu-se que o desempenho das FEs pode estar associado ao nível de incapacidade medido pela EDSS de indivíduos diagnosticados com EM, sendo que a velocidade de processamento da informação parece não estar associada, de forma significativa, às FEs de indivíduos com maior incapacidade. Na presente amostra, o estresse percebido não esteve associado às FEs, porém, níveis baixos de cortisol parecem prejudicar determinados subcomponentes executivos no grupo de EM. Dados da revisão sistemática mostraram uma associação indireta entre a percepção do estresse a o desempenho das FEs após diferentes intervenções. / The main objective of this study was to investigate the performance of executive functions (EF), the relationship with information processing speed and subjective and physiological measures of stress in individuals diagnosed with Multiple Sclerosis (MS); mild and moderate disability, evaluated by Expanded Disability Status Scale (EDSS). Initially, the literature on stress and EF in MS is systematically reviewed. In the second study, we present the data of the comparison between groups in the EF performance and the correlations between the cognition and the speed of information processing. The groups studied were: healthy controls (n = 35); MS with EDDS 3 (n = 37); MS with EDSS between 4-6 (n = 32). The MS group with EDSS between 4-6 had worse performance in inhibitory control and planning in comparison to the other groups, and the significant correlations between the information processing speed and the performance of the EF were more evident in the control and MS groups with EDDS 3. In the third study, data are presented on correlations between EF and stress measures through perception and cortisol in healthy controls (n = 35) and MS (n = 69). The data showed minimal associations between cortisol, especially the influence of low cortisol levels on inhibitory control and problem-solving-cognitive flexibility in the MS group compared to the healthy controls group. We concluded that the performance of EF may be associated with the level of disability measured by the EDSS of individuals diagnosed with MS, and the speed of information processing seems not to be significantly associated to the EF of individuals with greater disability. In the present sample, perceived stress was not associated with EF, but low levels of cortisol appear to impair certain executive subcomponents in the MS group. However, data from the systematic review showed an indirect association between the perception of stress and the performance of EF after different interventions.

A esclerose múltipla é a principal doença desmielinizante do sistema nervoso central (SNC). É considerada a principal causa de incapacidade neurológica em adultos jovens. O comprometimento cognitivo é muito comum nessa doença, envolvendo o aprendizado, a memória e a organização cortical do movimento, funções vitais que são reguladas pelo sistema colinérgico. O modelo de desmielinização tóxica induzida pelo brometo de etídio (BE) foi utilizado neste estudo, para avaliar a atividade da enzima acetilcolinesterase (AChE) no estriado (ST), hipocampo (HP), córtex cerebral (CC), hipotálamo (HY) e ponte (PN) associado ao tratamento com interferon beta (IFN-b), ciclosporina A (CsA), vitamina E (vit E) e ebselen (Ebs). Além disso, também foi investigado o efeito in vitro do BE na atividade da AChE, juntamente com os parâmetros cinéticos dessa enzima no ST, HP, CC e CB de ratos adultos. Os resultados demonstraram que o BE inibiu significativamente a atividade da AChE no ST, HP, CC e CB nas concentrações de 0,00625, 0,0125, 0,025, 0,05 e 0,1mM e a análise dos dados cinéticos mostraram uma inibição do tipo incompetitiva no ST, HP e CC, enquanto no CB a inibição foi do tipo mista. No estudo in vivo, foi observado uma inibição na atividade da AChE no CC, ST, HP, HY, PN e CB nos diferentes períodos avaliados pós-injeção do BE (3, 7, 15, 21 e 30 dias). Quando ratos desmielinizados com BE foram tratados com IFN-b e CsA, não houve alteração na atividade dessa enzima. Por outro lado, o tratamento com Vit E e Ebs foram capazes de aumentar a atividade da AChE no ST, CC e HP. Estudos imuno-histoquímicos demonstraram que nos ratos tratados com Vit E e Ebs as lesões induzidas pelo BE foram menores, sugerindo que estes compostos interferem no desenvolvimento de lesões desmielinizantes. Foi também avaliado o efeito per se do IFN-b, da CsA, da Vit E e do Ebs na atividade da AChE, os quais demonstraram um efeito inibitório sobre a atividade dessa enzima. Em plaquetas de ratos desmielinizados, foi observado uma diminuição na atividade da NTPDase e o tratamento com a Vit E e o Ebs modularam a hidrólise dos nucleotídeos de adenina. O presente trabalho demonstrou que o BE é um potente inibidor da atividade da AChE in vitro e os resultados in vivo demonstraram que a atividade dessa enzima está alterada após um evento de desmielinização tóxica no SNC. Os resultados deste estudo ajudaram a confirmar que drogas utilizadas no tratamento de pacientes com esclerose múltipla tais como o IFN-b e a CsA causam efeitos na atividade da AChE. A Vit E e o Ebs, além de demonstrarem uma interação com a neurotransmissão colinérgica, também modularam a hidrólise dos nucleotídeos de adenina em plaquetas de ratos, contribuindo no controle da coagulação plaquetária em processos desmielinizantes. Neste contexto, sugere-se que o IFN-b, a CsA, a vitamina E e o ebselen podem ser investigados em estudos futuros com a intenção de encontrar uma melhor terapia para beneficiar pacientes com patologias desmielinizantes. / Multiple sclerosis is the main demyelinating disease of the central nervous system (CNS). It is the most common cause of neurological disability among young adults. The cognitive impairment is very commum in this illness, involving learning, memory and cortical organization of the movement, vital functions regulated by the cholinergic system. The model of toxic demyelination induced by ethidium bromide (EB) was used to evaluate brain acetylcholinesterase (AChE) activity in the striatum (ST), hippocampus (HP), cerebral cortex (CC), cerebellum (CB), hypothalamus (HY) and pons (PN), associated with treatment with interferon beta (IFN-b), ciclosporine A (CsA), vitamin E (Vit E) and ebselen (Ebs). In addition, the per se effect of EB on AChE activity was studied in vitro together with the kinetic parameters of this enzyme in the ST, HP, CC and CB of adult rats. The results showed that EB in vitro significantly inhibited AChE activity in the ST, HP, CC and CB at concentrations of 0.00625, 0.0125, 0.025, 0.05 and 0.1mM. The kinetic analysis demonstrated an uncompetitive inhibition in the ST, HP and CC, whereas in the CB the inhibition type was mixed. In relation to the in vivo results, AChE activity was inhibited after demyelination by EB in the CC, ST, HP, HY, PN and CB at the post-injection points of time evaluated (3-7-15-21 and 30 days). When demyelinated rats were submitted to the treatment with IFN-b and CsA, the results demonstrated that these compounds did not alter AChE activity. However, Vit E and Ebs were able to increase AChE activity in the ST, CC and HP. In addition, immunohistochemistry studies demonstrated that in Vit E and Ebs treated rats, the lesions induced by EB were smaller suggesting that these compounds somehow interfered in the development of the lesions. The per se effect of IFN-b, CsA, Vit E and Ebs were also evaluated, demonstrating that these compounds have an inhibitory effect on AChE activity. Platelets of the demyelinated rats demonstrated a reduction in NTPDase activity and the treatments with Ebs and Vit E modulated adenine nucleotide hydrolysis. The present investigation demonstrated that EB is a strong inhibitor of AChE activity in vitro and the results in vivo showed that the activity of this enzyme is altered after an event of toxic demyelination in the CNS. The results this study help the confirm that drugs used in the treatment of the patients with multiple sclerosis such as IFN-b and CsA cause effects in the AChE activity. The Vit E and Ebs besides of interaction with the cholinergic neurotransmission also modulated adenine nucleotide hydrolysis in platelets of the rats, contributing to the control of the platelet coagulant status in the demyelinating process. In this context, we can suggest that IFN-b, CsA, Vit E and Ebs may be investigated in future studies with the intention of finding a better therapy for to improve patients with demyelinating pathologies.

Orientador: Alexandrina Sartori / Coorientador: Maria de Lourdes Ribeiro de Souza da Cunha / Banca: Carlos Henrique Camargo / Banca: Alexandra Ivo de Medeiros / Banca: José Mauricio Sforcin / Banca: Angel Maria Victoriano de Campos Soares / Resumo: A esclerose múltipla (EM) é uma doença desmielinizante que afeta o sistema nervoso central (SNC). A encefalite autoimune experimental (EAE) é o modelo animal mais empregado para investigar mecanismos imunopatogênicos, terapia e efeito de agentes infecciosos na EM. Neste contexto, utilizamos este modelo para avaliar o efeito de cepas produtoras de superantígenos (SAgs) no desenvolvimento da EAE. Para isto, camundongos C57BL/6 foram infectados com cepas distintas de S. aureus e 3 dias após foram submetidos à indução de EAE por imunização com MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein). O efeito das infecções foi avaliado através dos seguintes parâmetros: perda de peso corporal, escore clínico, inflamação do SNC e produção de citocinas por células esplênicas ou isoladas do SNC. A presença de células T CD4+CD25+Foxp3+ (Tregs) foi determinada em alguns experimentos. Os resultados obtidos foram organizados em 3 manuscritos. Na primeira etapa, comparamos 2 cepas de S. aureus quanto às suas habilidades de causar bacteremia, migração para o cérebro e efeito da infecção sobre a fase aguda da EAE. Foram escolhidas as cepas de S. aureus ATCC 51650 que é produtora do superantígeno TSST-1 (TSST-1+) e ATCC 43300 (TOX-) que não produz nenhum tipo de SAg. As 2 cepas causaram bacteremia e atingiram o cérebro, entretanto, só a cepa TOX- causou inflamação local. As 2 cepas reduziram os sintomas clínicos da EAE durante a fase aguda mas a cepa produtora de TSST-1+ determinou efeito mais acentuado. O efeito protetor de ambas foi associado com modulação da produção local e periférica de citocinas. No segundo manuscrito investigamos se o efeito protetor da infecção prévia com S. aureus era mantido na fase crônica da EAE. Constatamos que o efeito protetor perdurou até a fase crônica sendo também caracterizado por menor incidência da doença, menor perda de peso e escores clínicos mais baixos. O efeito da cepa produtora de... / Abstract: Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system (CNS). Experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is a widely accepted model used to investigate immunopathogenic mechanisms, therapy and the effect of infectious agents on MS. In this context, this model was employed to evaluate the effect of S. aureus superantigen (SAg) producer strains on EAE development. For this C57BL/6 mice were infected with distinct S. aureus strains and three days after infection they were submitted to EAE induction by immunization with MOG (myelin oligodendrocyte glycoprotein). The effect of infections was evaluated by body weight loss, clinical score, inflammation of the CNS and cytokine production by spleen cells or CNS cells. The presence of CD4+CD25+Foxp3+ T cells (regulatory T cells) was determined in some experiments. The results were organized into 3 manuscripts. Initially, we compared the ability of 2 S. aureus strains to cause bacteremia, to migrate to the brain and their effect in the acute phase of EAE. The S. aureus strains ATCC 51650 that is a TSST-1 producer (TSST-1+) and ATCC 43300 that does not produce any SAg (TOX-) were used in this work. Both S. aureus strains were capable to cause bacteremia and migrate of the brain, however, only TOX- group caused inflammation in the brain. Both S. aureus strains were able to decrease the severity of EAE during the acute phase, but TSST-1+ strain triggered a more accentuated protective effect. Protective activity of both S. aureus strains was associated with local and peripheral cytokine modulation. In the second manuscript we investigated if the protective effect of the previous infection with S. aureus remained during the chronic disease phase. The results indicated that protection persisted during chronic EAE phase and was characterized by lower disease incidence, smaller body weight loss and also reduced clinical scores. The effect of the TSST-1+ was also more... / Doutor

Este trabalho teve como objetivo principal investigar o desempenho das funções executivas (FEs), a relação com a velocidade de processamento da informação e com medidas subjetivas e fisiológica do estresse em indivíduos diagnosticados com Esclerose Múltipla (EM) com incapacidade leve e moderada, avaliada pela Expanded Disability Status Scale (EDSS). O primeiro estudo corresponde a uma revisão sistemática da literatura sobre o estresse e as FEs na EM. No segundo estudo, foram apresentados os dados da comparação entre grupos no desempenho FEs e as correlações entre a cognição e a velocidade de processamento da informação. Os grupos estudados foram: controles saudáveis (n = 35); EM com EDDS 3 (n = 37); EM com EDSS entre 4-6 (n = 32). O grupo de EM com EDSS entre 4-6 apresentou pior desempenho em controle inibitório e planejamento em comparação aos demais grupos, sendo que as correlações significativas entre a velocidade de processamento da informação e o desempenho das FEs estiveram mais presentes no grupo controle e de EM com EDDS 3. No terceiro estudo, foram apresentados dados das correlações entre as FEs e medidas de estresse através da percepção e do cortisol no grupo de controles saudáveis (n = 35) e de EM (n = 69). Os dados mostraram mínimas associações entre o cortisol, especialmente, no controle inibitório e a influência de baixos níveis de cortisol na resolução de problemas⁄flexibilidade cognitiva no grupo de EM em comparação ao grupo de controles saudáveis. Concluiu-se que o desempenho das FEs pode estar associado ao nível de incapacidade medido pela EDSS de indivíduos diagnosticados com EM, sendo que a velocidade de processamento da informação parece não estar associada, de forma significativa, às FEs de indivíduos com maior incapacidade. Na presente amostra, o estresse percebido não esteve associado às FEs, porém, níveis baixos de cortisol parecem prejudicar determinados subcomponentes executivos no grupo de EM. Dados da revisão sistemática mostraram uma associação indireta entre a percepção do estresse a o desempenho das FEs após diferentes intervenções. / The main objective of this study was to investigate the performance of executive functions (EF), the relationship with information processing speed and subjective and physiological measures of stress in individuals diagnosed with Multiple Sclerosis (MS); mild and moderate disability, evaluated by Expanded Disability Status Scale (EDSS). Initially, the literature on stress and EF in MS is systematically reviewed. In the second study, we present the data of the comparison between groups in the EF performance and the correlations between the cognition and the speed of information processing. The groups studied were: healthy controls (n = 35); MS with EDDS 3 (n = 37); MS with EDSS between 4-6 (n = 32). The MS group with EDSS between 4-6 had worse performance in inhibitory control and planning in comparison to the other groups, and the significant correlations between the information processing speed and the performance of the EF were more evident in the control and MS groups with EDDS 3. In the third study, data are presented on correlations between EF and stress measures through perception and cortisol in healthy controls (n = 35) and MS (n = 69). The data showed minimal associations between cortisol, especially the influence of low cortisol levels on inhibitory control and problem-solving-cognitive flexibility in the MS group compared to the healthy controls group. We concluded that the performance of EF may be associated with the level of disability measured by the EDSS of individuals diagnosed with MS, and the speed of information processing seems not to be significantly associated to the EF of individuals with greater disability. In the present sample, perceived stress was not associated with EF, but low levels of cortisol appear to impair certain executive subcomponents in the MS group. However, data from the systematic review showed an indirect association between the perception of stress and the performance of EF after different interventions.