INTRODUÇÃO: o estresse, causa importante de ansiedade, provoca ativação do eixo HPA, liberando hormônios glicocorticoides e adrenalina, e neurotransmissores, como a norepinefrina. Consequentemente, ocorrem mudanças morfológicas e biomoleculares em diversas regiões do SNC, destacando-se o complexo basolateral da amígdala, além de alterações comportamentais. OBJETIVOS: investigar, por meio de administrações (ip) de atenolol e metirapona, possíveis influências periféricas dos receptores de NE (&#946;1) e GR no BLA de ratos na ansiedade tardia. Analisar também a via de sinalização intracelular ERK-MEK-CREB e a excitabilidade de neurônios da região. RESULTADOS: verificamos aumento do estado do tipo ansioso após 10 dias do estresse, efeito não visto com tratamento com atenolol (ip). Além disso, o estresse provocou aumento de EGR1 (p<0.05), dado indicador de maior taxa de atividade de neurônios do BLA, efeito não encontrado nos animais tratados com atenolol. Além disso, não encontramos alterações na fosforilação de ERK e na espressão de CREB. CONCLUSÃO: a sinalização adrenérgica/noradrenérgica periférica pode ter relevante função na modulação do comportamento do tipo ansioso tardio (10 dias) induzido por um único estresse de contenção. / INTRODUCTION: stress, an important cause of anxiety, triggers HPA activation, releasing epinephrine and glucocorticoids (GCs) hormones and neurotransmitters such as norepinephrine (NE). As result, morphological and biomolecular changes occurs in several regions of CNS, majorly in the amygdala basolateral complex, in addition to behaviors alterations. OBJECTIFS: to investigate, using atenolol and metyrapone administration (ip), the influence of NE receptors (&#946;1) and GR, respectively, in the BLA of rats in the restraint stress-induced long-lasting anxiety. In addition, also investigate the participation of ERK-MEK-CREB signaling and neuronal BLA excitability in such paradigm. RESULTS: we showed that restraint stress (2h) induced anxiety-like behavior 10 days after stress, and the pre-treatment with atenolol blunted such effect. In addition, we observed that restraint stress increased the expression of EGR1 (p<0.05) in the BLA of stressed rats, which was also blunted by atenolol administration, suggesting a higher activity in BLA neurons. We found no modulation in ERK and CREB activation in restraint stress-induced long-lasting anxiety rats. CONCLUSION: we conclude that the peripheral adrenergic/noradrenergic signaling may have a relevant function in long-lasting anxiety-like behavior (10 days) induced by a single episode of restraint stress.

The ketogenic diet is high fat, low carbohidrate and protein. This kind of diet is used to treatment of a lot of disease, especially epilepsy, because their ability to interfere on body metabolism and cerebral excitability. This work contains two articles. The first one is a review of the molecular and cellular mechanisms of action of the ketogenic diet on the reduction of cerebral electrical activity to improve the seizures. The second one is an experimental study which aims to analyze the interference of two kinds of ketogenic diet on the cerebral excitability. One of diets used was the classical ketogenic diet, composed by long chain triglycerides with polyunsaturated fatty acids, soy oil, widely used to treatment of epilepsy; the other one was composed by triglycerides of the enantic acid, seven molecules of carbon, the triheptanoin, which is metabolized faster and well accepted by the organism, used to clinical treatment of disorders of pyruvate carboxilase enzyme and long chain fatty acid oxidation. In order to analyze the cerebral electric activity we used the Spreading Depression feature. The Spreading Depression is a phenomenon that occurs in the nervous system and when trigged at cerebral cortex leads to a reduction of neuronal activity which spreads slowly, with velocity of 2-5 mm/min, to all regions of the cerebral cortex. A burst of neuronal electrical activity similar to that found in epileptic EEG occurs during the initial phase of spreading depression. Because theirs characteristics this phenomenon had been widely used to study brain functionality. / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A dieta cetogênica é caracterizada por altos níveis de lipídios e baixos níveis de proteínas e de carboidratos. Devido à sua grande interferência no metabolismo corporal, em especial na excitabilidade cerebral, este tipo de dieta tem sido utilizado para o tratamento de diversas doenças, em destaque a epilepsia. Este trabalho é composto por dois artigos. O primeiro artigo é uma revisão dos mecanismos moleculares e celulares pelos quais a dieta cetogênica poderia interferir no metabolismo cerebral causando uma redução da atividade elétrica cerebral, e assim, uma melhora das crises convulsivas. O segundo artigo trata da análise da influência de dois tipos de dietas cetogênicas na excitabilidade cerebral em ratos. Uma das dietas utilizadas foi a dieta cetogênica clássica, composta por triacilgliceróis com ácidos graxos poliinsaturados de cadeia longa, o óleo de soja, mais utilizada para tratamento clínico da epilepsia; o segundo tipo de dieta utilizado é constituído por triacilgliceróis derivados do ácido graxo enântico, a trienantina, mais rapidamente metabolizada pelo organismo e bem tolerada pelo mesmo, clinicamente utilizada para tratamento de deficiência da enzima piruvato carboxilase e deficiência na oxidação de ácidos graxos de cadeia longa. Para análise da atividade elétrica cerebral utilizou-se o modelo da Depressão Alastrante. A Depressão Alastrante é um fenômeno que ocorre no tecido nervoso e quando deflagrada no córtex cerebral, causa uma redução da atividade elétrica cortical que se propaga lentamente, com velocidade de 2-5 mm/min, por todas as regiões do córtex cerebral, e em cuja fase inicial encontrase um surto de atividade elétrica neuronal semelhante às ondas cerebrais características da epilepsia. Devido às suas características esse fenômeno tem sido amplamente utilizado para estudo da funcionalidade cerebral.

INTRODUÇÃO: o estresse, causa importante de ansiedade, provoca ativação do eixo HPA, liberando hormônios glicocorticoides e adrenalina, e neurotransmissores, como a norepinefrina. Consequentemente, ocorrem mudanças morfológicas e biomoleculares em diversas regiões do SNC, destacando-se o complexo basolateral da amígdala, além de alterações comportamentais. OBJETIVOS: investigar, por meio de administrações (ip) de atenolol e metirapona, possíveis influências periféricas dos receptores de NE (&#946;1) e GR no BLA de ratos na ansiedade tardia. Analisar também a via de sinalização intracelular ERK-MEK-CREB e a excitabilidade de neurônios da região. RESULTADOS: verificamos aumento do estado do tipo ansioso após 10 dias do estresse, efeito não visto com tratamento com atenolol (ip). Além disso, o estresse provocou aumento de EGR1 (p<0.05), dado indicador de maior taxa de atividade de neurônios do BLA, efeito não encontrado nos animais tratados com atenolol. Além disso, não encontramos alterações na fosforilação de ERK e na espressão de CREB. CONCLUSÃO: a sinalização adrenérgica/noradrenérgica periférica pode ter relevante função na modulação do comportamento do tipo ansioso tardio (10 dias) induzido por um único estresse de contenção. / INTRODUCTION: stress, an important cause of anxiety, triggers HPA activation, releasing epinephrine and glucocorticoids (GCs) hormones and neurotransmitters such as norepinephrine (NE). As result, morphological and biomolecular changes occurs in several regions of CNS, majorly in the amygdala basolateral complex, in addition to behaviors alterations. OBJECTIFS: to investigate, using atenolol and metyrapone administration (ip), the influence of NE receptors (&#946;1) and GR, respectively, in the BLA of rats in the restraint stress-induced long-lasting anxiety. In addition, also investigate the participation of ERK-MEK-CREB signaling and neuronal BLA excitability in such paradigm. RESULTS: we showed that restraint stress (2h) induced anxiety-like behavior 10 days after stress, and the pre-treatment with atenolol blunted such effect. In addition, we observed that restraint stress increased the expression of EGR1 (p<0.05) in the BLA of stressed rats, which was also blunted by atenolol administration, suggesting a higher activity in BLA neurons. We found no modulation in ERK and CREB activation in restraint stress-induced long-lasting anxiety rats. CONCLUSION: we conclude that the peripheral adrenergic/noradrenergic signaling may have a relevant function in long-lasting anxiety-like behavior (10 days) induced by a single episode of restraint stress.

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O desenvolvimento da estimulação magnética transcraniana (EMT) permitiu o estudo de potenciais evocados motores eliciados pela estimulação direta do córtex cerebral de forma não-invasiva. Foi observado que diferentes paradigmas de estimulação cortical por EMT apresentam diferentes padrões de resposta, que posteriormente foram associados ao funcionamento de circuitos corticais GABAérgicos e glutamatérgicos do córtex motor, compondo assim índices de excitabilidade cortical motora (ECM). Ademais, desvios da normalidade de tais índices foram encontrados em diversas condições clínicas, incluindo transtornos mentais como a esquizofrenia. O uso dessas medidas também auxiliou o desenvolvimento da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), técnica que se mostrou capaz de produzir efeitos neuromodulatórios no sistema nervoso central de forma segura e com mínimos efeitos adversos. Tal técnica vem apresentando possibilidades terapêuticas promissoras, como por exemplo, tendo sido observado sua eficácia no alívio de alucinações auditivas de indivíduos com esquizofrenia. O uso de ETCC para tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia também pode vir a se mostrar uma abordagem eficaz, e a análise da ECM pode auxiliar no entendimento dos seus mecanismos de ação e atuar como possível preditor de resposta terapêutica. O objetivo do presente estudo é avaliar o perfil de ECM em um grupo de indivíduos com esquizofrenia, e as possíveis influências de um protocolo terapêutico utilizando ETCC sobre essas medidas. Com esse objetivo, foi selecionada uma coorte de sujeitos com esquizofrenia que participou em ensaio clínico randomizado e controlado com placebo (estimulação sham), tendo a ETCC como intervenção ativa alvo. A ECM foi mensurada na avaliação inicial dos sujeitos, assim como após a primeira sessão de ETCC, e quando da avaliação de desfecho primário. O protocolo terapêutico de ETCC envolveu a colocação de 2 eletrodos de área 5x7 cm, pólo anódico aplicado sobre região correspondente ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e pólo catódico aplicado sobre córtex de transição temporoparietal esquerdo; com intensidade de corrente de 2 mA, aplicada por 20 minutos. Cada sujeito foi submetido a 10 sessões no total. Encontramos que idade se correlacionou com diminuição da inibição intracortical, reproduzindo resultado previamente encontrado em indivíduos saudáveis. Acerca da modulação da ECM após sessão de ETCC, observamos que sujeitos submetidos à intervenção ativa apresentaram aumento da inibição intracortical no hemisfério estimulado, em oposição à ausência de mudança significativa da ECM nos sujeitos que receberam estimulação placebo. Os resultados sugerem que sessão de ETCC, utilizando os parâmetros aplicados neste estudo, levou ao aumento da inibição intracortical. Devido a evidências prévias de déficit de inibição intracortical em pessoas com esquizofrenia, é possível que o fenômeno observado represente mecanismo terapêutico da ETCC. É necessário verificar se tal efeito sobre a ECM acompanha medidas objetivas de resposta clinica. Caso isto se comprove, a ECM pode se tornar um valioso marcador de resposta terapêutica e evolução clinica em pacientes com esquizofrenia / The development of transcranial magnetic stimulation allowed the study of motor evoked potentials by applying direct stimuli to the brain cortex in a non-invasive fashion. Different stimulation protocols were observed to yield different response patterns, which were later associated with the functioning of cortical GABAergic and glutamatergic circuits, assembled as motor cortex excitability indices. Also, deviations from normality of such indices were observed in several clinical conditions, including mental disorders such as schizophrenia. The use of these measurements also helped the development of transcranial direct current stimulation (tDCS), a technique which was shown to promote neuromodulatory effects in central nervous system, with potential treatment applications. This technique has been used with success in the treatment of auditory hallucinations in patients with schizophrenia. The use of tDCS might also be effective in the treatment of negative symptoms of schizophrenia, and motor cortex excitability analysis might be used to clarify its physiological effects and act as a possible treatment response predictor. The aim of the present study is to evaluate the motor cortical excitability profile of individuals with schizophrenia, as well as possible influences of tDCS over these measurements. With this aim, we selected a cohort of subjects with schizophrenia who participated in a randomized placebo controlled clinical trial using transcranial direct current stimulation (and sham stimulation for placebo), and measuring motor cortical excitability during baseline evaluation, after the first stimulation session, and at the time of the primary outcome evaluation. The transcranial direct current stimulation protocol used in the present study involved the use of 2 electrodes of area 5x7 cm, anode placed over the region corresponding to the left dorsolateral prefrontal cortex, and cathode over the left cortical temporoparietal juntion. A current of 2 mA intensity was applied for 20 minutes. Each subject underwent a total of 10 sessions. We found that age was correlated to reduced intracortical inhibition, as has been previously found in healthy subjects. Regarding changes of motor cortical excitability following a transcranial direct current stimulation session, we observed that subjects that received the active stimulation displayed an increase in intracortical inhibition, as opposed to those who received sham stimulation, which did not present with any significant change. Results suggest that transcranial direct current stimulation session, using the parameters described in this study, led to an increase in intracortical inhibition. Given previous evidence of intracortical inhibition deficit in individuals with schizophrenia, it is possible that the observed phenomenon corresponds to a treatment mechanism of the electrical stimulation in this population. This need to be confirmed by comparing such changes in cortical excitability to objective measurements of clinical improvement. In case that is confirmed, measurement of motor cortical excitability may have a valuable application as a marker of treatment response and clinical outcome for patients with schizophrenia

A recuperação motora da mão é importante para a independência funcional de pacientes com acidente vascular cerebral (AVC). A estimulação magnética transcraniana (EMT) é uma técnica não invasiva que pode ser usada para avaliar a excitabilidade do córtex motor. O objetivo principal deste estudo foi avaliar a correlação entre as medidas de EMT (inibição intracortical, IIC; facilitação intracortical, FIC; período silente ipsilateral, Psil) e o desempenho motor em atividades relevantes para as atividades de vida diária, em indivíduos com AVC (grupo AVC) e boa recuperação motora, assim como em sujeitos sem AVC (grupo controle). As medidas foram realizadas no hemisfério afetado (HA) dos indivíduos com AVC e no hemisfério homólogo dos sujeitos do grupo controle. Os objetivos secundários foram: confirmar que a as medidas de EMT do grupo AVC seriam comparáveis às do grupo controle; investigar a relação entre as medidas de IIC ou FIC e o Psil nos dois grupos. Após avaliação de elegibilidade de 2298 sujeitos, 12 pacientes (seis homens) foram incluídos no grupo AVC com média (+- desvio-padrão) de idade 52,9 (+- 11,8) anos, pontuações na escala de AVC do National Institutes of Health de 2,6 (+- 1,8) e na subescala de avaliação do membro superior de Fugl-Meyer de 57,5 (+- 4,6). No grupo controle foram incluídos 10 indivíduos (seis homens) com média de idade 53,3 (+- 12,0) anos. Nos dois grupos, foram avaliados: desempenho no teste de Jebsen Taylor, força de preensão, limiar motor, IIC, FIC e Psil. O coeficiente de correlação de Spearman foi utilizado para avaliar a correlação entre medidas de desempenho motor e medidas de EMT, assim como para associações entre medidas de excitabilidade intracortical e Psil. Para comparação das medidas entre o grupo AVC e o grupo controle, foi utilizado o teste de Mann-Whitney. Foi encontrada uma correlação significativa (r = 0,68; p = 0,014) entre a força de preensão e a IIC no Grupo AVC, mas não no grupo controle (r= 0,16; p= 0,47). Não foram encontradas correlações estatisticamente significativas entre o desempenho no teste de Jebsen-Taylor e qualquer outra medida de excitabilidade nos dois grupos. Não houve diferenças estatisticamente significativas entre as medidas de EMT nos dois grupos (p > 0,05). Não houve correlação significativa entre as medidas de excitabilidade intracortical e o Psil no grupo AVC, mas houve correlação significativa entre aumento da IIC e maior duração do Psil no grupo controle (r=-0,8; p= 0,008). A FIC não teve correlação significativa com o Psil em quaisquer dos grupos. Esses resultados sugerem que a atividade gabaérgica no córtex motor primário do HA seja relevante para a força da mão parética em indivíduos com AVC. Além disso, confirmam a hipótese de que pacientes com boa recuperação motora apresentem padrões de excitabilidade cortical semelhante aos de indivíduos saudáveis. Finalmente, os resultados não corroboram a hipótese de que um mesmo grupo de interneurônios medeie a IIC do HA e a inibição inter hemisférica do hemisfério afetado para o hemisfério não afetado em indivíduos com AVC e bom desempenho motor, na fase crônica / Recovery of hand motor function is important for the functional independence of patients with stroke. Transcranial magnetic stimulation (TMS) is a non-invasive technique for assessment of motor cortex excitability. The main objective of this study was to evaluate the correlation between TMS measures (short-interval intracortical inhibition, SICI; intracortical facilitation, ICF and ipsilateral silent period, ISP) and motor performance in subjects with stroke and good motor recovery (stroke group) as well as in subjects without stroke (control group). Measurements were performed in the affected hemisphere of stroke subjects and in the homologous hemisphere of subjects in the control group. The secondary objectives were: to confirm that the SICI, ICF and ISP of the stroke group would be comparable to those of the control group; to investigate the relation between SICI or ICF and the ISP in the two groups. After assessment of eligibility in 2298 subjects, 12 patients (six men) were included in the stroke group. Mean (+- standard deviation) age was 52.9 (+- 11.8) years, National Institutes of Health Stroke Scale score was 2.6 (+- 1.8) and Fugl-Meyer upper limb subscale score was 57.5 (+- 4.6) in the stroke group. In the control group, 10 subjects (six men) were included with a mean age of 53.3 (+- 12.0) years. In the two groups, the Jebsen-Taylor test, grip strength, motor threshold, SICI or ICF and ISP were evaluated. The Spearman\'s correlation coefficient was used to assess the correlation between motor performance measures and TMS measures, as well as the associations between intracortical excitability measures and the ISP. The Mann-Whitney test was used to compare the measures between the stroke group and the control group. A significant correlation (r = 0.68, p = 0.014) was found between grip strength and SICI in the stroke group, but not in the control group (r = 0.16, p = 0.47). No statistically significant correlations were found between performance in the Jebsen-Taylor test and any other measures of excitability in the two groups. There were no statistically significant differences between the TMS measurements between the two groups (p > 0.05). There was no significant correlation between the SICI measures and the ISP in the stroke group, but there was a significant correlation between increased SICI and longer duration of the ISP in the control group (r=-0.8; p=0.008). ICF had no significant correlation with the ISP in any of the groups. These results suggest that increased gabergic activity in the motor cortex of the affected hemisphere is relevant for strength of the paretic hand in patients with stroke. Also, they confirm the hypothesis that patients with good motor recovery present patterns of cortical excitability similar to those of healthy subjects. Finally, the results do not support the hypothesis that the same group of interneurons mediate intracortical inhibition and interhemispheric inhibition of the unaffected hemisphere by the affected hemisphere in subjects with stroke and good motor performance in the chronic phase

INTRODUÇÃO: A obtenção de medidas de excitabilidade cortical mediante a estimulação magnética transcraniana tem surgido nos últimos anos como método de avaliação da integridade funcional do trato cortico-spinal e rede interneuronal no córtex primário motor, abrindo perspectiva de utilizá-la na prática clínica. Alterações nos parâmetros de excitabilidade cortical tem sido relatados na síndrome fibromiálgica e outras síndromes dolorosas, se correlacionando com a gravidade de diferentes componentes dessas síndromes e mudando conforme o tratamento. Entretanto, apesar do seu potencial benefício, existe uma pequena quantidade de estudos disponíveis na literatura que tenham proposto a obtenção de dados de normalidade para esses parâmetros, com casuísticas pequenas, não pareadas por fatores que potencialmente alteraram seus valores. O presente estudo procurou montar uma curva de normalidade de parâmetros de excitabilidade cortical com cálculo de amostra, pareamento por idade e sexo, com estudo dos efeitos da lateralidade hemisférica e dominância, fase do ciclo menstrual e variabilidade inter e intraexaminador. MÉTODOS: Após cálculo amostral, foram convocados voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, pareados por idade. No total, 216 voluntários completaram o estudo. O potencial evocado motor, inibição intracortical e facilitação intracortical foram medidas no músculo primeiro interósseo dorsal após estímulo dos córtices motor primário bilateral. O grupo de 15 mulheres fez a primeira medição do uso de anticoncepcional oral e a segunda medição na fase de descanso do mesmo. A variabilidade interexaminador e intraexaminador foi aferida em 20 voluntários para cada uma das situações. RESULTADOS: A comparação entre os parâmetros de voluntários menores que 50 anos e maiores que 50 anos mostrou diferenças significativas. Foram obtidos os valores de normalidade para menores de 50 anos e maiores de 50 anos (média e desvio padrão): 1.Menores ou igual que 50 anos: LMR: 49 ± 9,39%; PEM 120%: 587,63±779,52 V; MEP 140%: 1413,08±1343,18 V; MEP 120/140%: 3,83±5,39 V; IIC 2ms: 0,40 ±0,44 V; IIC 4ms: 0,61± 0,84 V; IIC: 0,56± 0,63 V; FIC 10ms: 1,95 ±1,82 V; FIC 15ms: 1,80±1,73 V; FIC: 1,87±1,64 V. 2. Maiores de 50 anos: LMR: 49,1 ± 9.58%; PEM 120%:467,71±650,61 V; PEM 140%:1172,43±1158,47 V; PEM 120/140%: 4,04±4,27 V; IIC2ms: 0,73± 1,26 V; IIC 4ms: 1,04±1,67 V; IIC:0,81±1,03 V; FIC 10ms:2,46±3,85 V; FIC 15ms: 2,12±3,05 V; FIC: 2,28±3,32 V. Houve semelhança entre homens e mulheres( p>0,3). Os córtices motores direito e esquerdo apresentaram parâmetros semelhantes de excitabilidade cortical (p>0,25) para todas as análises. Assim, os valores para o hemisfério direito e esquerdo e os dados de homens e mulheres foram agrupados. Não houve diferença estatística significativa entre destros e sinistros (p>0,20). A variabilidade inter e intraexaminador é alta para a maior parte dos parâmetros, porém, com alta correlação para o limiar motor em repouso e potenciais evocados motores. A inibição e facilitação cortical tiveram baixa correlação, mas confiabilidade aceitável. Não houve diferença importante entre a quantidade de medidas anormais obtidas entre as fases do ciclo menstrual com ou sem o uso do anticoncepcional oral. CONCLUSÕES: Foram levantados os parâmetros de normalidade para adultos saudáveis acima e abaixo de 50 anos. A idade não tem um efeito linear sobre a excitabilidade cortical. Não há diferenças significativas entre sexo, lateralidade de hemisfério ou dominância sobre parâmetros de excitabilidade cortical. Não há correlação significativa entre as fases de uso de anticoncepcional oral e do seu descanso (período menstrual) com as medidas de excitabilidade cortical / BACKGROUND AND AIMS: Measures of cortical excitability parameters by transcranial magnetic stimulation have gained increasing interest as a way to obtain information on the functional integrity of the cortico-spinal tract and interneuronal networks within the primary motor cortex. Changes in cortical excitability parameters have been reported in fibromyalgia and neuropathic pain syndromes showing correlation with the severity of different symptoms of these pain syndromes, and seeming to change during treatment. Despite its potential use, there is a paucity of normative data for cortical excitability parameters. We aimed to obtain normative data for cortical excitability in healthy volunteers. METHODS: A sample size of men and women were matched according to age. In total 216 healthy volunteers completed the study. Rest motor threshold (RMT), motor evoked potentials (MEP), intracortical inhibition (ICI) and facilitation (ICF) were measured in the first dorsal interosseous muscle for both primary motor cortex A group of 15 women were measured twice, first during use of oral contraceptive and a second measure was obtained when not in use of it (menstruations phase). The inter and intrainvestigator variability was assessed in a sample of 20 healthy volunteers. RESULTS: The comparison between the cortical excitability parameters from volunteers younger than 50 years old and volunteers older than 50 years showed significant differences. Normative data for younger than 50 years and older than 50 years were obtained (mean and standard deviation): 1. Age of 50 years or younger: RMT: 49 ±9.39%; MEP120%: 587.63±779.52 V; MEP140%: 1413.08±1343.18 V; MEP120/140%: 3.83±5.39 V; ICI2ms: 0.40 ±0.44; ICI4ms: 0.61 ±0.84 V; ICI: 0.56±0.63 V; ICF10ms: 1.95 ±1.82 V; ICF15ms: 1.80±1.73 V; ICF: 1.87±1.64 V. 2. Older than 50 years: RMT: 49.1±9.58%; MEP120%: 467.71±650.61 V; MEP140%: 1172.43±1158.47 V; MEP120/140%: 4.04±4.27V; ICI2ms: 0.73± 1.26 V; ICI4ms: 1.04±1.67 V; ICI: 0.81±1.03 V; ICF10ms:2.46±3.85 V; ICF15ms: 2.12±3.05 V; ICF: 2.28±3.32 V. There was similarity between genders (p>0,3.) There was no difference between left and right hemispheres (p>0,25). Consequently data from both hemispheres and genders were grouped. There was no significant statistical difference between handedness. We found a good inter/intrainvestigator correlation for RMT and MEP. ICI and ICF had low correlations but an acceptable reliability. CONCLUSIONS: We reported normative data for cortical excitability in adult individuals younger and older than 50 years old. Age has a non-linear effect on cortical excitability. We found no left-right cortex asymmetries or differences related to gender or handedness. We found no correlation between the phases of contraceptive use and the menstruation phase and the cortical excitability parameters

O desenvolvimento da estimulação magnética transcraniana (EMT) permitiu o estudo de potenciais evocados motores eliciados pela estimulação direta do córtex cerebral de forma não-invasiva. Foi observado que diferentes paradigmas de estimulação cortical por EMT apresentam diferentes padrões de resposta, que posteriormente foram associados ao funcionamento de circuitos corticais GABAérgicos e glutamatérgicos do córtex motor, compondo assim índices de excitabilidade cortical motora (ECM). Ademais, desvios da normalidade de tais índices foram encontrados em diversas condições clínicas, incluindo transtornos mentais como a esquizofrenia. O uso dessas medidas também auxiliou o desenvolvimento da estimulação transcraniana por corrente contínua (ETCC), técnica que se mostrou capaz de produzir efeitos neuromodulatórios no sistema nervoso central de forma segura e com mínimos efeitos adversos. Tal técnica vem apresentando possibilidades terapêuticas promissoras, como por exemplo, tendo sido observado sua eficácia no alívio de alucinações auditivas de indivíduos com esquizofrenia. O uso de ETCC para tratamento de sintomas negativos da esquizofrenia também pode vir a se mostrar uma abordagem eficaz, e a análise da ECM pode auxiliar no entendimento dos seus mecanismos de ação e atuar como possível preditor de resposta terapêutica. O objetivo do presente estudo é avaliar o perfil de ECM em um grupo de indivíduos com esquizofrenia, e as possíveis influências de um protocolo terapêutico utilizando ETCC sobre essas medidas. Com esse objetivo, foi selecionada uma coorte de sujeitos com esquizofrenia que participou em ensaio clínico randomizado e controlado com placebo (estimulação sham), tendo a ETCC como intervenção ativa alvo. A ECM foi mensurada na avaliação inicial dos sujeitos, assim como após a primeira sessão de ETCC, e quando da avaliação de desfecho primário. O protocolo terapêutico de ETCC envolveu a colocação de 2 eletrodos de área 5x7 cm, pólo anódico aplicado sobre região correspondente ao córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo e pólo catódico aplicado sobre córtex de transição temporoparietal esquerdo; com intensidade de corrente de 2 mA, aplicada por 20 minutos. Cada sujeito foi submetido a 10 sessões no total. Encontramos que idade se correlacionou com diminuição da inibição intracortical, reproduzindo resultado previamente encontrado em indivíduos saudáveis. Acerca da modulação da ECM após sessão de ETCC, observamos que sujeitos submetidos à intervenção ativa apresentaram aumento da inibição intracortical no hemisfério estimulado, em oposição à ausência de mudança significativa da ECM nos sujeitos que receberam estimulação placebo. Os resultados sugerem que sessão de ETCC, utilizando os parâmetros aplicados neste estudo, levou ao aumento da inibição intracortical. Devido a evidências prévias de déficit de inibição intracortical em pessoas com esquizofrenia, é possível que o fenômeno observado represente mecanismo terapêutico da ETCC. É necessário verificar se tal efeito sobre a ECM acompanha medidas objetivas de resposta clinica. Caso isto se comprove, a ECM pode se tornar um valioso marcador de resposta terapêutica e evolução clinica em pacientes com esquizofrenia / The development of transcranial magnetic stimulation allowed the study of motor evoked potentials by applying direct stimuli to the brain cortex in a non-invasive fashion. Different stimulation protocols were observed to yield different response patterns, which were later associated with the functioning of cortical GABAergic and glutamatergic circuits, assembled as motor cortex excitability indices. Also, deviations from normality of such indices were observed in several clinical conditions, including mental disorders such as schizophrenia. The use of these measurements also helped the development of transcranial direct current stimulation (tDCS), a technique which was shown to promote neuromodulatory effects in central nervous system, with potential treatment applications. This technique has been used with success in the treatment of auditory hallucinations in patients with schizophrenia. The use of tDCS might also be effective in the treatment of negative symptoms of schizophrenia, and motor cortex excitability analysis might be used to clarify its physiological effects and act as a possible treatment response predictor. The aim of the present study is to evaluate the motor cortical excitability profile of individuals with schizophrenia, as well as possible influences of tDCS over these measurements. With this aim, we selected a cohort of subjects with schizophrenia who participated in a randomized placebo controlled clinical trial using transcranial direct current stimulation (and sham stimulation for placebo), and measuring motor cortical excitability during baseline evaluation, after the first stimulation session, and at the time of the primary outcome evaluation. The transcranial direct current stimulation protocol used in the present study involved the use of 2 electrodes of area 5x7 cm, anode placed over the region corresponding to the left dorsolateral prefrontal cortex, and cathode over the left cortical temporoparietal juntion. A current of 2 mA intensity was applied for 20 minutes. Each subject underwent a total of 10 sessions. We found that age was correlated to reduced intracortical inhibition, as has been previously found in healthy subjects. Regarding changes of motor cortical excitability following a transcranial direct current stimulation session, we observed that subjects that received the active stimulation displayed an increase in intracortical inhibition, as opposed to those who received sham stimulation, which did not present with any significant change. Results suggest that transcranial direct current stimulation session, using the parameters described in this study, led to an increase in intracortical inhibition. Given previous evidence of intracortical inhibition deficit in individuals with schizophrenia, it is possible that the observed phenomenon corresponds to a treatment mechanism of the electrical stimulation in this population. This need to be confirmed by comparing such changes in cortical excitability to objective measurements of clinical improvement. In case that is confirmed, measurement of motor cortical excitability may have a valuable application as a marker of treatment response and clinical outcome for patients with schizophrenia

INTRODUÇÃO: A obtenção de medidas de excitabilidade cortical mediante a estimulação magnética transcraniana tem surgido nos últimos anos como método de avaliação da integridade funcional do trato cortico-spinal e rede interneuronal no córtex primário motor, abrindo perspectiva de utilizá-la na prática clínica. Alterações nos parâmetros de excitabilidade cortical tem sido relatados na síndrome fibromiálgica e outras síndromes dolorosas, se correlacionando com a gravidade de diferentes componentes dessas síndromes e mudando conforme o tratamento. Entretanto, apesar do seu potencial benefício, existe uma pequena quantidade de estudos disponíveis na literatura que tenham proposto a obtenção de dados de normalidade para esses parâmetros, com casuísticas pequenas, não pareadas por fatores que potencialmente alteraram seus valores. O presente estudo procurou montar uma curva de normalidade de parâmetros de excitabilidade cortical com cálculo de amostra, pareamento por idade e sexo, com estudo dos efeitos da lateralidade hemisférica e dominância, fase do ciclo menstrual e variabilidade inter e intraexaminador. MÉTODOS: Após cálculo amostral, foram convocados voluntários saudáveis do sexo masculino e feminino, pareados por idade. No total, 216 voluntários completaram o estudo. O potencial evocado motor, inibição intracortical e facilitação intracortical foram medidas no músculo primeiro interósseo dorsal após estímulo dos córtices motor primário bilateral. O grupo de 15 mulheres fez a primeira medição do uso de anticoncepcional oral e a segunda medição na fase de descanso do mesmo. A variabilidade interexaminador e intraexaminador foi aferida em 20 voluntários para cada uma das situações. RESULTADOS: A comparação entre os parâmetros de voluntários menores que 50 anos e maiores que 50 anos mostrou diferenças significativas. Foram obtidos os valores de normalidade para menores de 50 anos e maiores de 50 anos (média e desvio padrão): 1.Menores ou igual que 50 anos: LMR: 49 ± 9,39%; PEM 120%: 587,63±779,52 V; MEP 140%: 1413,08±1343,18 V; MEP 120/140%: 3,83±5,39 V; IIC 2ms: 0,40 ±0,44 V; IIC 4ms: 0,61± 0,84 V; IIC: 0,56± 0,63 V; FIC 10ms: 1,95 ±1,82 V; FIC 15ms: 1,80±1,73 V; FIC: 1,87±1,64 V. 2. Maiores de 50 anos: LMR: 49,1 ± 9.58%; PEM 120%:467,71±650,61 V; PEM 140%:1172,43±1158,47 V; PEM 120/140%: 4,04±4,27 V; IIC2ms: 0,73± 1,26 V; IIC 4ms: 1,04±1,67 V; IIC:0,81±1,03 V; FIC 10ms:2,46±3,85 V; FIC 15ms: 2,12±3,05 V; FIC: 2,28±3,32 V. Houve semelhança entre homens e mulheres( p>0,3). Os córtices motores direito e esquerdo apresentaram parâmetros semelhantes de excitabilidade cortical (p>0,25) para todas as análises. Assim, os valores para o hemisfério direito e esquerdo e os dados de homens e mulheres foram agrupados. Não houve diferença estatística significativa entre destros e sinistros (p>0,20). A variabilidade inter e intraexaminador é alta para a maior parte dos parâmetros, porém, com alta correlação para o limiar motor em repouso e potenciais evocados motores. A inibição e facilitação cortical tiveram baixa correlação, mas confiabilidade aceitável. Não houve diferença importante entre a quantidade de medidas anormais obtidas entre as fases do ciclo menstrual com ou sem o uso do anticoncepcional oral. CONCLUSÕES: Foram levantados os parâmetros de normalidade para adultos saudáveis acima e abaixo de 50 anos. A idade não tem um efeito linear sobre a excitabilidade cortical. Não há diferenças significativas entre sexo, lateralidade de hemisfério ou dominância sobre parâmetros de excitabilidade cortical. Não há correlação significativa entre as fases de uso de anticoncepcional oral e do seu descanso (período menstrual) com as medidas de excitabilidade cortical / BACKGROUND AND AIMS: Measures of cortical excitability parameters by transcranial magnetic stimulation have gained increasing interest as a way to obtain information on the functional integrity of the cortico-spinal tract and interneuronal networks within the primary motor cortex. Changes in cortical excitability parameters have been reported in fibromyalgia and neuropathic pain syndromes showing correlation with the severity of different symptoms of these pain syndromes, and seeming to change during treatment. Despite its potential use, there is a paucity of normative data for cortical excitability parameters. We aimed to obtain normative data for cortical excitability in healthy volunteers. METHODS: A sample size of men and women were matched according to age. In total 216 healthy volunteers completed the study. Rest motor threshold (RMT), motor evoked potentials (MEP), intracortical inhibition (ICI) and facilitation (ICF) were measured in the first dorsal interosseous muscle for both primary motor cortex A group of 15 women were measured twice, first during use of oral contraceptive and a second measure was obtained when not in use of it (menstruations phase). The inter and intrainvestigator variability was assessed in a sample of 20 healthy volunteers. RESULTS: The comparison between the cortical excitability parameters from volunteers younger than 50 years old and volunteers older than 50 years showed significant differences. Normative data for younger than 50 years and older than 50 years were obtained (mean and standard deviation): 1. Age of 50 years or younger: RMT: 49 ±9.39%; MEP120%: 587.63±779.52 V; MEP140%: 1413.08±1343.18 V; MEP120/140%: 3.83±5.39 V; ICI2ms: 0.40 ±0.44; ICI4ms: 0.61 ±0.84 V; ICI: 0.56±0.63 V; ICF10ms: 1.95 ±1.82 V; ICF15ms: 1.80±1.73 V; ICF: 1.87±1.64 V. 2. Older than 50 years: RMT: 49.1±9.58%; MEP120%: 467.71±650.61 V; MEP140%: 1172.43±1158.47 V; MEP120/140%: 4.04±4.27V; ICI2ms: 0.73± 1.26 V; ICI4ms: 1.04±1.67 V; ICI: 0.81±1.03 V; ICF10ms:2.46±3.85 V; ICF15ms: 2.12±3.05 V; ICF: 2.28±3.32 V. There was similarity between genders (p>0,3.) There was no difference between left and right hemispheres (p>0,25). Consequently data from both hemispheres and genders were grouped. There was no significant statistical difference between handedness. We found a good inter/intrainvestigator correlation for RMT and MEP. ICI and ICF had low correlations but an acceptable reliability. CONCLUSIONS: We reported normative data for cortical excitability in adult individuals younger and older than 50 years old. Age has a non-linear effect on cortical excitability. We found no left-right cortex asymmetries or differences related to gender or handedness. We found no correlation between the phases of contraceptive use and the menstruation phase and the cortical excitability parameters

Introdução: Neuromielite óptica (NMO) é uma doença inflamatória desmielinizante do sistema nervoso central associado com auto anticorpo anti-aquaporina 4 (AQP4-Ab) em até 90% dos casos e com anticorpo anti glicoproteína de mielina oligodendrocítica (MOG-IgG) em cerca de 20% dos indivíduos negativos para AQP4-Ab. A apresentação clínica típica do NMO inclui neurite óptica grave (ON), mielite transversa longitudinalmente extensa (MTLE) e lesões do tronco encefálico conhecidas por causar náuseas,vômitos e soluços intratáveis. A dor é um dos sintomas mais frequentes e incapacitantes dessa síndrome. Sabe-se que afeta até 85% dos indivíduos, que é mais intensa e responde menos aos tratamentos usuais quando comparados aos pacientes com esclerose múltipla. O objetivo deste estudo foi caracterizar as síndromes dolorosas em indivíduos na fase crônica livre de recidiva da NMO. A doença também foi considerada um bom modelo para estudar os mecanismos de dor após lesão medular. Métodos: Trata-se de um estudo longitudinal, composto por duas avaliações. A avaliação para entrada no estudo consistiu em um exame neurológico complete padronizado, a fim de determinar as síndromes dolorosas principal e secundária de acordo com seu mecanismo e nível. Os pacientes foram convidados a preencher questionários avaliando a dor (Inventário breve de dor [BPI], Questionário de dor McGill [MPQ], inventário de sintomas de dor neuropática [NPSI]), espasmos tônicos dolorosos, sinal de Lhermitte, incapacidade (EDSS, Barthel ADL), ansiedade e depressão (escala hospitalar de ansiedade e depressão [HADS]), catastrofização (escala de pensamentos catastróficos na dor [PCTS]), disfunção urinária e fecal (questionário de bexiga hiperativa [OABV8], escore de sintomas prostáticos internacionais [IPSS]). Também foram realizados teste quantitativo sensitivo (QST) em área controle (com sensibilidade normal) e área de maior dor e medidas de excitabilidade cortical bilaterais (CE). Imagens prévias de ressonância magnética de encéfalo e medula espinhal foram revistos. Foi realizada uma consulta de acompanhamento entre 6 e 18 meses após a primeira visita, na qual a síndrome dolorosa principal foi reavaliada e os pacientes foram solicitados a preencher questionários (DN-4, BPI, MPQ, BPI, NPSI) sobre a dor. Resultados: Setenta e dois pacientes foram incluídos. Foram identificados 53 (73,6%) indivíduos com dor crônica e 19 (26,3%) sem dor. Quarenta (55,6%) pacientes apresentaram dor neuropática (NP) e 13 (18,1%) dor não neuropática (não-NP). Entre os 53 indivíduos com dor crônica, 38 (71,7%) tinham mais de uma síndrome dolorosa. Dor neuropática no nível sensitivo foi a síndrome dolorosa mais prevalente, sendo observada em 31 doentes (58,5% do total de pacientes com dor). O grupo com dor não-neuropática teve dor lombar como a síndrome mais comum, afetando 8 (61,5%) indivíduos. O grupo com dor neuropática teve um número significativamente maior de dermátomos afetados por alodínea dinâmica (0,8 ± 1,6, comparado a zero dermátomos nos outros 2 grupos, p = 0,004) e estática (0,7 ± 1,3 comparado a 0 no grupo com dor não-neuropática e 0,1 ± 0,5 dermátomos no grupo sem dor). A hiperpatia em nível foi significativamente mais prevalente no grupo com dor neuropática: 39 (97,5%) nesse grupo, contra 10 (76,9%) e 12 (68,4%) nos grupos dor não-neuropática e sem dor (p = 0,013). Os pacientes com dor neuropática apresentaram desempenho significativamente pior quando comparados aos sem dor, no PCS-12 (componente físico do SF-12), (32,5 ± 8 e 43,3 ± 11, respectivamente). O PCS-12 correlacionou-se com a intensidade da dor no BPI nos grupos dor neuropática (r = -0,387, p = 0,014) e não-neuropática (r = -0,734, p = 0,004). Dentro do grupo com dor neuropática, 16 (80%) pacientes relataram prurido na área de dor, enquanto apenas 1 (33,3%) paciente com dor não neuropática relatou o mesmo (p < 0,001). O QST apresentou maiores limiares para a detecção de estímulos quentes dentre aqueles com dor neuropática, quando comparado ao grupo com dor não-neuropática (41,3 ± 5,6 e 36,9 ± 3, respectivamente, p = 0,045). As amplitudes do potencial evocado motor a 120 e 140% foram significativamente menores nos dois grupos com dor quando comparados aos pacientes sem dor. A avaliação de acompanhamento foi realizada em 68 pacientes e 50 (73,5%) relataram dor. A dor neuropática do nível foi novamente a síndrome dolorosa mais prevalente, afetando 29 (58%) indivíduos. Três pacientes inicialmente sem dor relataram na o sintoma na segunda visita. A taxa de incidência de dor foi de 17,7 por 100 pessoas-ano. Onze pacientes que haviam relatado dor na entrada do estudo tinham uma síndrome de dor diferente na segunda avaliação (20,8% da amostra original). O grupo com dor neuropática teve uma diminuição significativa na intensidade do BPI (de 5,6 ± 1,9 para 4,8 ± 2, p = 0,039). O escore total do MPQ diminuiu significativamente em ambos os grupos com dor neuropática (de 9 ± 2,4 para 8 ± 3,1, p = 0,014) e naqueles com dor não-neuropática (9,2 ± 2,5 a 7 ± 4, p = 0,031). Conclusão: A dor é prevalente em pacientes com NMO e a dor neuropática de nível é a síndrome mais comum. A incidência de novas dores e alterações nas síndromes dolorosas não está relacionada à nova atividade inflamatória, mas ao dano estrutural permanente crônico na medula espinhal e tronco cerebral secundário à atividade autoimune prévia. A avaliação das síndromes dolorosas é importante para o tratamento correto desse sintoma e deve ser reavaliada regularmente, mesmo em pacientes sem novas recidivas clínicas / Introduction: Neuromyelitis optica (NMO) is an inflammatory demyelinating disease of the central nervous system. It is associated with anti-aquaporin 4 autoantibody (AQP4-Ab) in up to 90% of cases and with anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein (MOG-IgG) in around 20% of subjects negative to AQP4-Ab. The typical clinical presentation of NMOSD includes severe optic neuritis (ON), longitudinally extensive transverse myelitis (LETM) and brainstem lesions known to cause intractable nausea, vomiting and hiccups. Pain is one of the most frequent and disabling symptoms in this syndrome. It is known to affect up to 85% of subjects with NMO which is more intense and less responsive to usual treatments when compared to multiple sclerosis patients. The aim of this study was to fully characterise all pain syndromes in individuals in the chronic relapse-free phase of NMO. The disease was also deemed a good model to study pain mechanisms in spinal cord injuries. Methods: This is a longitudinal study, comprised by 2 evaluations. The Baseline study entry visit consisted of a full standardized neurological examination, in order to determine the main and secondary pain syndrome according to its mechanism and level. Patients were requested to fill questionnaires evaluating pain (Douleur Neuropathique-4 [DN-4], brief pain inventory [BPI], Short-form McGill Pain Questionnaire [MPQ], Neuropathic pain symptoms inventory [NPSI]), painful tonic spasms, Lhermitte sign, hiccups, orthostatic intolerance, persistent nausea, pruritus, fatigue (modified fatigue scale), Uhthoff phaenomenon, quality of life (SF-12), disability (EDSS, Barthel ADL), anxiety and depression (Hospital anxiety and depression scale [HADS]), catastrophizing (PCTS), urinary and faecal dysfunction(OABV8,IPSS). Quantitative sensory test (QST) and measures of cortical excitability (CE) were performed. Previous brain and spinal cord MRIs were reviewed. A follow up visit was done between 6 and 18 months after the first visit, in which the main pain syndrome was reassessed and patients again were requested to fil pain questionnaires (DN-4, BPI, MPQ, BPI, NPSI) and report painful tonic spasms and Lhermitte sign. Results: Seventy-two patients were included. We identified 53 (73.6%) patients with chronic pain and 19 (26.3%) without any chronic pain syndrome. Forty (55.6%) patients had neuropathic pain (NP) and 13 (18.1%) had non-neuropathic pain (non-NP). Amongst those 53 subjects with chronic pain, 38 (71.7%) had more than one pain syndrome. NP at the sensory level was the most prevalent pain syndrome, being observed in 31 patients (58.5% of the total pain patients). Amid the non-NP patients, low back pain was the most common pain syndrome, affecting 8 (61.5%) subjects. NP group had a significantly higher number of dermatomes affected by allodynia to brush (0.8 ± 1.6, compared to zero dermatomes in the other 2 groups, p = 0.004) and to pressure (0.7 ± 1.3 compared to no 0 in the non-NP group and 0.1 ± 0.5 dermatomes in the no pain group). At-level hyperpathia affected a significantly proportion of patients with NP: 39 (97.5%) in this group, versus 10 (76.9%) and 12 (68.4%) in the non-NP and no pain groups (p= 0.013). Patients with NP had significantly worse performance when compared to those without pain, in the PCS-12 (physical component of the SF-12), (32.5 ± 8 and 43.3 ± 11, respectively). PCS-12 correlated with BPI intensity pain amid NP (r= -0.387, p= 0.014) and non-NP (r= -0.734, p= 0.004) groups. Within the group with neuropathic pain, 16 (80%) of patients reported itching on the pain area, whereas only 1 (33.3%) patient with non-neuropathic pain reported the same (p < 0.001). QST showed higher thresholds for warm stimuli detection within NP group, when compared to non-NP (41.3 ± 5.6 and 36.9 ± 3, respectively, p= 0.045) group. Motor evoked potential amplitudes at 120 and 140% were significantly lower in both groups with pain when compared to those without pain. The follow up assessment was done in 68 patients and 50 (73.5%) reported pain. At-level NP was the most prevalent syndrome, affecting 29 (58%) subjects. Three patients initially without pain reported it in the follow up visit. Incidence rate of pain was 17.7per 100 persons-year. Eleven patients who had reported pain upon study entry had a different pain syndrome on the second evaluation (20.8% of the original sample). NP group had a significant decrease in BPI intensity (from 5.6± 1.9 to 4.8±2, p= 0.039). MPQ total score significantly decreased in both groups with NP (from 9±2.4 to 8±3.1, p=0.014) and in those with non-NP (9.2±2.5 to 7±4, p=0.031). Conclusion: Pain is prevalent in patients with NMO and at-level NP is the most common syndrome. The incidence of new pain and changes in its syndromes is not related to new inflammatory activity but to the permanent chronic structural damage in the spinal cord and brainstem secondary to previous autoimmune activity. Assessment of pain syndromes is important for its treatment and they should be re-evaluated regularly even in patients without new clinical relapses