Submitted by Marlene Santos (marlene.bc.ufg@gmail.com) on 2014-09-04T17:22:48Z No. of bitstreams: 2 Luis Antonio - Dissertação mestrado - versão biblioteca.pdf: 706561 bytes, checksum: ba004353ceb320d9ea4f9c0ef0b105bd (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-04T17:22:48Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Luis Antonio - Dissertação mestrado - versão biblioteca.pdf: 706561 bytes, checksum: ba004353ceb320d9ea4f9c0ef0b105bd (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2013-03-18 / Conselho Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Científico e Tecnológico - CNPq / Clobetasol propionate is one of the most potent topical corticosteroids usually available and has been established the use in treatment of various skin pathology. However its systemic absorption may cause serious side effects. The use of lipids nanocarriers and application of iontophoretic current shown potential to further controlled release of clobetasol propionate and increase their retention in the stratum corneum, thus making its management more effective and safe. In this study an analytical method was developed and validated for quantification of clobetasol propionate in nanocarriers and pig skin, used as model membranes in vitro permeation studies. Nanostructured lipid carriers (NLC) were obtained by dilution of microemulsion and chitosan-coated NLC (NLC-Ch) by the dripping of NLC in chitosan solution. The developed nanocarriers were characterized to mean diameter, polydispersity index, zeta potential, drug loading, recovery and encapsulation efficiency. The in vitro release and permeation profile of clobetasol free and nanoencapsulated was evaluated using Franz cells. The nanocariers obtained of 125 nm and uniform size distribution, whit PdI 0,25. The increase in size of NLC-Ch and the inverting the value of zeta potential, suggest that there was a coating of the CLN by chitosan, though interaction of charges. The NLC and NLC-Ch showed recovery values greater than 80% and encapsulation efficiency than 90%. The release profile of clobetasol from the developed formulations showed a controlled release with 35% in 24 hours of study. The nanoenapsulation of clobetasol in the NLC-Ch and NLC resulted in retention increased in the stratum corneum of 9.2 an 7.8 fold, respectively, compared to free drug. The retention of the clobetasol in the stratum corneum was 4 and 2 times higher when electric current was applied to the formulation CLNQ, compared to the free drug and encapsulated in NLC, respectively. The accumulation of the drug in the stratum corneum, promoted by lipid carriers, shows that these systems are effective for potential topical delivery to minimize the permeation of the drug into the bloodstream and reduces the side effects. / O propionato de clobetasol é um dos mais potentes corticosteroides tópicos disponíveis atualmente e tem uso consagrado no tratamento de diferentes patologias cutâneas. Contudo, a sua absorção sistêmica pode causar graves efeitos adversos. O uso de nanocarreadores lipídicos e a aplicação de corrente iontoforética apresentam potencial para promover liberação controlada do propionato de clobetasol e aumentar a sua retenção no estrato córneo, tornando assim sua administração mais segura e efetiva. No presente trabalho, um método cromatográfico foi desenvolvido e validado para quantificação do propionato de clobetasol nos nanocarreadores e na pele de porco, utilizada como modelo de membrana nos estudos de permeação in vitro. Carreadores lipídicos nanoestruturados (CLN) foram obtidos pelo método da diluição de microemulsão e CLN revestidos com quitosana (CLN-Q) foram obtidos pelo gotejamento dos CLN em solução de quitosana. Os nanocarreadores desenvolvidos foram caracterizados quanto ao diâmetro médio, índice de polidispersividade, potencial zeta, carga de fármaco, recuperação e eficiência de encapsulação. O perfil de liberação e de permeação in vitro do clobetasol livre e nanoencapsulado foi avaliado utilizando células de Franz. Os CLN obtidos apresentaram tamanho de 125 nm e distribuição de tamanho uniforme, com PdI de 0,25. O aumento no tamanho médio dos CLN-Q, para 257 nm, e a inversão no valor de potencial zeta sugerem que houve revestimento dos CLN pela quitosana, por meio de interação de cargas. Os CLN e CLN-Q apresentaram valores de recuperação maiores que 80% e de eficiência de encapsulação superiores a 90%. O perfil de liberação do clobetasol a partir das formulações desenvolvidas mostrou uma liberação controlada, com cerca de 35% em 24 horas de estudo. A nanoencapsulação do clobetasol nos CLN-Q e CLN resultou em retenção aumentada do fármaco no estrato córneo de 9,2 e 7,8 vezes, respectivamente, comparado ao fármaco livre. A retenção do clobetasol no estrato córneo foi de 4 e 2 vezes maior quando corrente elétrica foi aplicada na formulação CLNQ, comparado ao fármaco livre e encapsulado nos CLN, respectivamente. O acúmulo do fármaco no estrato córneo, promovido pelos carreadores lipídicos, mostrou que esses sistemas são efetivos para entrega tópica deste fármaco com potencial para minimizar sua absorção percutânea, e dessa forma, diminuir os seus efeitos adversos.

Submitted by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-10-03T21:14:43Z No. of bitstreams: 2 Dissertação - Flávio Silva de Carvalho - 2011.pdf: 2542668 bytes, checksum: 8b150260143e835293c132099b3cbf68 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Silva (jtas29@gmail.com) on 2014-10-03T21:14:50Z (GMT) No. of bitstreams: 2 Dissertação - Flávio Silva de Carvalho - 2011.pdf: 2542668 bytes, checksum: 8b150260143e835293c132099b3cbf68 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-10-03T21:14:50Z (GMT). No. of bitstreams: 2 Dissertação - Flávio Silva de Carvalho - 2011.pdf: 2542668 bytes, checksum: 8b150260143e835293c132099b3cbf68 (MD5) license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Previous issue date: 2011-03-02 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / As part of a line of research aimed at the pharmacological and toxicological evaluation of new candidates for antitumor drug prototypes, this work was conducted to evaluate pharmacological and toxicological compounds LQFM030, and LQFM031 LQFL032, drawn from nutlins prototypes. Additionally, we also evaluated whether the compounds LQFM004, LQFM005, and LQFM028 LQFM029 initially envisioned as candidates for prototypes of antipsychotic drugs, drawn from LASSBio579. Initially there was a cytotoxic screening all candidates, using the cytotoxicity test of exclusion of Trypan Blue in K-562 cells. Given this, it was observed that the best IC50 values were obtained with the candidates and LQFM030 LQFM029 (0.55 and 0.56 mM, respectively) and from then on had as starting point for these two molecules to a more detailed and thorough cytotoxicity, where it was observed that the molecule had the best LQFM030 cytotoxic profile in the test of exclusion of Trypan blue and the MTT reduction test, at intervals of 24, 48 and 72, compared with LQFM029 the molecule, using the cell line K-562. Given this, the candidate LQFM030 was the target of other studies conducted to study the survival, safety tests (Capture the Neutral Red dye, Acute Toxicity Oral), cell cycle, cell death mechanism of apoptosis and antioxidant activity. The data showed that the molecule LQFM030 increased life expectancy of the animals, and an IC50 value commensurate with the value of Nutlins found in literature, on the evaluation of acute toxicity, according to OECD 423, the molecule was rated 5 or non- classified according to the classification GSH, the cell cycle was observed an increase in G2 / M phase (73%) and sub-G1 phase (73.6%), and a decrease in S phase (40.9%) ; to assess the mechanism of cell death was characterized increased expression of Bax (8 times compared to untreated group), and a decrease of Bcl-2 (84%) as well as an increase in membrane potential and a decrease of ROS (reactive oxygen species), where there was not a change in protein expression of TNF and NFκβ; antioxidant activity did not show a significant effect, and before the candidate cyclic voltammetry showed only the presence of peak oxidation, not being characterized as a good redox system. When tested for safety in basal cell 3T3, the candidate presented a cytotoxicity with IC50 value of approximately 0.14 mM Thus, the candidate prototype antitumor drug LQFM030 presented as a good candidate for antitumor prototype with important data for such purpose, and the need for further detailed studies to better conceptualization. / No âmbito de uma linha de pesquisa que visa a avaliação farmacológica e toxicológica de novos candidatos a protótipos de fármacos antitumorais, foi realizado neste trabalho a avaliação farmacológica e toxicológica dos compostos LQFM030, LQFM031 e LQFL032, desenhados a partir dos protótipos nutlins. Adicionalmente, também avaliou-se os compostos LQFM004, LQFM005, LQFM028 e LQFM029, inicialmente idealizados como candidatos a protótipos de fármacos antipsicóticos, desenhados a partir do LASSBio579. Inicialmente realizou-se uma triagem citotóxica com todos os candidatos, utilizando o teste de citotoxicidade de Exclusão do Azul de Tripano, em células K-562. Diante disto, observou-se que os melhores valores de IC50 foram obtidos com os candidatos LQFM030 e LQFM029 (0,55 e 0,56 mM, respectivamente) e a partir de então teve-se como ponto de partida essas duas moléculas para um estudo mais detalhado e aprofundado da citotoxicidade, onde observou-se que a molécula LQFM030 apresentou o melhor perfil citotóxico no teste de Exclusão do Azul de Tripano e para o teste de Redução do MTT, no intervalos de tempo de 24, 48 e 72h, quando comparado com a molécula LQFM029, utilizando a linhagem celular K-562. Frente a isso, o candidato LQFM030 foi alvo dos demais estudos realizados visando estudo de sobrevida, ensaios de segurança (Captura do Corante Vermelho Neutro, Toxicidade Aguda Oral), ciclo celular, mecanismo de morte celular por apoptose e atividade antioxidante. Os dados mostraram que a molécula LQFM030 aumentou a expectativa de vida dos animais, e um valor de IC50 compatível com o valor dos Nutlins encontrado na literatura; diante da avaliação da toxicidade aguda, segundo a OECD 423, a molécula teve classificação 5 ou não-classificada de acordo com a classificação GSH; no ciclo celular observou-se um aumento da fase G2/M (73%) e da fase sub-G1 (73,6%), e uma diminuição da fase S (40,9%); para a avaliação do mecanismo de morte celular foi caracterizado um aumento da expressão da proteína Bax (8 vezes em relação ao grupo não-tratado), e uma diminuição de Bcl-2 (84%), assim como um aumento do potencial de membrana e uma diminuição de ROS (espécie reativa de oxigênio), onde não observou-se uma variação na expressão das proteínas TNF e NFκβ; porém um aumento da modulação da proteína citocromo-c de 85%; a atividade antioxidante não apresentou um efeito significativo, e perante a voltametria ciclica o candidato mostrou apenas a presença do pico de oxidação, não sendo caracterizado como um bom sistema de oxirredução. Para o ensaio de segurança, em célula basal 3T3, o candidato apresentou uma citotoxicidade com o valor de IC50 de 0,14 mM aproximadamente. Assim, o candidato a protótipo a fármaco antitumoral LQFM030 apresentou como um bom candidato a protótipo antitumoral com dados importantes para tal finalidade, e a necessidade de estudos ainda mais aprofundados para uma melhor conceituação.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-09-11T18:28:50Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_MarcadoresEstresseOxidativo.pdf: 2218109 bytes, checksum: dd36ff4a6226fa6fec76ea7d205bde2e (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-09-22T14:29:09Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_MarcadoresEstresseOxidativo.pdf: 2218109 bytes, checksum: dd36ff4a6226fa6fec76ea7d205bde2e (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-22T14:29:09Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_MarcadoresEstresseOxidativo.pdf: 2218109 bytes, checksum: dd36ff4a6226fa6fec76ea7d205bde2e (MD5) Previous issue date: 2014-11-06 / As alterações no ciclo redox eritrocitário tem sido associadas a fisiopatogenia da malária grave em modelos experimentais e em humanos. Entretanto, poucos estudos avaliaram mudanças no equilibrio redox em pacientes com malária por Plasmodium vivax sem gravidade, que representam a maioria dos casos da doença. Não foram caracterizadas as variações do dano oxidativo e a respectiva resposta antioxidante do hospedeiro humano durante a evolução da doença, quer seja, antes, durante e após a quimioterapia, assim como, não foram identificadas em cada fase, os responsáveis pela geração de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, quer sejam, a degradação do heme, o uso de antimaláricos ou a explosão respiratória de macrófagos. Este estudo objetivou estimar marcadores de dano oxidativo e as defesas antioxidantes assim como, os níveis de primaquina e carboxiprimaquina na malária por P. vivax. Para tanto, foram incluidos 38 pacientes de ambos os sexos, com diagnóstico positivo para malária por P. vivax acompanhados durante 28 dias, nos quais foram realizadas coletas seriais de amostras de sangue antes do tratamento (D0) e após 2(D2), sete (D7) e quatorze dias (D14). O dano oxidativo e a defesa antioxidante foram avaliados pela medida espectrofotométrica da metemoglobina e dos compostos reativos ao ácido tiobarbitúrico e da capacidade antioxidante total e glutationa reduzida, respectivamente. O grupo controle foi composto de 19 voluntários saudáveis pareados em proporção por sexo e idade. A primaquina e seu metabólito foram determinados por cromatografia líquida de alta eficiência. Os resultados indicaram maior incidência da doença em indivíduos do sexo masculino em idade produtiva. Os parâmetros hematológicos mantiveram-se constantes no decorrer do estudo, apesar de monocitose e discreta plaquetopenia. A avaliação bioquímica mostrou redução significativa da fração HDL do colesterol. Os níveis de metemoglobina foram associados ao uso de antimaláricos, pois foram semelhantes ao grupo controle, e aumentaram no decorrer do tratamento. Os compostos reativos ao ácido tiobarbitúrico foram associados a presença de parasitas, pois foram maiores em comparação ao grupo controle, e não variaram de forma significativa após administração dos fármacos. A capacidade antioxidante total e o índice de estresse oxidativo foram semelhantes durante o estudo, assim como, com o grupo controle. Os teores de glutationa reduzida diminuiram signifcativamente no decorrer do experimento em relação ao grupo controle e não houve correlação com a parasitemia. A primaquina não se acumulou significativamente no organismo humano no decorrer do estudo e suas concentrações e da carboxiprimaquina não se associaram a metemoglobinemia e aos níveis de compostos reativos ao ácido tiobarbitúrico. / The changes in redox cycle has been associated with the physiopathology of severity of malaria in experimental models and in humans. However, a few studies evaluated the changes in redox equilibrium of patients with no severe malaria by P.vivax, which comprise the majority of the cases of disease. The variations of oxidative damage and the respective antioxidant response of human host were not compared before, during and after chemotherapy. Also, the mechanisms responsible by the generation of free radical in each phase that is, the heme degradation, respiratory burst of macrophages or antimalarials uses, were not determined. The objective of this study was to estimate the levels of biomarkers of oxidative damage and the respective antioxidant response, as well as primaquine and carboxyprimaquine whole blood levels in malaria by P. vivax. Therefore, were enrolled 38 patients with slide confirmed infection by P. vivax followed by 28 days. Serial blood samples were collected on pre-doses samples (D0) and on D2, D7 and D14. The oxidative damage and the antioxidant defense were estimated by the spectrophotometric measures of thiobarbituric acid reatives substances and methemoglobinemia, and by total antioxidant capacity and reduced glutathione, respectively. The control group consisted of 19 healthy volunteers matched for age and gender ratio. Primaquine and its major metabolite were determined by high performance liquid chromatography. The results revealed that the disease occurred in male patients of working age. Haematological parameters remained constant during the study. Biochemical evaluation showed a significant decrease in HDL-cholesterol levels during the study. Methemoglobinemia was associated with antimalarials uses, because the levels were similar to control group and increased significantly during the treatment. The levels of thiobarbituric acid reatives substances were associated with plasmodium and probably respiratory burst of macrophages, because they were higher than control group on D0, and no significant changes were observed after antimalarials usage. Total antioxidant capacity and oxidative stress levels were similar during the study as well as in the control group. The levels of reduced glutathione decreased significantly during the study and doesn’t be associated with both parasitaemia. Primaquine does not show a significant accumulation, and the concentrations of parent drug and its carboxyl metabolite were not associated with methemoglobinemia and thiobarbituric acid reatives substances levels.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por hiper-reatividade das vias aéreas, acúmulo de eosinófilos, secreção de muco e remodelamento. No decorrer do estabelecimento do processo inflamatório, há liberação de mediadores endógenos que atuam limitando a evolução do quadro patológico e garantindo a manutenção da homeostasia (COHN, ELIAS e CHUPP, 2004). Dentre estes recebem destaque os hormônios glicocorticóides, reconhecidos por sua atividade anti-inflamatória, dependente, em parte, da geração de fatores intermediários como a proteína anexina-1 (AnxA1) (KAMAL, FLOWER e PERRETTI, 2005; PERRETTI, 2003). Neste estudo investigou-se o papel regulatório da AnxA1 e do peptídeo derivado Ac2-26 (50 - 200 g/animal) no modelo experimental de asma alérgica murina. Camundongos BALB/c (AnxA1+/+) e depletados do gene codificante para AnxA1 (AnxA1-/-) foram sensibilizados com ovoalbumina (OVA 50 g) e hidróxido de alumínio (5 mg), por via subcutânea. Após 14 dias, foi feito reforço com OVA (25 g), por via intraperitoneal, e nos dias 19, 20 e 21 foram desafiados com OVA (25 g), por via intranasal. O tratamento consistiu na administração intranasal do peptídeo Ac2-26 (50 - 200 g), 1 h antes de cada desafio. As análises foram feitas 24 h após o último desafio e incluíram: i) função pulmonar (resistência e elastância) e hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina (3 27 mg/ml) através de pletismografia invasiva; ii) alterações morfológicas através de histologia clássica; iii) quantificação de colágeno e iv) quantificação de mediadores inflamatórios através de ELISA. Verificou-se que camundongos AnxA1-/-, quando ativamente sensibilizados e desafiados com OVA apresentaram exacerbação do quadro de hiper-reatividade das vias aéreas, assim como do número de eosinófilos no lavado broncoalveolar e no infiltrado peribrônquico, deposição de colágeno e nos níveis de IL-13 em comparação aos controles AnxA1+/+. Em paralelo, observou-se que o peptídeo Ac2-26 levou a uma redução da hiper-reatividade das vias aéreas frente à estimulação com metacolina nos animais AnxA1+/+. O peptídeo Ac2-26 reduziu o infiltrado inflamatório no parênquima pulmonar e o número de eosinófilos peribronquiolares, além da produção de muco no tecido pulmonar e da geração IL-4, IL-13, eotaxina-1 e -2. Em conjunto, nossos achados mostram que os camundongos AnxA1-/- mostraram-se mais responsivos à estimulação antigênica, o que foi indicativo de que a AnxA1 parece exercer um papel regulatório importante sobre a resposta inflamatória alérgica murina. Além disso, o efeito inibitório do peptídeo Ac2-26 sobre a resposta alérgica pulmonar foi indicativo de que este se coloca como um composto anti-inflamatório e anti-alérgico promissor para utilização na terapia da asma. / Asthma is a chronic inflammatory disease characterized by airways hyperreactivity, eosinophil accumulation, mucus secretion as well as remodeling. During the establishment of the inflammatory process, endogenous mediators are released in order limit the progression of the pathological process (COHN, ELIAS e CHUPP, 2004). Glucocorticoid hormones are considered as critical based on their potent anti-inflammatory activity, which is at least partially dependent on the release of intermediate factors such as the protein annexin-1 (KAMAL, FLOWER e PERRETTI, 2005; PERRETTI, 2003). In this study, we investigated the role of annexin-1 (AnxA1) and its derived peptide Ac2-26 (50 200 g/animal) on the experimental model of allergic asthma in mice. BALB/c (AnxA1+/+) and AnxA1 knockout mice (AnxA1-/-) were sensitized with subcutaneous injection of ovalbumin (OVA 50 g) plus aluminum hydroxide (5 mg). On day 14, animals were boosted intraperitoneally with OVA (25 g) and on days 19, 20 and 21 post-sensitization, mice were challenged intranasally with OVA (25 g). Treatment was performed by intranasal administration of Ac2-26 peptide (50 - 200 g), 1 h before each challenge. The analyses were made 24 h after the last provocation and included: i) lung function (resistance and elastance) and airways hyperreactivity to methacholine (3-27 mg/ml) by invasive plethysmography, ii) morphology by classical histological techniques; iii) collagen quantification and iv) cytokine generation evaluated by ELISA. It was noted that AnxA1-/- mice, when sensitized and challenged with OVA showed exacerbation of airways hyperreactivity, eosinophils present in the bronchoalveolar lavage and peribronchial tissue, collagen deposition and increased levels of IL-13 as compared to AnxA1+/+. In parallel, it was showed that treatment of AnxA1+/+ mice with the Ac2-26 peptide markedly inhibited airways hyperreactivity, peribronchial eosinophil accumulation, mucus production and the generation of IL-13 and eotaxin-1 and -2. Taken together our results show that AnxA1-/- mice were more responsive to antigen stimulation, which is an indicative that AnxA1 plays an important regulatory role in the murine allergic inflammatory response. In addition, the inhibitory effect of the Ac2-26 peptide on the allergic lung inflammation clearly indicated that it seems to be a promising anti-inflammatory and anti-allergic agent to be used in the asthma therapy.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A asma é uma doença inflamatória crônica caracterizada por hiper-reatividade das vias aéreas, acúmulo de eosinófilos, secreção de muco e remodelamento. No decorrer do estabelecimento do processo inflamatório, há liberação de mediadores endógenos que atuam limitando a evolução do quadro patológico e garantindo a manutenção da homeostasia (COHN, ELIAS e CHUPP, 2004). Dentre estes recebem destaque os hormônios glicocorticóides, reconhecidos por sua atividade anti-inflamatória, dependente, em parte, da geração de fatores intermediários como a proteína anexina-1 (AnxA1) (KAMAL, FLOWER e PERRETTI, 2005; PERRETTI, 2003). Neste estudo investigou-se o papel regulatório da AnxA1 e do peptídeo derivado Ac2-26 (50 - 200 g/animal) no modelo experimental de asma alérgica murina. Camundongos BALB/c (AnxA1+/+) e depletados do gene codificante para AnxA1 (AnxA1-/-) foram sensibilizados com ovoalbumina (OVA 50 g) e hidróxido de alumínio (5 mg), por via subcutânea. Após 14 dias, foi feito reforço com OVA (25 g), por via intraperitoneal, e nos dias 19, 20 e 21 foram desafiados com OVA (25 g), por via intranasal. O tratamento consistiu na administração intranasal do peptídeo Ac2-26 (50 - 200 g), 1 h antes de cada desafio. As análises foram feitas 24 h após o último desafio e incluíram: i) função pulmonar (resistência e elastância) e hiper-reatividade das vias aéreas à metacolina (3 27 mg/ml) através de pletismografia invasiva; ii) alterações morfológicas através de histologia clássica; iii) quantificação de colágeno e iv) quantificação de mediadores inflamatórios através de ELISA. Verificou-se que camundongos AnxA1-/-, quando ativamente sensibilizados e desafiados com OVA apresentaram exacerbação do quadro de hiper-reatividade das vias aéreas, assim como do número de eosinófilos no lavado broncoalveolar e no infiltrado peribrônquico, deposição de colágeno e nos níveis de IL-13 em comparação aos controles AnxA1+/+. Em paralelo, observou-se que o peptídeo Ac2-26 levou a uma redução da hiper-reatividade das vias aéreas frente à estimulação com metacolina nos animais AnxA1+/+. O peptídeo Ac2-26 reduziu o infiltrado inflamatório no parênquima pulmonar e o número de eosinófilos peribronquiolares, além da produção de muco no tecido pulmonar e da geração IL-4, IL-13, eotaxina-1 e -2. Em conjunto, nossos achados mostram que os camundongos AnxA1-/- mostraram-se mais responsivos à estimulação antigênica, o que foi indicativo de que a AnxA1 parece exercer um papel regulatório importante sobre a resposta inflamatória alérgica murina. Além disso, o efeito inibitório do peptídeo Ac2-26 sobre a resposta alérgica pulmonar foi indicativo de que este se coloca como um composto anti-inflamatório e anti-alérgico promissor para utilização na terapia da asma. / Asthma is a chronic inflammatory disease characterized by airways hyperreactivity, eosinophil accumulation, mucus secretion as well as remodeling. During the establishment of the inflammatory process, endogenous mediators are released in order limit the progression of the pathological process (COHN, ELIAS e CHUPP, 2004). Glucocorticoid hormones are considered as critical based on their potent anti-inflammatory activity, which is at least partially dependent on the release of intermediate factors such as the protein annexin-1 (KAMAL, FLOWER e PERRETTI, 2005; PERRETTI, 2003). In this study, we investigated the role of annexin-1 (AnxA1) and its derived peptide Ac2-26 (50 200 g/animal) on the experimental model of allergic asthma in mice. BALB/c (AnxA1+/+) and AnxA1 knockout mice (AnxA1-/-) were sensitized with subcutaneous injection of ovalbumin (OVA 50 g) plus aluminum hydroxide (5 mg). On day 14, animals were boosted intraperitoneally with OVA (25 g) and on days 19, 20 and 21 post-sensitization, mice were challenged intranasally with OVA (25 g). Treatment was performed by intranasal administration of Ac2-26 peptide (50 - 200 g), 1 h before each challenge. The analyses were made 24 h after the last provocation and included: i) lung function (resistance and elastance) and airways hyperreactivity to methacholine (3-27 mg/ml) by invasive plethysmography, ii) morphology by classical histological techniques; iii) collagen quantification and iv) cytokine generation evaluated by ELISA. It was noted that AnxA1-/- mice, when sensitized and challenged with OVA showed exacerbation of airways hyperreactivity, eosinophils present in the bronchoalveolar lavage and peribronchial tissue, collagen deposition and increased levels of IL-13 as compared to AnxA1+/+. In parallel, it was showed that treatment of AnxA1+/+ mice with the Ac2-26 peptide markedly inhibited airways hyperreactivity, peribronchial eosinophil accumulation, mucus production and the generation of IL-13 and eotaxin-1 and -2. Taken together our results show that AnxA1-/- mice were more responsive to antigen stimulation, which is an indicative that AnxA1 plays an important regulatory role in the murine allergic inflammatory response. In addition, the inhibitory effect of the Ac2-26 peptide on the allergic lung inflammation clearly indicated that it seems to be a promising anti-inflammatory and anti-allergic agent to be used in the asthma therapy.

Submitted by Cássia Santos (cassia.bcufg@gmail.com) on 2015-01-30T10:47:22Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) / Approved for entry into archive by Luciana Ferreira (lucgeral@gmail.com) on 2015-01-30T12:58:45Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) / Made available in DSpace on 2015-01-30T12:58:45Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Dissertação - Rodrigo Gomes de Alencar - 2014.pdf: 13066901 bytes, checksum: 15e26e7a3dde863c6267ef54f83385be (MD5) Previous issue date: 2014-04-25 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - CAPES / Ketoprofen is a nonsteroidal anti-inflammatory drug used for the treatment of mild to moderate pain in chronic inflammatory conditions. Due to its superior potency ketoprofen can be used in the treatment of inflammatory bowel disease (IBD). The treatment of IBD becomes safer and more effective when the drug is incorporated into colon-specific drug delivery systems. Pellets are multiparticulate solid dosage forms extensively investigated as colon-specific drug delivery systems. Pellets can be introduced into capsules or compressed into tablets. The industrial production of tablets containing pellets has several advantages when compared to the production of capsules. However, the compression of the pellets should not affect the release of the drug and the tablets should quickly disintegrate following administration. Therefore, the aim of this study was to develop tablets containing ketoprofen coated pellets for colon-specific drug release. For this, pellets were produced by extrusion and spheronization technique containing 40% (w / w) ketoprofen. Ketoprofen pellets obtained were coated with two different pH - dependent polymers derived from methacrylic acid (Opadry ® k 94 or Eudragit ® FS 30D) with weight gains of 10 or 20% (w / w). The coated pellets were then compressed under different pellets’ amounts and different compression forces. An extra- granular mixture of lactose and microcrystalline cellulose was used as compression aid. The in vitro release of ketoprofen from the systems obtained was evaluated in Bio Dis ® apparatus. The morphological and physical properties of pellets and tablets were assessed. The Eudragit ® FS 30 D coated pellets with weight gains of 10 or 20% showed higher efficiency of colon-specific delivery (94 %), however, the drug was released slowly and incompletely in conditions mimicking the pH of the colonic region. After compression of the pellets, the efficiency of colon – specific drug delivery was lowered after compression (between 20% and 61%, depending on the formulation). The lowest decrease of colon specific efficiency was observed in formulations containing lower amount of pellets, which also produced disintegrating matrices with potential for use in the topical treatment of IBD. / O cetoprofeno é um antiinflamatório não esteroidal usado para o tratamento de dores leves a moderadas, em condições inflamatórias crônicas. Devido a sua elevada potência antiinflamatória, o cetoprofeno pode ser aproveitado no tratamento das doenças inflamatórias intestinais (DII). O tratamento das DII se torna mais seguro e eficaz quando o fármaco é incorporado em sistemas de liberação cólon-específica. Pellets são formas farmacêuticas multiparticuladas bastante investigadas como sistemas de liberação cólon-específica. Após sua produção, os pellets podem ser inseridos em cápsulas ou comprimidos. A produção industrial de comprimidos contendo pellets apresenta inúmeras vantagens quando comparada ao processo de enchimento de cápsulas. No entanto, a compressão dos pellets não deve afetar as características de liberação do fármaco e os comprimidos formados devem se desintegrar rapidamente. Dessa forma, o objetivo deste trabalho foi desenvolver comprimidos contendo pellets revestidos para liberação cólon-específica de cetoprofeno. Para tanto, foram produzidos pellets contendo 40% (p/p) de cetoprofeno e celulose microcristalina pela técnica de extrusão e esferonização. Os pellets de cetoprofeno obtidos foram revestidos com dois diferentes polímeros pH-dependentes, ambos derivados do ácido metacrílico (Opadry ® 94 k ou Eudragit ® FS 30) com ganhos de massa 10 ou 20% (p/p). Os pellets revestidos foram então comprimidos com diferentes cargas de pellets e submetidos a diferentes forças de compressão, utilizando como adjuvante extra-pellets uma mistura granulada de lactose e celulose microcristalina. A liberação in vitro do cetoprofeno a partir das formas farmacêuticas obtidas foi avaliada em dissolutor Bio Dis aparato III. As caracterizações morfológicas e físicas dos pellets e comprimidos foram conduzidas. Os pellets obtidos por revestimento com Eudragit ® FS 30 D, com ganhos de massa de 10 ou 20%, mostraram elevada eficiência de liberação cólon-específica in vitro (até 94%), no entanto, o fármaco foi liberado de forma lenta e incompleta em meio com pH similar ao encontrado na região colônica. Após a compressão dos pellets, os valores de eficiência de liberação cólon-específica sofreram reduções entre 20% e 61%. A menor diminuição da eficiência de liberação cólon-específica foi observada nas formulações contendo a menor carga de pellets, as quais deram origem à matrizes desintegráveis com potencial para utilização no tratamento tópico das DII.

Made available in DSpace on 2014-08-20T13:32:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 ficha_de_caroline_borges_biotecnologia.pdf: 7018 bytes, checksum: b335f912cae89a687603fa35c4e44d7d (MD5) Previous issue date: 2007-10-16 / Xanthan yield and physical and chemical characteristics can be improved by modification in culture conditions, as well as, by post-fermentation treatments in order to obtain a xanthan with the required characteristics. The aim of this work was to study the operational conditions in xanthan production by Xanthomonas arborícola pv pruni strains 106 and 115 to be used in oilwell drilling fluids. The influence of thermal treatment applied to the fermentation broth was evaluated in the xanthan produced by strain 106 in a range of pH and stirrer speed. The thermal treatment decreased the yield between 5.8 and 14%, nevertheless, was observed increase of aqueous solution and fermentation broth viscosities. The aggregation of xanthan molecules caused by thermal treatment and determined by increase of molar mass was dependent on the sodium content. As a result, a correlation between molar mass and xanthan solution viscosity can be observed. The fermentation broth sterilization was adopted for experiment in which a pre-selection of production medium in orbital shaker was performed for subsequent pH, production medium and stirrer speed study in fermentor by strains 106 and 115. Xanthan production and viscosity was dependent on the strain of X. arborícola pv pruni and on the operational condition used. The production medium B showed the best balance of yield and viscosity results, in orbital shaker, as well as in fermentor. The best results for both strains were obtained at pH 7, 600 rpm and 66 h of fermentation. The two strains showed potential for xanthan production. In an evaluation study of, physical and chemical characteristics, the xanthan produced by strain 115 was compared to the characteristics of the commercial xanthans, Roeper and Kelzan. The former is for application in food, pharmeceutical products and cosmetics and the latter for application in oilwell drilling fluids. The results were within the literature specified patterns, except by the low piruvate content of xanthan produced by strain 115, low monovalent salt content of Roeper sample and high divalent salt content of both commercial samples. The xanthans produced by X. arborícola pv pruni were evaluated as viscosifying fluid for use in oilwell drilling, in comparison to Duo Vis, Kelzan and Xanvis commercial brands. As a whole, the results obtained in this study show that the commercial polymers are more efficient when used in aqueous solution, since these polymers contain high salt concentrations. Xanthans produced by patovar pruni, Xc 106 600 and Xc 115 600, as having low salt concentration, they show potential for application in oilwell drilling fluid, when a salt solution was used, similar to the conditions of marine exploration. / O rendimento e as características físicas e químicas da xantana podem ser melhorados através das modificações nas condições de cultivo, assim como, por tratamentos empregados após a fermentação, para a obtenção de uma xantana com características desejadas para o fim que se propõe. O trabalho objetivou estudar as condições operacionais de produção de xantana por Xanthomonas arboricola pv pruni cepas 106 e 115 para aplicação em fluidos de perfuração de poços de petróleo. A influência do tratamento térmico aplicado no caldo fermentado foi avaliada na xantana produzida pela cepa 106 em diferentes condições de pH e velocidade de agitação. O tratamento térmico reduziu o rendimento entre 5,8 e 14%, entretanto, foi observado o aumento da viscosidade da solução aquosa e do caldo fermentado. A agregação de moléculas de xantana provocada pelo tratamento térmico, e comprovada pelo aumento da massa molar foi dependente da concentração de sódio. Como resultado pode ser observada relação entre a massa molar e a viscosidade da solução de xantana. A esterilização do caldo fermentado foi adotada para o experimento posterior, em que foi realizada uma pré-seleção de meios de produção, em agitador incubador, para posterior estudo de pH, meio de produção e velocidade de agitação em fermentador pelas cepas 106 e 115. A produção e a viscosidade das xantanas sintetizadas foram dependentes da cepa de X. arboricola pv pruni e das condições operacionais. O meio de produção B apresentou o melhor equilíbrio entre produção e viscosidade, em agitador incubador, assim como no fermentador. Os melhores resultados para ambas as cepas foram obtidos em pH 7, 600 rpm e 66 h de fermentação. As duas cepas apresentaram potencial para serem utilizadas na produção de xantana. No estudo da avaliação das características físicas e químicas, a xantana produzida pela cepa 115 foi comparada as características das xantanas comerciais, Roeper e Kelzan. A primeira, para aplicação em alimentos, produtos farmacêuticos e cosméticos e a segunda, para aplicação em fluido de perfuração de poços de petróleo. Os resultados apresentaram-se dentro dos padrões especificados pela literatura, exceto pelo baixo conteúdo de piruvato da xantana produzida pela cepa 115, baixo conteúdo de sais monovalentes da amostra Roeper e alto conteúdo de sais divalentes das duas amostras comerciais. As xantanas produzidas por X. arboricola pv pruni foram avaliadas como viscosificante de fluido para aplicação na perfuração de poços de petróleo, comparando-as com amostras comerciais: Duo Vis, Kelzan e Xanvis. De uma forma geral, os resultados obtidos neste estudo mostram que os polímeros comerciais apresentaram maior eficiência quando preparados em solução aquosa, pois estes polímeros continham alta concentração de sais. Já as xantanas produzidas pelo patovar pruni, Xc 106 600 e Xc 115 600, por apresentarem baixa concentração de sais, apresentaram potencial para aplicação em fluido de perfuração de poços de petróleo, quando preparados em solução salina, condição semelhante a utilizada na exploração marítima.

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-09-11T18:20:33Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_EstimativaAdesaoTratamento.pdf: 3098839 bytes, checksum: 43888b6439ea10b7de8efa742e61c373 (MD5) / Approved for entry into archive by Irvana Coutinho (irvana@ufpa.br) on 2017-09-26T16:51:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_EstimativaAdesaoTratamento.pdf: 3098839 bytes, checksum: 43888b6439ea10b7de8efa742e61c373 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-09-26T16:51:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Tese_EstimativaAdesaoTratamento.pdf: 3098839 bytes, checksum: 43888b6439ea10b7de8efa742e61c373 (MD5) Previous issue date: 2014 / A associação de Cloroquina (CQ) e Primaquina (PQ) é utilizada como tratamento de primeira linha para malária causada por Plasmodium vivax no Brasil. A falha terapêutica desta associação é reconhecida e mundialmente relatada. De natureza multifatorial, envolve variáveis relacionadas ao hospedeiro, ao vetor e ao agente etiológico. Dentre estas, a adesão ao tratamento é fundamental para estabelecer a eficácia e efetividade dos antimaláricos, pois o comportamento de não adesão tende a aumenta as taxas de recorrência parasitária e favorecer a emergência de cepas resistentes aos antimaláricos. Apesar da elevada incidência de malária por P. vivax na Amazônia brasileira, poucos estudos avaliaram a adesão ao tratamento e fatores comportamentais e ambientais determinantes. Este estudo objetivou estimar a taxa de não adesão ao tratamento da malária por P.vivax no município de Anajás, PA. Efetuou-se o levantamento de dados sociodemográficos (idade, procedência, gênero) e estudos observacionais acerca da percepção da população local sobre a doença e seu tratamento. A seguir, validou-se um instrumento de medida de não adesão ao tratamento em diferentes métricas, com base no estudo de Morisky et al. (1986), com a adição de um item relativo a auto replicação das doses para aplicação nos pacientes com malária por P. vivax. Por fim, propôs-se um modelo de avaliação da não adesão, com base no monitoramento terapêutico dos parâmetros farmacocinéticos da CQ, considerando diferentes cenários de não adesão. Os resultados mostraram que a doença ocorre em ambos os sexos e a maioria dos casos são provenientes de zona rural. Os fatores de risco como gênero, procedência, parasitemia na admissão ao tratamento e faixa etária não exerceram impacto significativo sobre as taxas de não adesão. Entretanto, o abandono do tratamento ao se sentir melhor, pela necessidade de retorno as atividades laborais, ou pior, pelas reações adversas da CQ, foram os comportamentos determinantes para não adesão ao regime terapêutico pleno. O instrumento para medida da não adesão, composto por cinco itens apresentou parâmetros de validação satisfatórios, em especial na escala de Likert em sua forma dicotomizada, que estimou a não adesão ao regime terapêutico em 33,3%. Após construção e validação do modelo farmacocinético mono compartimental por regressão não linear e avaliação de diversos cenários para não adesão, verificou-se que a perda de duas doses consecutivas, sem reposição foi considerada o único cenário que pode alterar significativamente os parâmetros farmacocinéticos da CQ e interferir na resposta terapêutica. / The association of Chloroquine (CQ) and Primaquine (PQ) is used as first-line treatment for malaria caused by Plasmodium vivax in Brazil. Treatment failure of this association is recognized worldwide and frequently reported. Multifactorial, involving related to the host, the vector and the etiological agent variables. Among these, treatment adherence is critical to establish the efficacy and effectiveness of antimalarial drugs, because the behavior of non-compliance tends to increase the rates of parasite recurrence and foster the emergence of strains resistant to antimalarial drugs. Despite the high incidence of P. vivax malaria in the Brazilian Amazon basin, few studies have evaluated treatment adherence and behavioral factors and environmental determinants. This study aimed to estimate the rate of non-adherence to treatment of P. vivax malaria in the municipality of Anajás, PA. We conducted a survey of demographic data (age, location, gender) and observational studies on the perception of the local population about the disease and its treatment. Then become a validated instrument to measure non-adherence to treatment in different metrics, based on the study by Morisky et al. (1986), with the addition of an item on the self-replication of doses for use in patients with P. vivax malaria. Finally, we proposed an evaluation model of non-adherence based on therapeutic drug monitoring of pharmacokinetic parameters of CQ, considering different scenarios of noncompliance. The results showed that the disease occurs in both sexes and in most cases are from rural areas. Risk factors such as gender, origin, parasitaemia at admission to treatment and age had no significant impact on rates of nonadherence. However, the abandonment of treatment to feel better, the need to return to work, or worse activities, the adverse effects of CQ, were the key behaviors for non-compliance to full treatment regimen. The instrument for measuring non-adherence, consisting of five items presented satisfactory validation parameters, in particular in its Likert scale dichotomized so that estimated non-adherence to the therapeutic regimen in 33.3%. After construction and validation of the mono-compartmental pharmacokinetic model by non-linear regression and evaluation of various scenarios for non-adherence, it is found that the loss of two consecutive doses without replacement was regarded as the only scenario that can significantly change the pharmacokinetic parameters and CK interfere with the therapeutic response.

FundaÃÃo de Amparo à Pesquisa do Estado do Cearà / Maytenus rigida Mart. (Celastraceae) pupularly known as âbom-homemâ, âbom-nomeâ, âCabelo de Negroâ, âCasca-grossaâ, ChapÃu de couroâ or âpau-de-colherâ is a native species in the northeast region of Brazil, used in folk medicine in the tratament of inflammatory diseases, gastrointestinal disorders such diarrhea, dysentery and ulcers, kidney problems, hypertension, impotence and rheumatism. The aim of this work was to demonstrate the possible mechanism (s) of action underlying the gastroprotective effect of aqueous extract (AE) of Maytenus rigida in Swiss mice, in the gastric injury model induced by absolute ethanol. Fasted mice received AE (100, 200 or 400 mg/Kg, p.o.) 1h prior to oral administration of absolute ethanol (0,2 mL/animal). Groups treated with saline and ranitidine were used as controls. The stomachs were macroscopically and microscopically examined. Additionally, different pharmacologixal tools (naloxone, morphine, misoprostol, indomethacin, L-NAME, L-arginine, clonidine or yohimbine) were used in different tests, trying to clarify the possible mechanism (s) of action of AE. The macro and microscopic gastroprotective effect of AE was compared to that showed by ranitidine, on ethanol-induced model (p<0.05); the use of pharmacological tools revealed that the protective effect of AE involves the activation of &#945;-2-adrenergic receptors, opioid receptor and nitric oxide, but do not depends on prostaglandins. The EA has a gastroprotective effects, supporting its traditional use. Its effect is multifactorial, involving the participation of &#945;-2-adrenergic receptors, nitric oxide release and activation of opioids receptors. / Maytenus rigida Mart., (Celastraceae) popularmente conhecida como âbom-homemâ, âbom-nomeâ, âcabelo de negroâ, âcasca-grossaâ, âchapÃu de couroâ ou âpau-de-colherâ à uma espÃcie nativa do nordeste brasileiro, utilizada na medicina popular no tratamento das doenÃas inflamatÃrias, desordens gastrointestinais como diarreia, disenteria e Ãlceras, problemas renais, hipertensÃo, impotÃncia sexual e reumatismo. O objetivo deste trabalho foi evidenciar o(s) possÃvel(is) mecanismo(s) de aÃÃo subjaentes ao efeito gastroprotetor do extrato aquoso (EA) de Maytenus rigida em camundongos suÃÃos, no modelo de lesÃo gÃstrica induzida por etanol absoluto. Camundongos em jejum receberam EA (100, 200 ou 400 mg/Kg, p.o.) 1 h antes da administraÃÃo oral de etanol absoluto (0,2ml/animal). Grupos tratados com salina e ranitidina foram utilizados como controles. Os estÃmagos foram analisados macro e microscopicamente. Adicionalmente, foram utilizadas diferentes ferramentas farmacolÃgicas (naloxona, morfina, misoprostol, indometacina, L-NAME, L-arginina, clonidina ou ioimbina) em diferentes ensaios, para tentar esclarecer o(s) possÃvel(is) mecanismo(s) de aÃÃo do EA. O efeito gastroprotetor macro e microscÃpico do EA foi comparado ao exercido pela ranitidina no modelo etanol-induzido (p < 0,05); a utilizaÃÃo de ferramentas farmacolÃgicas revelou que o efeito protetor do EA envolve a ativaÃÃo de receptores &#945;2-adrenÃrgicos, receptores opioides, Ãxido nÃtrico, mas nÃo depende de prostaglandinas. O EA possui efeito gastroprotetor, corroborando com seu uso tradicional. Seu efeito à multifatorial, envolvendo a participaÃÃo de receptores &#945;2-adrenÃrgicos, liberaÃÃo de Ãxido nÃtrico, e ativaÃÃo de receptores opioides.

CoordenaÃÃo de AperfeiÃoamento de Pessoal de NÃvel Superior / A insuficiÃncia renal aguda à uma das complicaÃÃes mais freqÃentes nos envenenamentos ofÃdicos. Contudo, a sua patogÃnese permanece obscura. Em nossos estudos foram avaliados os efeitos renais causados pelas miotoxinas purificadas dos venenos das serpentes Bothrops jararacussu (Bthtx I, Lys 49 e Bthtx II, Asp 49) e Bothrops moojeni (BmTx I, Lys 49), assim como pelas lectinas dos venenos de Bothrops moojeni (BmLec) e Bothrops jararacussu (BJcuL). Tentando avaliar o mecanismo envolvido nos efeitos renais das substÃncias acima mencionadas, foram testados os efeitos da indometacina, um bloqueador inespecÃfico de ciclooxigenase. Adicionalmente, foram avaliados os efeitos inibitÃrios do Tezosentan, um bloqueador de receptor de endotelina, nos efeitos renais causados pela miotoxina I da serpente Bothrops moojeni. Para tanto, as miotoxinas, na dosagem de 5Âg/mL, ou as lectinas, na dosagem de 10Âg/mL foram adicionadas 30 minutos depois do inÃcio dos experimentos. Contudo, a indometacina e o tezosentan foram adicionados no sistema de perfusÃo sempre no inÃcio de cada experimento na dosagem de 10Âg/mL. Os efeitos renais foram comparados com um grupo controle, onde os rins foram perfundidos somente com a soluÃÃo de Krebs-Henseleit modificada. Bthtx I, BthtxII e BmLec aumentaram a pressÃo de perfusÃo (C120= 110,28  3,09, Bthtx I120 = 171,20  6,3 *, Bthtx II120 = 175,50  7,20 * e BmLec120 = 152,50  2,10 *), a resistÃncia vascular renal (C120= 5,46  0,54, Bthtx I120= 8,62  0,37 *, Bthtx II120= 8,90  0,36 * e BmLec120= 7,77  0,30*), o fluxo urinÃrio (C120= 0,143  0,008, Bthtx I120= 0,326  0,048*, e Bthtx II120= 0,373  0,085*, BmLec120= 0,085  0,007* ), o ritmo de filtraÃÃo glomerular (C120= 0,678  0,065, Bthtx I120= 0,855  0,133 *, Bthtx II120= 1,224  0,282*, BmLec120=1,037  0,055*) e a excreÃÃo de sÃdio potÃssio e cloreto (ENa+, EK+, ECl-). PorÃm, diminuÃram os percentuais dos transportes tubulares de sÃdio (C120= 79,76  0,56, Bthtx I120= 62,23  4,12*, Bthtx II120= 70,96  2,93* e BmLec60= 77,25  1,36*) e potÃssio (C60= 66,38  3,31, Bthtx I60= 55,79  5,57 *, Bthtx II60= 50,86  6,16* e BmLec60= 59,78  3,49). A indometacina foi capaz de bloquear os efeitos causados pela miotoxina I da B. jararacussu e lectina da B. moojeni, mas reverteu parcialmente os efeitos causados pelas miotoxinas II e lectina da B. jararacussu e miotoxina I da B. moojeni. O tezosentan, por sua vez, bloqueou os efeitos causados pela miotoxina I da B. moojeni. Foi concluÃdo que prostaglandinas estÃo envolvidas nas alteraÃÃes renais promovidas pelas substÃncias isoladas das serpentes B. jararacussu e B. moojeni, enquanto que endotelina seria o principal mediador nas alteraÃÃes renais causadas pela miotoxina I da B. moojeni. / Acute renal failure is one of the most common systemic complications after snakebite. However, its pathogenesis remains obscure. In this study, we evaluated the renal effects of Bothrops jararacussu myotoxins I and II (Bthtx-I Lys 49 and BthtxII, Asp 49), Bothrops moojeni myotoxin I and the lectins from Bothrops moojeni and Bothrops jararacussu. Attempting to investigate the mechanisms involved in the renal effects of the mentioned toxins, we tested indomethacin, an unespecific cyclooxigenase inhibitor. Additionally, tezosentan, an endothelin receptor blocker, was used to evaluate the role of endothelin in the renal effects of Bothrops moojeni myotoxin I. All myotoxins (5 Âg/mL) and lectins (10Âg /mL) were added to the perfusion system 30 min after the beginning of each perfusion. Indomethacin (10Âg/mL) and tezosentan (10 Âg /mL) were always added 30 minutes before the tested substances. The renal effects were compared against a control group, where kidneys were perfused only with the modified Krebs-Henseleit solution. Myotoxins from Bothrops jararacussu and the lectin from Bothrops moojeni increased the perfusion pressure (C120= 110.28  3.09, Bthtx I120= 171.20  6.3 * ,Bthtx II120= 175.50  7.20 * and BmLec120= 152.50  2.10 *), the renal vascular resistance (C120= 5.46  0.54, Bthtx I120= 8.62  0.37 *, Bthtx II120= 8.90  0.36 * and BmLec120= 7.77  0.30*), the urinary flow (C120= 0.143  0.008, Bthtx I120= 0.326  0.048*, and Bthtx II120= 0.373  0.085* ), the glomerular filtration rate (C120= 0.678  0.065, Bthtx I120= 0.855  0.133 *, Bthtx II120= 1.224  0.282* and BmLec120= 1.037  0.055*) and the sodium, potassium and chloride excretion. On the other hand, the same substances decreased the percent of renal tubular transport of sodium (C120= 79.76  0.56, Bthtx I120= 62.23  4.12*, Bthtx II120= 70.96  2.93* and BmLec60= 77.25  1.36*), potassium (C60= 66.38  3.31, Bthtx I60= 55.79  5.57 *, Bthtx II60= 50.86  6.16* and BmLec60= 59.78  3.49*). Indomethacin inhibited the renal effects induced by Bothrops jararacussu myotoxin I and Bothrops moojeni lectin, but partially blocked the effects promoted by myotoxin II and the lectin of Bothrops jararacussu, and the effects of myotoxin I of Bothrops moojeni. Tezosentan inhibited the renal effects induced by B. moojeni myotoxin I. In conclusion, prostaglandins are involved in the renal alterations induced by myotoxins and lectins purified from the snake venoms of Bothrops jararacussu and Bothrops moojeni. In addition, endothelin is the main mediator of the renal alterations promoted by Bothrops moojeni myotoxin I