Nos últimos 50 anos houve uma redução significativa na fertilidade de animais selvagens. Estudos revelam que as alterações morfológicas e fisiológicas sobre os órgãos reprodutivos de animais e também de seres humanos podem ser conseqüência da exposição a contaminantes ambientais. Vários pesticidas presentes no ambiente têm sido apontados como substâncias capazes de afetar o sistema endócrino, incluindo efeitos sobre a reprodução (COLBORN et al., 1993). Inúmeros fatores contribuem para que o Brasil seja um dos maiores consumidores de pesticidas do mundo. E, neste país, os herbicidas são os pesticidas líderes em vendas. O Roundup® é o herbicida mais utilizado, sendo comercializado em preparação contendo 36% de glifosato e 18% de polioxietilenamida (POEA) (ANVISA, 2002a e 2002b). Estudos de toxicidade reprodutiva realizados com o glifosato técnico referem a possibilidade de efeito sobre o sistema reprodutivo (WHO, 1994). Entretanto a literatura carece de estudos sobre os efeitos do POEA e dos produtos comerciais que o contém associado ao glifosato (DALLEGRAVE, 2002). Sendo assim, o presente trabalho objetivou verificar a influência do herbicida glifosato-Roundup® sobre a fertilidade e o desenvolvimento de ratos Wistar e a possibilidade deste desregular o sistema endócrino. Foram avaliados os efeitos do herbicida glifosato Roundup (lote BS 1096/98) sobre a reprodução de ratos Wistar, incluindo os efeitos teratogênicos (segmento II), sobre fertilidade e performance reprodutiva de machos e fêmeas (segmento I) e sobre animais expostos pré e perinatalmente (segmento III). As concentrações desejadas foram elaboradas mediante adição de água destilada. As progenitoras do ensaio de teratogenicidade foram tratadas, por via oral, com 500, 750 ou 1000mg/kg de glifosato (Roundup) ou água destilada (10ml/kg), do 6° ao 15° dia de gestação. Os animais da geração paterna (segmento I) foram tratados diariamente, por via oral, com 50, 150 ou 450mg/kg de glifosato (Roundup) ou água destilada (10ml/kg). Os machos foram tratados por 70 dias no pré-acasalamento e por 15 dias consecutivos na fase de acasalamento. As fêmeas foram tratadas por 15 dias no pré-acasalamento, de 1 a 15 dias na fase de acasalamento, por 21 a 23 dias durante a gestação, e aquelas que foram deixadas parir, por mais 21 dias referente ao período de lactação. A segunda geração (segmento III) foi exposta apenas durante a gestação e a lactação (fêmeas do segmento I). Os resultados do ensaio de teratogênese mostraram sinais de toxicidade materna com 50% de letalidade para as fêmeas tratadas com 1000mg/kg e sinais de retardo de desenvolvimento do esqueleto dos fetos. Os machos da geração paterna mostraram sinais de toxicidade sistêmica, com aumento na massa relativa de fígado e rins, acompanhado de alterações histopatológicas, e de toxicidade reprodutiva, caracterizada por alterações histopatológicas nos testículos, redução na concentração de espermatozóides, na produção diária de espermatozóides, na concentração de testosterona e aumento no percentual de espermatozóides anormais. As fêmeas da geração paterna não apresentaram sinais de toxicidade sistêmica e/ou reprodutiva nas variáveis avaliadas. Os machos expostos durante as fases pré e perinatal manifestaram sinais de toxicidade reprodutiva, caracterizados por alterações histopatológicas nos testículos, como degeneração das espermátides em ambas as fases, aumento no percentual de espermatozóides anormais na puberdade e redução na concentração de espermatozóides na fase adulta. As fêmeas expostas durante as fases pré e perinatal não apresentaram sinais de toxicidade sistêmica e/ou reprodutiva nas variáveis avaliadas, como também a prole das mesmas não manifestou alterações de desenvolvimento ponderal ou geral. Este estudo revelou que o herbicida glifosato-Roundup provocou um retardo no desenvolvimento esquelético dos fetos expostos durante a fase de organogênese. Afetou ainda o sistema reprodutivo masculino de indivíduos tratados na fase adulta e expostos durante as fases pré e perinatal, interferindo nas variáveis de fertilidade masculina em puberdade e fase adulta. Também houve sinais de toxicidade sistêmica nas fêmeas do ensaio de teratogênese (segmento II) e nos machos do ensaio de fertilidade e performance reprodutiva (segmento I), em doses muito inferiores aquelas referidas na literatura (WHO, 1994) para o glifosato grau técnico. Conclui-se que o glifosato-Roundup manifestou maior grau de toxicidade sistêmica, reprodutiva masculina e de desenvolvimento esquelético fetal, do que o referido na literatura para o glifosato grau técnico. E, frente à toxicidade reprodutiva masculina evidenciada neste estudo, pode-se sugerir que o glifosato- Roundup® manifestou efeitos de modulação endócrina e conseqüentemente, potencial desregulador endócrino.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-24T09:32:36Z (GMT). No. of bitstreams: 1 263760.pdf: 1306286 bytes, checksum: ed664dbd1ce23bca1a3dfc7f051b847f (MD5) / O condicionamento Pavloviano de medo ou condicionamento de medo de primeira ordem tem sido amplamente utilizado para o estudo das bases neuroanatômicas, celulares e moleculares do medo. Este paradigma é fundamentado na associação entre um estímulo emocionalmente neutro e um estímulo incondicionado aversivo (EI). Após uma ou mais associações ao EI, o estímulo inicialmente neutro adquire caráter aversivo, tornando-se o primeiro estímulo condicionado (EC1) capaz de evocar respostas de medo que anteriormente ao condicionamento ocorriam apenas na presença do EI. Neste contexto, a magnitude do EI é um dos parâmetros mais importantes no estudo do condicionamento de medo por ser determinante na taxa de aprendizado e afetar indiretamente o estabelecimento do condicionamento de medo de segunda ordem. O EI pode ser aplicado a partir de fontes exteroceptivas (ex. estimulo elétrico, odor de predador etc.) ou interoceptivas (ex. efeito de drogas ansiogênicas). Neste estudo confirmou-se, em ratos Wistar machos, o efeito ansiogênico do pentilenotetrazol (PTZ), um antagonista GABAA, na dose de 15 mg/kg, permitindo a utilização do PTZ como EI interoceptivo. Dados prévios obtidos neste laboratório, demonstraram que o condicionamento olfatório de medo (COM) ocorre após a associação de 5 choques elétricos nas patas (EI exteroceptivo) com um odor neutro (odor de café - EC1). No presente estudo, observamos que o efeito ansiogênico do PTZ (EI interoceptivo) associado a apenas 3 choques nas patas foi capaz de produzir um aumento no tempo de congelamento contextual na presença do EC1 semelhante ao observado nos animais pareados com 5 choques não injetados com PTZ. Esses dados permitiram sugerir que a associação de estímulos (PTZ + 3 choques) seria suficiente para a promoção do COM. No teste desta hipótese observou-se que esta associação resultou na resposta defensiva mais expressiva, aumentando a eficiência do estabelecimento do COM. No entanto, o comportamento defensivo exibido pelos animais pareados ao odor apenas com o efeito ansiogênico advindo da administração de PTZ (PTZ sem choque) também evidenciou o estabelecimento do COM. Além disso, observou-se através dos resultados obtidos que o caráter aversivo adquirido do EC1, após o condicionamento, foi capaz de promover um condicionamento contextual de medo de segunda ordem, que ocorreu através da re-exposição ao odor de café na sessão de teste EC1. A ocorrência deste segundo condicionamento foi visualizada através das respostas defensivas exibidas na re-exposição ao contexto (EC2) na sessão de teste EC2. Com o objetivo de avaliar o efeito de um agonista GABAA na expressão do COM e na aquisição do condicionamento contextual de segunda ordem, 0,5 mg/kg de midazolam (MDZ) foi administrado previamente à sessão de teste EC1. Os resultados demonstraram uma reversão na expressão das respostas de medo condicionadas frente ao EC1 em ambos os grupos previamente pareados ao odor (PTZ + 3 choques e PTZ sem choque). Com relação à aquisição do segundo condicionamento de medo observou-se a reversão das respostas defensivas somente no grupo previamente pareados ao odor com a associação de EIs (PTZ + 3 choques). Esses resultados sugerem que além do efeito ansiolítico, o midazolam exerce um efeito mnemônico na aquisição do condicionamento de segunda ordem de acordo com a força com que o primeiro condicionamento de medo se estabeleceu. Pavlovian fear conditioning or first-order fear conditioning has been widely used to study the neuroanatomical, cellular and molecular basis of fear. This paradigm occurs when an emotionally neutral stimulus is presented in conjunction with an aversive unconditioned stimulus (US). After one or several pairings the stimulus, previously neutral, acquires the aversive character becoming the first conditioned stimulus (CS1), capable to produce fear responses that typically occur only in the US presence. The aversive character of CS1 is able to act as US in the second-order fear conditioning due the CS1 acquired an aversive motivational value as relevant as the intrinsic (US). In this context, the magnitude of the US is one of the most important parameters in the study of fear conditioning because this magnitude determinates the learning rates and, indirectly, the second-order conditioning establishment. The US could be applied using exteroceptive (e.g. electric stimulus, predator odor etc.) or interoceptive sources (e.g. anxiogenic drugs effects). Here, we confirm the anxiogenic effect of the pentylenetetrazole (PTZ), GABAA antagonist, on 15 mg/kg allows using it as an interoceptive US in this study. Previous dados acquired in this laboratory, demonstrated that the olfactory fear conditioning (OFC) occurs after the association of 5 mild footshocks (exteroceptive US) with a neutral odor (coffee odor - CS1). In the present study, we observed that anxiogenic effect (interoceptive US) resulted from PTZ administration associated to only 3 mild footshocks was able to produce an increase in the contextual freezing time (in the presence of the CS1), similar to that observed in the animals paired with 5 footshocks not injected with PTZ. These data suggested that this association of stimulus (PTZ + 3 footshocks) were sufficient to promote the OFC. In the test of the hypothesis, we observed that this association increased the efficiency of the OFC, generating the greater defensive response. However, the defensive behavior exhibited by the subjects previously paired to the odor just with the anxiogenic effect of the PTZ (PTZ without footshocks) was also able to establish the OFC. Moreover, the results demonstrated that the aversive character acquired by the CS1 was sufficient to promote the second-order contextual fear conditioning, occurred in the re-exposure to the coffee odor (CS1) in the CS1 test session. The occurrence of the second conditioning was visualized by the defensive responses emitted in the re-exposure to the context (CS2) in the CS2 test session. In the aim of evaluate the GABAA agonist effect in the expression of the OFC and in the acquisition of the second-order fear conditioning, 0,5 mg/kg of MDZ was administrated previously the CS1 test session. The results demonstrate that MDZ counteract the expression of the conditioned fear responses in the re-exposure to CS1 in both paired groups (PTZ without footshocks and PTZ + 3 footshocks). In relation to the acquisition of the second-order fear conditioning, we observed the reversion in the fear responses only in the group previously paired to the odor with association of stimuli (PTZ + 3 footshocks). Together the results suggest that, beyond the anxiolytic-like effect, the MDZ generates a mnemonic effect in the acquisition of the second-order fear conditioning according to the strength of the first conditioning establishment.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2009. / Made available in DSpace on 2012-10-24T10:34:44Z (GMT). No. of bitstreams: 1 267109.pdf: 2512191 bytes, checksum: e295f900d947bb3205275b90dad59fb5 (MD5) / A proteína prion celular (PrPC) é uma glicoproteína ancorada aos neurônios que tem sido associada a diversas funções no sistema nervoso central (SNC) como: neuroplasticidade, formação de placas senis e controle de mecanismos de estresse oxidativo. O processo de envelhecimento é um estado frequentemente acompanhado por um declínio em diversos aspectos sensorimotores e cognitivos. No presente estudo, investigamos o envolvimento da PrPC em alterações comportamentais e neuroquímicas relacionadas ao envelhecimento em camundongos selvagens (wild-type) (Prnp+/+), nocautes para PrPC (Prnp0/0) e camundongos que apresentam expressão aumentada de PrPC (Tg-20). Os animais destas linhagens com 3 ou 11 meses de idade foram submetidos a uma bateria de testes comportamentais incluindo os testes do campo aberto, caixa de atividade, labirinto em cruz elevado, memória social e a esquiva inibitória do tipo step-down. Camundongos Prnp+/+ e Prnp0/0 de 11 meses de idade exibiram prejuízos na atividade locomotora e na capacidade de reconhecer um camundongo jovem após um curto período de tempo assim como aumento nas respostas relacionadas à ansiedade. De forma interessante, camundongos Tg-20 não apresentaram os mesmos prejuízos comportamentais relacionados à idade e a infusão intracerebroventricular do peptídeo 230-245 da STI1, que inclue a porção de ligação a PrPC, reverteu estes distúrbios de memória de curto prazo relacionados a idade em camundongos Prnp+/+. Camundongos Tg-20 também exibiram níveis reduzidos de acetilcolinesterase sérica em comparação com os outros dois genótipos. Análises de imunohistoquímica revelaram expressão aumentada de proteínas hipocampais associadas à morte celular apoptótica e de plasticidade neuronal, respectivamente, caspase-3 e sinaptofisina, em camundongos Tg-20. Os resultados do presente estudo reforçam a hipótese da PrPC apresentar papel neuroprotetor e sugerem o seu envolvimento em algumas alterações comportamentais e neuroquímicas relacionadas ao xvi envelhecimento via sistema colinérgico e modulação da sinaptogênese e morte celular apoptótica.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2011 / Made available in DSpace on 2012-10-26T08:45:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 294650.pdf: 4219542 bytes, checksum: f2bfd3e0593f35d82be595d1d83f81be (MD5) / Embora pouco prevalente entre a população, a neuralgia do trigêmeo é uma das condições mais dolorosas. Ela é caracterizada por ataques paroxísticos e recorrentes de dor lancinante e súbita, do tipo choque, limitada a um ou mais ramos do nervo trigêmeo. Atualmente, a droga de primeira escolha para o tratamento da neuralgia trigeminal é a carbamazepina, seguida pela oxcarbazepina e gabapentina. Neste trabalho, padronizamos com sucesso o modelo de neuralgia do trigêmeo induzida pela constrição do nervo infraorbital (CNIO) em camundongos Swiss e C57Bl/6. A participação dos receptores B1 e B2 para cininas foi avaliada frente à hiperalgesia orofacial térmica e mecânica desenvolvida em ambas as linhagens. O tratamento pela via intraperitoneal (i.p.) dos animais no 5o dia com os antagonistas para os receptores B1 (DALBK, 0,1-3 µmol/kg) ou B2 HOE-140 (0,01-1 µmol/kg), foi eficaz em reduzir significativamente a hiperalgesia térmica e mecânica. Quando testados na fase tardia da hiperalgesia térmica ao frio (25o dia), DALBK (1 µmol/kg, i.p.) ou HOE-140 (0,1-1 µmol/kg, i.p.) mostraram-se novamente efetivos em reduzir de maneira significativa a resposta hiperalgésica. Os mesmos tratamentos não foram eficazes na fase tardia da hiperalgesia térmica ao calor (17º dia). Já na fase tardia da hiperalgesia mecânica (36o dia), somente a DALBK (0,1-1 µmol/kg, i.p.) mostrou-se efetiva em reduzir significativamente a resposta. Animais C57Bl/6 que possuem deleção gênica para um dos ou ambos os receptores B1 e B2 para cininas não desenvolveram hiperalgesia térmica ou mecânica em resposta à CNIO. Neste trabalho demonstramos também que a hiperalgesia orofacial ao calor induzida pela dinorfina A administrada pela via subaracnóide (1-17, 15 nmol/sítio) foi reduzida pelo pós tratamento com DALBK (1 e 3 µmol/kg, i.p.), mas não com HOE-140. Corroborando esses resultados, o tratamento dos animais com o antissoro anti-dinorfina A reduziu significativamente a hiperalgesia térmica ao calor induzida pela CNIO por até 2 horas após a sua administração. Em conjunto, estes resultados demonstram a participação dos receptores B1 e B2 para cininas nas alterações da reatividade nociceptiva ocorridas após a CNIO, e sugerem que a dinorfina A possa atuar preferencialmente via receptor B1 para cininas, contribuindo dessa forma para a manutenção da neuralgia do trigêmeo. / Despite its low prevalence among the population, trigeminal neuralgia constitutes one of the most painful conditions known. It is characterized by recurrent paroxysmal attacks of sudden, excruciating shock-like pain, usually limited to one or more branches of the trigeminal nerve. Currently, the drug of first choice for treatment of trigeminal neuralgia is carbamazepine, followed by oxcarbazepine and gabapentin. The current study standardizes the model of trigeminal neuralgia induced by constriction of the infraorbital nerve (CION) in Swiss and C57Bl/6 mice. The possible participation of mechanisms operated by kinin B1 and B2 receptors in the maintenance of thermal and mechanical hyperalgesia induced by CNIO in both species was also assessed. Treatment of the animals on the fifth day after CION surgery with (Des- Arg9,Leu8)-Bradykinin (DALBK, B1 receptor antagonist, 0.1-3 µmol/kg, i.p.) or HOE-140 (B2 receptor antagonist, 0.01-1 .mol/kg, i.p) effectively reduced thermal (heat and cold) and mechanical hyperalgesia. When the antagonists were tested against late phase hyperalgesia to orofacial stimulation with cold (25th day), DALBK (1 µmol/kg, i.p.) and HOE-140 (0.1-1 µmol/kg, i.p.) were also effective in reducing these hyperalgesic responses, but late-phase mechanical hyperalgesia (36th day) was transiently reduced by DALBK (0.1-1 µmol/kg, i.p.), but unaffected by HOE-140. The same treatment was not effective in the end phase heat (17º day). Knockout mice for kinin B1, B2 or both receptors did not develop heat or mechanical hyperalgesia in response to CION. The study also demonstrated that subaracnoid dynorphin A (1-17) administration (15 nmol) induces orofacial heat hyperalgesia which is sensitive to attenuation by post-treatment with DALBK (1 and 3 µmol/kg, i.p.). Corroborating these results, treatment of the animals with antiserum anti-dynorphin A reduced CION-induced heat hyperalgesia for up to two hours. Taken together, these results demonstrate the participation of B1 and B2 receptors for kinin in orofacial sensory nociceptive changes induced by CION and that the dynorphin A, overexpressed in neuronal injury, can stimulate kinin receptors for the maintenance of trigeminal neuralgia.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T07:45:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 229657.pdf: 563902 bytes, checksum: f082a57d58bbfa546797c5aea265f768 (MD5) / O presente estudo investigou a importância de receptores ETB para endotelinas na modulação da resposta de camundongos à aplicação de estímulos nociceptivos químico e térmico e mecânico não nociceptivo na pata traseira. A administração intraplantar de sarafotoxina S6c, um agonista seletivo de receptores ETB, causou hiperalgesia à formalina e à capsaicina e também causou alodinia mecânica, mas não afetou a reatividade à estimulação térmica. As curvas para estes efeitos da sarafotoxina S6c apresentaram formato de sino, ou seja, doses mais elevadas foram inefetivas em causar hiperalgesia química ou alodinia mecânica. Contudo, estas mesmas doses elevadas de sarafotoxina S6c apresentaram efeito hiperalgésico e alodínico quando administradas junto com naltrexona, um antagonista não seletivo de receptores opióides. Antagonistas seletivos de receptores opióides dos tipos m (CTOP ou naloxonazina) ou k (Nor-BNI), mas não d (naltrindole), também conferiram efeito hiperalgésico à sarafotoxina S6c sobre a segunda fase da resposta nociceptiva à formalina. Os resultados indicam que receptores ETB sensibilizam a pata de camundongos a estímulos nocivos químicos e mecânico não nocivo. Contudo, a intensidade desta influência hiperalgésica e alodínica dos receptores ETB é limitada pelo acoplamento adicional destes a um mecanismo analgésico envolvendo a ativação de um sistema opioidérgico local.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:08:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335766.pdf: 4587257 bytes, checksum: ad3fb1ce878cd48c0f53eee0e52e1f93 (MD5) Previous issue date: 2015 / A osteoartrite (OA) é uma doença crônica e gradativa queacomete as articulações, resultando em sensação dolorosa eperda gradativa das funções articulares. Muitas linhas depesquisa procuram avaliar experimentalmente as alteraçõesnociceptivas decorrentes desta patologia. Porém, não abordam aprincipal complicação que é a incapacitação articular. Nopresente estudo a OA foi induzida por duas injeções deMonossódio Iodoacetato (MIA; 3 mg) no joelho direito de ratosseparadas por um intervalo de 3 dias e a incapacitação articularfoi mensurada através do tempo de elevação de pata (TEP; s)durante o período de 1 minuto de caminhada estimulada, emseções diárias. Paralelamente, a sensibilidade plantar ao testede von Frey, bem como analise comportamental visual desessões registradas em vídeo, foram também realizadas . O MIAevocou incapacitação por 5 dias (P < 0,05), acompanhado deaumento do diâmetro articular (DA), enquanto o limiar de reaçãoao teste de von Frey persistiu baixo por 15 dias (P < 0,05). Aanálise do TEP demonstrou-se valida também na avaliação dedrogas clássicas para o tratamento da OA. A administraçãosistêmica única de Morfina (3 mg/kg) reverteu a incapacitação ,porém a aplicação intratecal (37 nmol) teve um efeito maisduradouro (P < 0,05). Administração sistêmica de Diclofenaco,reverteu a incapacitação por 24 horas aproximadamente (10 e 30mg/kg). Nenhum dos tratamentos foram efetivos em diminuir oDA. Esses resultados sugerem que o teste de incapacitaçãoarticular é eficaz na mensuração da ação de medicamentosneste aspecto da lesão articular evocada pelo MIA.<br> / Abstract : Osteoarthritis (OA) is a chronic and gradual disease that affectsthe joints, resulting in soreness and gradual loss of joint function.Many lines of research aimed to experimentally evaluate thenociceptive alterations in such condition, however, they usuallydo not address the main complication that is the articularincapacitation. In the present study OA was induced by twoinjections, 3 days apart, of monosodium iodoacetate (MIA; 3 mg)in the right knee-joint of rats, and the incapacitation wasmeasured by the paw elevation time (TEP; s) in daily sessions of1-min periods of stimulated walk. In parallel, the ipsilateralplantar sensitivity to Von Frey test, and a visual behavioralanalysis of recorded sessions, were also held. MIA evokedincapacitation over 5 days (P < 0.05), accompanied by increasein the joint diameter (DA) while a low threshold response to VonFrey testing persisted for 15 days (P <0.05). The analysis of PETshowed to be sensitive for evaluating classic drugs for thetreatment of OA. A single systemic administration of morphine (3mg / kg) reversed the incapacitation, but intrathecal injection (37nmoles) had a longer lasting effect (P <0.05). Furthermore,systemic administration of diclofenac was able to reverse theincapacitation for approximately 24 hours (10 and 30 mg / kg).None of the treatments were effective in reducing the DA. Theseresults suggest that the incapacitation test can be an effectiveway to evaluate the effects of drugs in this aspect of joint damageevoked by the MIA.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:08:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335757.pdf: 25943865 bytes, checksum: bbf71affc4e951f1446d038d41355bd6 (MD5) Previous issue date: 2015 / Este estudo avaliou a habilidade da endotelina-1 (ET-1) em promover hiperalgesia orofacial ao calor em camundongos e a participação dos receptores ETA e ETB nesta resposta, através da técnica de injeção intraganglionar (i.g.), via forame infraorbital, no gânglio do trigêmeo (GT). Também foi avaliada a participação dos receptores de endotelinas localizados em células do GT na hiperalgesia orofacial ao calor em camundongos submetidos à constrição do nervo infraorbital (CNIO). A injeção i.g. de ET-1 (1 e 3 pmol) induziu hiperalgesia ao calor por até 4 horas após a administração. Esta resposta foi reduzida pela co-injeção i.g. do peptídeo junto com um antagonista peptídico seletivo de receptores ETA (BQ-123; 0,5 nmol) ou ETB (BQ-788; 0,5 nmol) por até 2 e 3 horas após a injeção, respectivamente. As respostas hiperalgésicas promovidas pela administração i.g. de ET-1 (3 pmol) também foram reduzidas pela co-injeção i.g. do peptídeo com um antagonista seletivo de receptores NMDA para glutamato (D-AP5; 24 nmol) ou de receptores para interleucina-1?, IL-1ra (300 ng). A CNIO induziu hiperalgesia orofacial ao estímulo de calor entre 2 e 10 dias após a cirurgia. As respostas hiperalgésicas promovidas por CNIO no 5o dia após a cirurgia foram reduzidas pela injeção i.g. de BQ-123 ou BQ-788 (0,5 nmol, cada) no GT. O pré-tratamento sistêmico por via oral (v.o.) com o antagonista não peptídico dual de receptores ETA e ETB para endotelinas, bosentan (100 mg/kg) impediu o desenvolvimento da hiperalgesia ao calor no 5o dia após a cirurgia. Da mesma forma, os tratamentos repetidos com bosentan (100 mg/kg; v.o.) nos dia 5, 6 e 7 após CNIO reduziram a hiperalgesia ao calor entre o 6o e 9o dia após a cirurgia. A CNIO também induziu o aumento na expressão de GFP por células satélites gliais do GT no 5o e 10o dia após a cirurgia, porém, esta alteração não foi modificada pela administração i.g. de BQ-788 (0,5 nmol) no 5o dia após a cirurgia ou pelos tratamentos repetidos com bosentan (100 mg/kg; v.o.). Estes resultados demonstram que os receptores ETA e, principalmente, os ETB presentes em células do GT estão envolvidos nos mecanismos nociceptivos operados por ET-1 no sistema trigeminal e reforçam o fato de que as endotelinas são alvos potencialmente relevantes para o controle da dor neuropática orofacial causada pela neuralgia do trigêmeo.<br> / Abstract : The present study aimed to investigate the ability of endothelin-1 (ET-1) to evoke orofacial heat hyperalgesia when injected into the mouse trigeminal ganglion (TRG) and the roles of ETA and ETB receptors in this response Furthermore, we sought to characterize the role of the endothelin receptorsexpressed in TRG cells in modulating the thermal hyperalgesia induced by the constriction of the infraorbital nerve (CION) in mice. The intraganglionar (i.g.) injection of ET-1 (1 or3 pmol) into TRG induced heat hyperalgesic responses up to 4 hours after the administration and these responses were reduced by the i.g. co-injection of the peptide together with the peptidic selective antagonist of endothelin ETA (BQ-123; 0.5 nmol) or ETB receptors (BQ-788; 0.5 nmol) up to 2 and 3 hours after the injection, respectively. The hyperalgesic responses induced by the ET-1 (3 pmol) injection were also modulated by the i.g. co-injection with the selective NMDA glutamate receptor antagonist (D-AP5; 24 nmol) or the selective interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra (300 ng). The CION induced orofacial heat hyperalgesic responses from day 2 up to day 10 after surgery. The heat hyperalgesia induced by CION on day 5 after the surgery was reduced by the i.g. injection of BQ-123 or BQ-788 (0.5 nmol each) into the TRG. Oral treatment with the dual non-peptidic endothelin receptor antagonist, bosentan (100 mg/kg) on day 5 after CION surgery inhibited the heat hyperalgesia. Similary, the repeated oral treatment with bosentan (100 mg/kg) on days 5, 6, and 7 after surgery, reduced the heat hyperalgesic respose induced by CION from day 6 up to day 9. CION also increased the GFAP expression on satellite glial cells (SGC) of the TRG on days 5 and 10 after the surgery, indicating the enhanced SGC activation, which was not modified by the i.g. injection of BQ-788 (0.5 nmol) on day 5 after CION or by the repeated systemic treatments with bosentan (100 mg/kg). These findings demonstrate that ETA and ETB receptors expressed in TRG cells are related to the nociceptive mechanisms operated by ET-1 in the trigeminal system and confirm previous studies that suggest that the endothelin system represents a therapeutic target for the control of trigeminal neuralgia.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-10-27T03:10:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335658.pdf: 981343 bytes, checksum: 1c90a6747c10189aa0a563b8e6bc2dd7 (MD5) Previous issue date: 2015 / Este trabalho teve como objetivo avaliar se a 5-HT liberada durante a agregação plaquetária participa da hipotensão observada na sepse e se isto estaria relacionado a uma hiporreatividade a agentes vasoconstritores nas veias. Para isso, foram utilizados ratos Wistar machos (250 - 300 g) provenientes do Biotério Central da Universidade Federal de Santa Catarina, que foram tratados com lipopolissacarídeo (LPS) ou salina após 5 minutos dos pré-tratamentos com 5-HT, ketanserina ou veículo, administrados via intraperitoneal. Foram realizadas medidas de tensão isométrica das veias jugulares e hemograma dos ratos após 6 e 24 horas dos tratamentos. A pressão arterial e a frequência cardíaca foram avaliadas por pletismografia de cauda 3, 6, 12, 24, 36, 48 e 72 horas após os tratamentos. Nos animais pré-tratados com veículo, após 6 horas do tratamento com LPS, observamos hiporreatividade na veia jugular ao agente contrátil 5-HT e hiper-reatividade aos agentes vasodilatadores acetilcolina, nitroprussito de sódio e noradrenalina em relação ao grupo tratado com salina. Após 24 horas do tratamento com LPS nos animais pré-tratados com veículo, as respostas contráteis e relaxantes na veia jugular não foram diferentes daquelas dos animais que receberam salina, exceto para o nitroprussiato de sódio, que manteve uma resposta vasodilatadora aumentada. O pré-tratamento com 5-HT antes de LPS manteve a hiporreatividade ao agente contrátil em veia jugular após 24 horas e atenuou a hiper-reatividade à acetilcolina e à noradrenalina em 6 horas e ao nitroprussiato de sódio em 24 horas. O pré-tratamento com o antagonista de receptores da 5-HT2A, a ketanserina, preveniu a hiporreatividade à 5-HT em veia jugular após 6 horas de tratamento quando comparados aos animais que receberam veículo como pré-tratamento e também preveniu a hiper-reatividade aos agentes relaxantes observada em animais pré-tratados com veículo. O LPS causou queda na pressão arterial até 24 horas após o tratamento, acompanhada de um aumento na frequência cardíaca que ficou elevada durante toda análise (até 72 horas do tratamento). O pré-tratamento com 5-HT dificultou o reestabelecimento da pressão arterial dos animais tratados com LPS, que se manteve diminuída até 48 horas após o tratamento, também acompanhada por aumento da frequência cardíaca. A ketanserina facilitou o12reestabelecimento da pressão arterial e da frequência cardíaca dos animais tratados com LPS, que voltaram aos níveis basais 12 horas após o tratamento. O tratamento com LPS ocasionou um aumento na dosagem indireta de óxido nítrico (NO), que não foi alterada com o pré-tratamento com 5-HT, mas que foi inibido com o pré-tratamento com a ketanserina. Além disso, os animais que receberam LPS apresentaram diminuição de plaquetas, linfócitos, monócitos e aumento de granulócitos, assim como dos animais pré-tratados com 5-HT. Ketanserina foi capaz de atenuar a queda na contagem de plaquetas em 24 horas após o tratamento. Podemos concluir que a 5-HT está envolvida na hipotensão observada no choque endotoxêmico associada à hiporreatividade venosa a agentes vasopressores. Além disso, antagonistas da 5-HT como o utilizado em nosso estudo, podem amenizar esses efeitos e melhorar os parâmetros hemodinâmicos e cardiovasculares do choque endotoxêmico.<br> / Abstract : This study aimed to evaluate whether 5-HT released by platelet aggregation during sepsis contributes to hypotension observed in sepsis and if this is related to venous hyporeactivity to vasoconstrictor agents. For this, Wistar rats (250-300 g) from the Central Animal Facility of the Federal University of Santa Catarina treated with lipopolysaccharide (LPS) or saline after 5 minutes of pre-treatment with 5-HT, ketanserin or vehicle were used. Isometric tension measurements of the rat jugular veins and blood cell count were performed 6 and 24 hours after treatment. Blood pressure and heart rate measurements by tail cuff were obtained 3, 6, 12, 24, 36, 48 and 72 hours after treatment. When compared to saline treatment, 6 hours after treatment with LPS in the jugular veins from animals pretreated with vehicle, we observed decreased contractile response to 5-HT and increased relaxing responses to acetylcholine, norepinephrine and sodium nitroprusside. After 24 hours of LPS treatment in animals pretreated with vehicle, contractile and relaxant responses in the jugular vein were not different from those of animals receiving saline except for sodium nitroprusside, which maintained an increased relaxing response. Pretreatment with 5-HT maintained the hyporeactivity to the contractile agent in the jugular vein up to 24 hours after LPS treatment and decreased the hyperreactivity to acetylcholine and norepinephrine at 6 hours and to sodium nitroprusside at 24 hours after LPS treatment. Pretreatment with the 5-HT receptor antagonist, ketanserin, prevented either the decreased contraction to 5-HT and the increased relaxing responses to acetylcholine, norepinephrine and sodium nitroprusside in the jugular vein after 6 hours of LPS treatment compared with animals receiving vehicle as pretreatment. LPS caused a drop in blood pressure up to 24 hours after treatment, accompanied by an increase in heart rate that was maintained high throughout analysis (72 hours). Pretreatment with 5-HT impaired blood pressure recovery in animals treated with LPS, which remained decreased up to 48 hours after treatment, accompanied by increasead heart rate. Ketanserin improved the reestablishment of blood pressure and heart rate of the animals treated with LPS, which returned to baseline levels 12 hours after treatment. Treatment with LPS caused an14increase in plasma nitric oxide (NO) content, which was not modified by pre-treatment with 5-HT but was inhibited by pre-treatment with ketanserin. In addition, animals receiving LPS after vehicle and 5-HT as preatreatments exhibited reduced platelets, lymphocytes, monocytes and increased granulocytes. Ketanserin was able to mitigate the decline in platelet count at 24 hours after treatment. We can conclude that 5-HT from platelet aggregation in sepsis is involved in the hypotension observed in endotoxic shock associated with venous hyporeactivity to vasopressor agents. In addition, antagonists of 5-HT, as the one used in our study, may mitigate these effects and improve the hemodynamic and cardiovascular events observed in endotoxic shock.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-11-10T03:09:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 335902.pdf: 2687568 bytes, checksum: e03093465c18cbe2c270a6e5604b628f (MD5) Previous issue date: 2015 / Entre as patologias que acometem a articulação temporomandibular (ATM), a doença articular degenerativa, ou osteoartrite (OA), constitui-se a mais comum. Estima-se que 10% da população mundial com idade acima de 60 anos sofre de algum tipo de dor associada à OA, sendo considerada uma doença relacionada à idade. Entre gêneros, sua prevalência apresenta proporções acima de 2:1 para mulheres. Dessa maneira, o presente trabalho teve por objetivo avaliar comportamental e farmacologicamente a eficácia do composto iodoacetato monossódico (MIA) injetado na ATM de ratos. A injeção bilateral (50 µl) de MIA foi aplicada no compartimento superior da ATM dos animais. Para avaliar alterações nociceptivas e funcionais, procederam-se testes de observação comportamental nociceptiva (OCN) e ingesta alimentar (IA). Inicialmente, realizou-se uma curva dose-resposta do MIA (doses de 0,5; 1; 2 e 3 mg) para padronização da dose capaz de reproduzir alterações nociceptivas e funcionais na articulação durante 21 dias. A dose de 0,5 mg de MIA foi a menor dose responsiva capaz de sustentar as alterações durante todo o protocolo e demonstrar características crônicas do modelo. Para validação farmacológica do modelo, tratamentos utilizando fármacos mais comuns para dor da OA temporomandibular foram realizados no sétimo dia após injeção do MIA: dexametasona (2,5; 4 e 6 mg/kg, i.p.); naproxeno (30,9 e 61,8 mg/kg, v.o.); celecoxibe (6,3; 12,6 e 25,1 mg/kg, v.o.); paracetamol (30 e 45 mg/kg, v.o.); morfina (1, 2 e 4 mg/kg, i.p.); amitriptilina (1,5 e 10,8 mg/kg, i.p.). Além destes, como proposta experimental, avaliou-se a tripsina (0,75; 1,5; 2,95 e 6 mg/kg, v.o.). Os mesmos foram testados quanto a sua capacidade analgésica nos testes de OCN e IA. Os fármacos dexametasona (4,6 mg/kg), paracetamol (30 mg/kg), morfina (4 mg/kg), amitriptilina (10,8 mg/kg) e tripsina (1,5 mg/kg) foram capazes de alterar para padrões positivos todos os comportamentos observados (coçar com a pata traseira, chacoalhar de cabeça, repousar/dormir e mastigar). Contudo, os AINES celecoxibe (12,6 mg/kg) e naproxeno (30,9 mg/kg) foram capazes de reduzir apenas o tempo do comportamento de mastigar e o número de chacoalhadas de cabeça. Em relação ao teste de IA, somente a dexametasona e o paracetamol não elevaram a quantidade de ração ingerida pelos animais. Ainda, a vagotomia subdiafragmática foi capaz de inibir a ação da tripsina (1,5 mg/kg, v.o.) sobre os testes nociceptivos, sugerindo uma relação entre nervo vago e a atividade da protease. Em suma, a injeção de MIA na ATM levou a alterações comportamentais nociceptivas, bem como prejuízo funcional da articulação durante 21 dias, além de responder à abordagem farmacológica comum da OA, revelando perfil semelhante à patologia humana e, dessa forma, constituindo-se promissor e consistente modelo para estudo da OA na ATM.<br> / Abstract : The degenerative joint disease, also known as osteoarthritis (OA), is among the most common pathologies affecting the temporomandibular joint (TMJ). Around 10% of worldwide people over 60 years suffer from some pain related to OA and, therefore, it is considered an age-related disease. Among genders, its prevalence shows ratios over 2:1 for women. Therefore, this study aimed to evaluate pharmacological and behaviorally the effectiveness of monosodium iodoacetate compound (MIA) injection into TMJ of rats. Bilateral MIA-injection (50 µl) was applied into the TMJ upper compartment. To assess nociceptive and functional changes, nociceptive behavioral observation (NBO) and food intake (FI) tests were conducted. Initially, to evaluate the lowest dose capable of reproducing joint nociceptive and functional changes, a dose-response curve (0.5, 1, 2 e 3 mg/kg) was performed throughout 21 days. MIA 0.5 mg dose was the lowest responsive dose, holding the changes throughout entire protocol and demonstrating chronic features of the model. Thus, for pharmacological validation of the MIA model as TMJ-OA inducer, the most common drugs to OA pain treatment were assessed on day 7th after MIA injection: dexamethasone (2.5, 4 e 6 mg/kg, i.p.); naproxen (30.9 e 61.8 mg/kg, p.o.); celecoxib (6.3, 12.6 e 25.1 mg/kg, p.o.); paracetamol (30 e 45 mg/kg, p.o.); morphine (1, 2 e 4 mg/kg, i.p.); amitriptyline (1.5 e 10.8 mg/kg, i.p.). Addition to these, as an experimental proposal, trypsin (0.75, 1.5, 2.95 e 6 mg/kg, p.o.) was assayed. The drugs were assessed regarding their analgesic power in the NBO and FI tests. The drugs dexamethasone (4.6 mg/kg) paracetamol (30 mg/kg), morphine (4 mg/kg), amitriptyline (10.8 mg/kg) and trypsin (1.5 mg/kg) were able to change to positive patterns all observed behaviors (scratching, head flinching, rest/sleep and chewing-like). However, NSAID celecoxib (12.6 mg/kg) and naproxen (30.9 mg/kg) were able to reduce only chewing-like behavior and the number of head flinchings. Regarding the FI test, only acetaminophen and dexamethasone did not improve the amount of food taken by animals. Furthermore, the subdiaphragmatic vagotomy was capable of inhibiting the trypsin action on nociceptive tests, suggesting a relationship between vagus nerve and trypsin activity. In summary, TMJ MIA-injection led to nociceptive behavioral changes, as well as joint functional impairment throughout 21 days, besides of answering to common pharmacological approach of OA, revealing similar profile to human pathology and, thereby, becoming a promising and consistent model for TMJ-OA study.

RODRIGUES, F. A. P. [6]-Gingerol e [10]-Gingerol modulam as alterações renais promovidas por modelo polimicrobiano de septicemia em ratos. 2017. 162 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Farmácia, Odontologia e Enfermagem, Fortaleza, Ceará, 2017. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T13:22:34Z No. of bitstreams: 1 2017_tese_faprodrigues.pdf: 2785560 bytes, checksum: 6a4c65532bbdeb5df0f1c21b2269305f (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-02-14T13:22:42Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_tese_faprodrigues.pdf: 2785560 bytes, checksum: 6a4c65532bbdeb5df0f1c21b2269305f (MD5) / Made available in DSpace on 2017-02-14T13:22:42Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_tese_faprodrigues.pdf: 2785560 bytes, checksum: 6a4c65532bbdeb5df0f1c21b2269305f (MD5) Previous issue date: 2017-02-10 / Acute renal failure (AFR) is one of the most complicated and critical events during the septic event, manifesting by production of reactive oxygen species (ROS), glomerular and tubular disorders, which contributes to worsening the prognosis and decreases in survival. [6]-gingerol and [10]-gingerol phenolic compounds are bioactive substances from ginger (Zingiber officinale Rosc.). Such compounds own protective potential effect on renoprotection due to their antioxidant and anti-inflammatory properties. This study investigated the modulatory effects of the [6]- and [10]-gingerol compounds on the renal damage triggered by cecal ligation and puncture (CLP)-induced ARF. Male Wistar rats (180-210 g) were divided into 6 groups (protocol. 45/14). The control groups (Sham) were induced to false surgery and subsequently treated with 2% Tween-80, [6]- or [10]-gingerol (25 mg/kg); AFR groups were induced by CLP process and subsequently trated with 2% tween-80, [6]- or [10]-gingerol (25 mg/kg, i.p.). The treatments were performed 2 hours before and 12 and 24 hours after induction. The biochemical parameters indicative of renal and tubular function, oxidative profile, antioxidant activity and gene expression of pro-inflammatory mediators by RT-qPCR we evaluated. In addition, the metabolomic profile by Nuclear Magnetic Resonance (NMR) assays and histological analysis were also performed. The polymicrobial infection altered considerably parameters related to renal function, decreasing CLCR (0.4±0.1 mL/min), FU (0.008±0.001mL/min) with reduction of the GSH content (13.55±1.3 μg/mg/prot.). Indeed, had an increased of the BUN (62.1±2.1mg/dL), PU:CUR (46.6±7.4 mg/dL), the LDH activity (383.7±80.2 U/L), the FENa (1.5±0.3%), renal MDA (1.725µg/mg prot.) and nitrite (61.5±9.5 nM/g prot.). On the other hand, TNF-α levels, and IL-1β were increased (1.4±0.1 and 5.5±0.8 relative expression, respectively), triggering kidney failure and decreasing the survival of animals. The treatment with both compounds [6]-gingerol and [10]-gingerol (25mg/kg) exerted protection on renal injury. Improved the CLCR (1.2±0.2 mL/min and 1.0±0.07 mL/min, [6]- and [10]-gingerol, respectively) and FU (0.01±0,001mL/min, 0.010±0.001mL/min, [6]- and [10]-gingerol, respectively) with increased GSH activity (26.22±2.0 µg/mg prot. and 24.06±3.5 µg/mg prot., [6]- and [10]-gingerol, respectively). In addition, the BUN (46.83±2.7mg/dL, [6]-gingerol), PU:CUR (22.95±7.18mg/dL and 21.58±4.29 mg/dL [6]- and [10]-gingerol, respectively), the LDH activity (212.7±30.85 mg/dL and 236.3±43.8mg/dL, [6]- and [10]-gingerol, respectively), FENa (0.6±0.1% 0.58±0.09% e [6]- and [10]-gingerol, respectively), renal MDA (0.7462±0.16 mg de prot., [6]-gingerol) and nitrite (36.6±4.1 nM/g prot. and 38.98±7.9 nM/g prot. [6]- and [10]-gingerol, respectively) were all decreased. Besides the inhibition of TNF-α transcription (0.865 e 1.030, [6]- and [10]-gingerol, respectively) and IL-1β (3.330 e 1.790, [6]- and [10]-gingerol, respectively), providing protection on kidney function and increased survival of CLP animals. In addition, the specific injury to kidney cells was confirmed by the expressive values of Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) in septic animals, which were blocked by compounds [6]- and [10]-gingerol. Improvement in renal morphology was correlated with increased survival of CLP animals after [6]- and [10]-gingerol treatment. The principal component analysis (PCA) reported phenotypic changed in the metabolic profile by metabolite discrimination among the sham, CLP and CLP groups treated with [6]- or [10]-gingerol. The 1H NMR approach indicated increased in creatine, allantoin, dimethylglycine (DMG) and taurine in the CLP group (P<0.05). In addition, the dimethylamine (DMA) and dimethyl sulfone (DMS) metabolites were more present in samples of CLP animals treated with [6]- and [10]-gingerol. The present study indicates that [6]- and [10]-gingerol has a nephroprotective effect on dysfunction, oxidative stress and renal proinflammatory process in polymicrobial sepsis. In addition to designating quantified metabolites in the urine as biomarkers correlated with the pathophysiology of sepsis with manifestation of renal failure. / A lesão renal aguda (LRA) é uma das manifestações mais críticas durante o evento séptico, manifestando-se por produção de espécies reativas de oxigênio, alterações glomerulares e tubulares, que contribuem para a piora do prognóstico e diminuição da sobrevida. Os compostos fenólicos [6]-gingerol e [10]-gingerol são substâncias bioativas do gengibre (Zingiber officinale Roscoe) que por meio de suas propriedades antioxidantes, antiflamatórias e metabólicas possuem um grande potencial para a renoproteção. O presente estudo investigou os efeitos moduladores dos compostos [6]- e [10]-gingerol diante ao dano renal desencadeado pelo modelo polimicrobiano cecal ligation and puncture (CLP) de sepse. Foram utilizados ratos Wistar (180-210 g) divididos em 6 grupos (protocol. 45/14). Os grupos controles Sham [grupos: I., II. e III.] foram induzidos à falsa cirurgia e subsequentemente tratados com tween-80 2%, com [6]-gingeol ou [10]-gingerol (25 mg/kg); grupos induzidos LRA [grupos: IV., V. e VII.] por meio do processo cirugico CLP e subsequentemente tratados com tween-80 2%, [6]-, ou [10]-gingerol (25 mg/kg). Os tratamentos foram realizados 2 horas pré e, por 12 e 24 após indução. Foram avaliados os parâmetros bioquímicos indicativos de função renal, função tubular, perfil oxidativo, atividade antioxidante e a transcrição gênica de mediadores pró-inflamatórios através de RT-PCR, análise histopatológica e taxa de sobrevida, além do perfil metabolômico por meio de ensaios por Resonância Magnética Nuclear (RMN) de 1H. A infecção polimicrobiana modificou de forma considerável os parâmetros relacionados à função renal. Observou-se uma diminuição do clearance de creatinina (CLCR) (0,4±0,1 mL/min), do fluxo urinário (FU) (0,0086±0,001mL/min) e do conteúdo de GSH (13,5±1,3 μg/mg prot.). Por outro lado, houve um aumento nos valores de ureia (62,1±2,1mg/dL), da razão proteína urinária: creatina urinária [PU:CRU (46,6±7,4 mg/dL)], da atividade da LDH (383,7±8 U/L), da FENa (1,5±0,3%), de MDA renal (1,72±0,37 µg/mg prot.) e nitrito (61,5±9,5 nM/g prot.), além da elevação de TNF-α (1,380 relativa transcrição) e IL-1β (5,87 relativa transcrição) no tecido renal. Estas alterações desencadearam falha renal e redução da sobrevida dos animais (P<0,05). O tratamento com ambos os compostos [6]-gingerol ou [10]-gingerol na dose de 25mg/kg atenuou a injuria renal, melhorando consideravelmente os parâmetros anteriores. Evidenciou-se uma conservação do CLCR (1,2±0,2 mL/min e 1,0±0,07 mL/min, [6]- e [10]-gingerol, respectivamente), do FU (0,01±0,001mL/min; 0,010±0,001mL/min, [6]- e [10]-gingerol, respectivamente) com melhora da atividade da GSH (26,2±2,0 µg/mg prot. e 24,06±3,5 µg/mg prot., [6]- e [10]-gingerol, respectivamente). Além da diminuição dos níveis de ureia (46,83±2,7mg/dL, [6]-gingerol), da PU:CRU (22,9±7,18mg dL e 21,58±4,2mg/dL, [6]- e [10]-gingerol, respectivamente), da atividade da LDH (212,7±30,8 U/L e 236,3±43,8 U/L [6]- e [10]-gingerol, respectivamente), da FENa (0,6±0,1% e 0,58±0,09%, [6]- e [10]-gingerol, respectivamente), dos níveis de MDA renal (0,74±0,16 µg/mg prot., [6]-gingerol) e de nitrito (36,65±4,1 nM/g prot. e 38,98±7,952 nM/g/prot., [6]- e [10]-gingerol, respectivamente). O processo inflamatório foi atenuado pelas reduções da transcrição gênica de TNF-α (0,865 e 1,030; [6]- e [10]-gingerol, respectivamente), de IL-1β (3,330 e 1,790 relativas transcrições, [6]- e [10]-gingerol, respectivamente). Em adição, a injuria especifica as células renais foi confirmada pelos valores expressivos de Kidney Injury Molecule-1 (KIM-1) nos rins de animais CLP, que foram bloqueados pelos fenois [6]- e [10]-gingerol e assim, demonstrando proteção da função renal e aumentando a sobrevida dos animais. A exploração por principal component analysis (PCA) reportou alterações fenotípicas no perfil metabolólico por discriminação de metabólitos entre os grupos sham, CLP e CLP tratados com [6]- ou [10]-gingerol. A abordagem por RMN de 1H reportou aumentos de creatina, alantoína, dimetilglicina (DMG) e taurina nas urinas do grupo CLP (P<0,05). Além disso, os metabólitos de dimetilamina (DMA) e dimetil sulfona (DMS) estiveram mais presente em amostras de animais CLP tratados com [6]- e [10]-gingerol. O presente estudo indica que o [6]- e [10]-gingerol possui efeito nefroprotetor diante a disfunção, o estresse oxidativo e processo pró-inflamatório renal na sepse polimicrobiana. Além de designar metabólitos quantificados na urina como biomarcadores correlacionados com a fisiopatologia da sepse com manifestação de falha renal.