Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:15:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327081.pdf: 1814011 bytes, checksum: 9525d01655f716852e76e8e4db235b3b (MD5) Previous issue date: 2014 / Introdução: O metilmercúrio (MeHg) tem sido especulado como contaminante ambiental envolvido em efeitos tóxicos em modelos animais e seres humanos. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito protetor da inosina, uma purina endógena, diante dos efeitos promovidos pelo MeHg em camundongos. Métodos: Foram utilizados camundongos Swiss machos adultos (45 - 60 dias). Os animais foram expostos a uma solução de MeHg (40 mg/L) diluída na água de beber, durante 15 dias. A ingestão de líquidos foi monitorada diariamente. Concomitantemente, os animais foram tratados com inosina pela via intraperitoneal (i.p.), em doses de 3, 10, 30 ou 100 mg/kg, uma vez por dia, durante 15 dias consecutivos. No 15º dia, os animais foram submetidos a diferentes testes comportamentais, a fim de avaliar o desempenho motor e coordenação motora (teste da barra giratória, teste da retração dos membros posteriores, teste da caminhada na viga e teste do poste), cada animal foi usado em apenas um teste. Após os testes comportamentais, os animais foram eutanaziados por decapitação e o cerebelo foi coletado para a determinação subsequente dos níveis de citocinas pró-inflamatórias (IL-1ß, TNF-a e IL-6), anti-inflamatória (IL-1ra) e BDNF, por ELISA, bem como para determinação da atividade da glutationa peroxidase e glutationa redutase. Em outro conjunto de experimentos, os animais foram tratados pela via i.p. com inosina (10 mg/kg) ou uma mistura de inosina (10 mg/kg) e cafeína (3 mg/kg, antagonista não-seletivo de receptores para adenosina), uma vez ao dia durante 15 dias consecutivos, visando investigar o possível envolvimento de receptores de adenosina nos efeitos promovidos pela inosina. Vinte e quatro horas após a última injeção, os animais foram submetidos ao teste da barra giratória e testados frente à manifestação e o grau de retração dos membros posteriores. O efeito da inosina também foi investigado diante dos efeitos hepatotóxicos (atividade sérica de ALT e AST) e genotóxicos (ensaio do micronúcleo) do MeHg, bem como diante das alteraçoes nos níveis séricos de lipídeos (colesterol total, HDL e não-HDL) induzidos pelo MeHg. Resultados: O consumo de líquidos não diferiu entre os grupos avaliados. A inosina (10 mg/kg, i.p.) preveniu parcialmente os efeitos deletérios do MeHg em relação ao desempenho motor no teste da barra giratória, no grau de retração dos membros posteriores e no teste da caminhada na viga. No entanto, a inosina não foi capaz de prevenir os efeitos deletérios do MeHg, observados no teste do poste. A co-administração de inosina (10 mg/kg,i.p.) com cafeína (3 mg/kg, i.p.) reverteu totalmente o efeito protetor da inosina no teste da barra giratória e parcialmente no grau de retração dos membros posteriores. Inosina (10mg/kg, i.p.) foi capaz de previnir a redução nos níveis de IL-6 e o aumento nos níveis de BDNF induzidos pelo MeHg no cerebelo. MeHg (40 mg/L) reduziu a atividade cerebelar da glutationa peroxidase, a qual não foi prevenida pelo tratamento com inosina, mas não afetou a atividade cerebelar da glutationa redutase, quando comparado com o grupo não-exposto. Animais expostos ao MeHg apresentaram níveis cerebelares de Hg total mais elevados, quando comparados com animais não-expostos, o tratamento com inosina (10 mg/kg, i.p.) não preveniu o aumento nos níveis cerebelares de Hg total induzido pela exposição ao MeHg. Além disso, a inosina (10 mg/kg, i.p.) preveniu a redução na atividade sérica da ALT induzida pelo MeHg. Com relação aos níveis séricos de lipídeos, a inosina (10 mg/kg, i.p.) não foi capaz de prevenir o aumento dos níveis de colesterol total induzido pelo MeHg, no entanto, previniu o aumento dos níveis de colesterol não-HDL e promoveu um aumento nos níveis de colesterol HDL, quando comparado com animais expostos ao MeHg tratados com veículo (10 ml/kg, i.p.). Finalmente, a inosina foi capaz de prevenir o efeito genotóxico do MeHg, observado no ensaio do micronúcleo em cultura primária de linfócitos humanos, reduzindo o número de células binucleadas micronucleadas quando comparado com o grupo exposto ao MeHg tratado com veículo (10 ml/kg, i.p.). Conclusões: Em conjunto, os resultados do presente estudo sugerem que a inosina apresenta efeito protetor diante das alterações comportamentais (desempenho motor e coordenação) e bioquímicas no sistema nervoso central induzidas pela exposição ao MeHg. Além disso, esses efeitos parecem ser mediados por receptores de adenosina. A inosina também apresenta efeito protetor contra os efeitos hepatotóxicos e genotóxicos do MeHg, bem como sobre as alterações nos níveis séricos de lipídeos induzidos pelo MeHg. Em síntese, nossos dados demonstram que a inosina foi capaz de prevenir as alterações comportamentais e bioquímicas induzidas pelo MeHg, além disso, contribuem para um melhor entendimento dos mecanismos envolvidos na toxicidade do MeHg.<br> / Abstract : Introduction: Methylmercury (MeHg) has been speculated as environmental contaminants involved in toxic effects in both animals models and humans. The objective of the present study was to evaluate the protective effect of inosine, an endogenous purine, in face of MeHg-promoted effects in mice. Methods: Were used adult male Swiss mice (45 ? 60 days old). Animals were exposed to MeHg solution (40 mg/L) in drink water during 15 days. Liquid ingestion was monitored daily. Concomitantly, animals received inosine intraperitoneally (i.p.) at doses of 3, 10, 30 or 100 mg/kg, once a day during 15 consecutive days. On the 15th day, animals were submitted to different behavioral tests in order to evaluate motor performance and coordination (rotarod test, hind limb clasping phenomenon, beam walking test and pole test), each animal was used in only one test. After behavioral tests, animals were sacrificed by decapitation and the cerebellum was collected for subsequent measurement of pro-inflammatory (IL-1ß, TNF-a and IL-6), antiinflammatory citokynes (IL-1Ra) and BDNF levels by ELISA, as well as glutatione peroxidase and glutatione reductase activity. In another set of experiments, animals were treated by i.p. route with inosine (10 mg/kg) or a mixture of inosine (10 mg/kg) and caffeine (3 mg/kg, non selective adenosine receptors antagonist), once a day during 15 consecutive days, to investigate the possible involvement of adenosine receptors in the effects promoted by inosine. Twenty-four hours after the last injection animals were submitted to the rotarod test and tested for the manifestation and the degree of hind limb clasping phenomenon. The effect of inosine was also investigated in face of the hepatotoxic (ALT and AST serum activity) and genotoxic (micronucleus assay) effects of MeHg, as well as on the changes in serum lipid levels (total cholesterol, HDL and non-HDL levels) induced by MeHg. Results: Liquid consumptions did not differ between groups. Inosine (10mg/kg, i.p.) partially protected against the deleterious effects of MeHg toward motor performance in the rotarod test, in face of the hind limb clasping phenomenon and in the beam walking test (87 ± 10%; mean=21.57 ± 3.06 s vs 46.88 ± 11.93 s). However, inosine was not able to prevent the deleterious effects of MeHg observed in the pole test. Co-administration of inosine (10 mg/kg, i.p.) with caffeine (3 mg/kg, i.p.) completely prevented inosine protective effect in rotarod test and partially in the hind limb clasping phenomenon. Inosine (10 mg/kg, i.p.) was able to prevented MeHg-induced IL-6 decreased andalso prevented MeHg-induced BDNF increased levels in cerebellum. MeHg (40 mg/L) reduced glutathione peroxidase activity, wich was not prevented by inosine treatment, but did not affect glutathione reductase cerebellar activity when compared with non-exposed group. MeHg-exposed animals exhibited higher total Hg levels in cerebellum when compared to non-exposed animals. Inosine did not prevent total Hg-increased level induced by MeHg in cerebellum. Furthermore, inosine (10 mg/kg, i.p.) prevented the reduction in ALT serum activity induced by MeHg. Regarding serum lipid levels, inosine (10 mg/kg, i.p.) did not prevent MeHg-increased total cholesterol levels, however, was able to prevent MeHg-increased non-HDL cholesterol levels and promoted an increase in HDL cholesterol levels when compared with MeHg-exposed animals treated with vehicle (10 ml/kg, i.p.). Finally, inosine was able to prevent the genotoxic effect of MeHg, observed in the micronucleus assay in primary culture of human limphocytes, reducing the number of binucleated micronucleated cells when compared with the MeHg-exposed group treated with vehicle (10 ml/kg, i.p.). Conclusions: Taken together these results suggest that inosine presents protective effect in face of MeHg-behavioral (motor performance and coordination) and biochemical effects in the central nervous system. Whereas, inosine also presents protective effects against hepatotoxic and genotoxic effects of MeHg, as well as on the changes in serum lipid levels induced by MeHg. In summary, our data demonstrate that inosine was able to prevent behavioral and biochemical changes induced by MeHg, furthermore, contribute to understanding mechanisms mediating MeHg-toxicity.

RIBEIRO, B. M. M. Estudo dos efeitos neuroprotetores do ômega-3, liraglutide, risperidona e clozapina em um modelo neuroinflamatório induzido por Poly I:C em cultura primária de células hipocampais. 2015. 101 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2015. / Submitted by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2015-10-26T14:00:53Z No. of bitstreams: 1 2015_tese_bmmribeiro.pdf: 4764857 bytes, checksum: 21e43adbdcf10e6e263a7a4e19c68be2 (MD5) / Approved for entry into archive by denise santos(denise.santos@ufc.br) on 2015-10-26T14:20:16Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2015_tese_bmmribeiro.pdf: 4764857 bytes, checksum: 21e43adbdcf10e6e263a7a4e19c68be2 (MD5) / Made available in DSpace on 2015-10-26T14:20:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2015_tese_bmmribeiro.pdf: 4764857 bytes, checksum: 21e43adbdcf10e6e263a7a4e19c68be2 (MD5) Previous issue date: 2015-06-17 / Exposing the brain to immune challenges during critical periods of development leads to lasting changes. It is known that exposure to pathogens during perinatal period is related to the development of inflammatory processes which lead to the development of neurodevelopmental disorders such as autism and schizophrenia. Currently, animal models of schizophrenia immune challenge, pre- or neonatal, have gained much evidence. One of these models involves perinatal administration of virus mimetic poly I: C. The mechanisms underlying the immune challenge by poly I: C in newborn animals are not fully understood, which are of great importance to the development of strategies for preventing neurodevelopmental disorders at early ages. In this context, the aim of this study was to evaluate the neuroprotective effects of omega-3, liraglutide, risperidone or clozapine in preventing neuroinflammatory changes in cultured hippocampal neural cells exposed to poly I: C. The hippocampal cells of Swiss mice were obtained from animals on the first day of birth (P0) and subjected to poly I: C alone and simultaneously treated with omega-3, liraglutide, risperidone or clozapine and incubated for 72 hours. Immersed cells only through neurobasal culture enriched with B27 supplement were used as control. Cell viability was determined by MTT test. The following parameters were evaluated according to the techniques in parentheses: NFkBp50 and inducible nitric oxide synthase -iNOS (immunofluorescence), NFkBp65 (immunoblot), nitrite (Griess method), interleukin 6 - IL-6 and brain-derived neurotrophic factor - BDNF (ELISA). The results showed that neural cells treated with Poly I: C had a significant increase NFKBp65, NFKBp50, iNOS, nitrite and IL-6 significantly decreased these parameters in the animals treated concomitantly with poly I: C + omega - 3 or poly I: C + Liraglutide also been observed that the supernatant of cultures of hippocampal neurons exposed to the omega-3 showed an high amount of expression of brain-derived neurotrophic factor - BDNF. Atypical antipsychotics clozapine and risperidone also demonstrated decreased a reduction of these parameters. The results of this study indicate that exposure of hippocampal cells to the virus mimetic poly I: C leads to possible development of cell death either by necrosis and by apoptosis and concomitant adiminstração omega -3 or liraglutide following the protocol prevention revealed an effect neuroprotective effect that this involves the reduction in iNOS expression, decreasing production of nitric oxide by inhibiting the activation of p50 and p65 subunits of NFkB transcription factor. In addition there was a decrease in IL-6 production in addition to omega-3 appears to have its dependent effect of BDNF production. / A exposição do cérebro a desafios imunes durante períodos críticos do desenvolvimento leva a alterações duradouras. Sabe-se que a exposição a patógenos durante períodos perinatais está relacionada ao desenvolvimento de processos inflamatórios que levam ao desenvolvimento de transtornos neurodesenvolvimentais como autismo e esquizofrenia. No momento atual, modelos animais de esquizofrenia por desafio imune, pré- ou neonatais, têm ganhado muita evidência. Um destes modelos envolve a administração perinatal do vírus mimético poly I:C. Os mecanismos subjacentes ao desafio imune por poly I:C em animais neonatos não são completamente compreendidos, sendo estes de grande importância para o desenvolvimento de estratégias de prevenção contra transtornos neurodesenvolvimentais em idades precoces. Neste contexto, o objetivo do presente trabalho foi avaliar os efeitos neuroprotetores do ômega-3, liraglutide, risperidona ou clozapina na prevenção de alterações neuroinflamatórias em cultura de células neurais hipocampais expostas ao poly I:C. As células hipocampais de camundongos Swiss foram obtidas de animais no primeiro dia de nascimento (P0) e submetidas ao poly I:C sozinho bem como tratadas simultaneamente com ômega-3, liraglutide, risperidona ou clozapina e incubadas por 72 horas. Células imersas somente em meio de cultura neurobasal enriquecido com o suplemento B27 foram utilizadas como controle. A viabilidade celular foi determinada pelo teste do MTT. Os seguintes parâmetros foram avaliados de acordo com as técnicas em parênteses: NFkBp50 e óxido nítrico sintase induzida -iNOS (imunofluorescência), NFkBp65 (imunoblot), nitrito (método de Griess), interleucina 6 - IL-6 e fator neurotrófico derivado do cérebro – BDNF (técnica de ELISA). Os resultados mostraram que as células neurais tratadas com Poly I: C apresentaram um aumento significativo de NFKBp65 ,NFKBp50, iNOS , Nitrito e IL-6, parâmetros estes que diminuiram significativamente em animais tratados de forma concomitante com poly I: C + ômega – 3 ou poly I:C + Liraglutide, sendo observado também que o sobrenadante das culturas de neurônios hipocampais expostos ao ômega-3 apresentaram um alta quantidade de expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro – BDNF. Os antipsicóticos atípicos clozapina e risperidona também demontraram uma redução destes parâmetros. Os resultados encontrados neste estudo indicam que a exposição de células hipocampais ao vírus mimético poly I: C possivelmente leva ao desenvolvimento da morte celular tanto por necrose como por apoptose e a adiminstração concominante com ômega -3 ou liraglutide seguindo o protocolo de prevenção revelou um efeito neuroprotetor, efeito este que envolve a redução da expressão da enzima iNOS, diminuindo a produção de oxido nítrico, inibindo a ativação das subunidades p50 e p65 do fator de transcrição NFkB. Além disso houve diminuição na produção de IL-6, em adição o ômega-3 parece ter seu efeito dependente da produção de BDNF.

GOTARDELO, Daniel Riani. Avaliação do custo e equivalência farmacêutica de hidroclorotiazida em formulações industrializadas e magistrais. 2006. 103 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2006. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-03-09T15:58:36Z No. of bitstreams: 1 2006_dis_drgotardelo.pdf: 1303699 bytes, checksum: 34b05b447be887dd612c819735630b1a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-03-12T12:12:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2006_dis_drgotardelo.pdf: 1303699 bytes, checksum: 34b05b447be887dd612c819735630b1a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-03-12T12:12:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2006_dis_drgotardelo.pdf: 1303699 bytes, checksum: 34b05b447be887dd612c819735630b1a (MD5) Previous issue date: 2006 / The hydrochlorothiazide is one of the medicaments more prescribed in the treatment of the arterial hypertension all over the world. It has been used extensively in Brazil, in public program of Ministry of Health. Tests of pharmaceutical equivalence were accomplished in industrialized tablets and manipulated capsules seeking the verification of the quality and of the costs of the medicaments containing this drug. The dosage (determination of the tenor) was done by chromatography liquid of high efficiency, showing accuracy and specificity. Among the three industrialized medicines (generic, similar and reference), the generic medicament, although it is more than 40% cheaper in relation to the reference, it showed alterations in the test of hardness, indicating smaller resistance of that sample to the packing processes, storage and transport. Among the six coming lots of manipulation drugstores, one of the lots, that with the smallest cost of the market, showed dissolution in two times unsatisfactory, not having been approved in the initial evaluation done in all the lots of studied medicaments. / A hidroclorotiazida é um dos fármacos mais prescritos no tratamento da hipertensão arterial em todo mundo. Tem sido extensivamente utilizada no Brasil, em programa público do Ministério da Saúde. Visando à verificação da qualidade e dos custos dos medicamentos contendo este fármaco, foram realizados testes de equivalência farmacêutica em comprimidos industrializados e cápsulas manipuladas. O doseamento (determinação do teor) foi feito por cromatografia líquida de alta eficiência, tendo mostrado precisão e especificidade. Dentre os três medicamentos industrializados (genérico, similar e referência), o medicamento genérico, apesar de mais de 40% mais barato em relação ao de referência, mostrou alterações no teste de dureza, indicando menor resistência dessa amostra aos processos de embalagem, armazenamento e transporte. Dentre os seis lotes provenientes de farmácias de manipulação, um dos lotes, aquele com o menor custo do mercado, mostrou dissolução em dois tempos insatisfatória, não tendo sido aprovado na avaliação inicial feita em todos os lotes de medicamentos estudados.

LEITÃO, Maria Claudia de Azevedo. Estudo de parâmetros ecodopplercadiográficos de patência do enxerto composto de artéria torácica interna esquerda. 2011. 62 f. Dissertação (Mestrado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2011. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-03T11:54:47Z No. of bitstreams: 1 2011_dis_mcaleitão.pdf: 627314 bytes, checksum: fbe46c192e4e75a9b25c9be651cdb1a1 (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-03T15:56:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2011_dis_mcaleitão.pdf: 627314 bytes, checksum: fbe46c192e4e75a9b25c9be651cdb1a1 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-03T15:56:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2011_dis_mcaleitão.pdf: 627314 bytes, checksum: fbe46c192e4e75a9b25c9be651cdb1a1 (MD5) Previous issue date: 2011 / Composite grafts with left internal thoraic artery (LITA) has incresed its applicability in Coronary Artery Bypass Surgery (CAGB). Confirmation of patency of the LITA graft is the cornerstone of Miocardial Revascularization. The best measure of patency calculated by Doppler echocardiogram (Doppler) is the diastolic fraction (DF) ≥ 0.5. The aim of this study was to establish Doppler echocardiographic parameters which could suggest the presence of a composite graft of LITA, when it revascularizes the anterior interventricular artery (AIA) and another branch of the left coronary artery system. The endpoint of this study was to define sensitivity and specificity considering three variables: ratio of peak velocity in diastole over the systolic peak velocity (DPV / SPV), the mean velocity-time integral in diastole (VTID) and FD of the composite graft patency using FD ≥ 0.5 as the reference standard. The study was conducted according to a design in two stages. It was defined a control group and study group. In the control group, all patients had graft patencies confirmed by coronary angiography (CINE) and the variables DPV / SPV,VTID and DF measured. So, we use this data to establish cutoff points for these variables , based on the calculation of sensitivity and specificity using the ROC curve (Receiverv Operation Characteristic) in order to differentiate composite from simple graft when ATIE only revascularizes the AIA. These cutoff points were applied in patients with composite graft group study. We built a 2x2 contingency table to calculate sensitivity and specificity, considering the indicator of patency a DF ≥ 0.5. In the control group, we observed statistically significant differences in the analysis of the three variables in differentiating simple from composite grafts. The parameters of composite graft patency established by the study group were DPV / SPV ≥ 0.71,VTID ≥ 0.09 and FD ≥ 0.58. The specificity for all these variables was 100%. The sensitivity was 40% for DPV / SPV ≥ 0.71, ≥ 36.4% for VTId≥ 0.09 and 68% for FD ≥ 0.58. We conclude that values greater than or equal to those established for each variable represents a likely indicator of graft patency compound. Values below the established are not conclusive to exclude composite grafts due to a large proportion off alse negatives. / Enxertos compostos com artéria torácica interna esquerda (ATIE) tem aumentado sua aplicabilidade na cirurgia de Revascularização Miocárdica (RM). A confirmação de patência do enxerto de ATIE é pedra fundamental na RM. O melhor parâmetro de patência calculado pelo ecoDopplercardiograma é a fração diastólica (FD) ≥ 0,5. O objetivo geral deste estudo foi estabelecer parâmetros ecoDopplercardiográficos de patência do enxerto composto de ATIE, quando revasculariza a artéria interventricular anterior (AIA) e outro ramo do sistema coronariano esquerdo. O específico foi definir a sensibilidade e a especificidade de três variáveis: Relação da velocidade-pico na diástole sobre a velocidade-pico na sístole (VPD/VPS), integral da velocidade-tempo na diástole (VTID) e FD quanto à patência do enxerto composto utilizando FD ≥ 0,5 como padrão de referência. O estudo foi realizado segundo um desenho em duas fases, fase controle e fase estudo. Na fase controle, todos os pacientes tinham a patência dos enxertos confirmadas por cineangiocoronariografia (CINE). Estes pacientes tinham registro das variáveis VPD/VPS, VTID e FD. Foram então estabelecidos pontos de cortes para essas variáveis baseando-se nos cálculos de sensibilidade e especificidade através da curva ROC (ReceiverOperationCharacteristic) com o objetivo de diferenciar enxertos compostos de enxertos simples quando a ATIE somente revasculariza a AIA. Esses pontos de corte foram aplicados nos pacientes com enxerto composto da fase estudo. Foi construída uma tabela de contingência 2x2 para o cálculo de sensibilidade e especificidade, tendo como indicador de patência uma FD≥0,5. Na fase controle, observou-se diferenças estatisticamente significativas na análise das três variáveis em diferenciar o enxerto simples do composto. Os parâmetros de patência do enxerto composto estabelecidos pela fase estudo foram VPD/VPS ≥ 0,71, VTId ≥ 0,09 e FD ≥ 0,58. A especificidade para todas essas variáveis foi de 100%. A sensibilidade foi de 40% para VPD/VPS ≥ 0,71, 36,4% para VTId ≥ 0,09 e 68% para FD ≥ 0,58. Conclui-se que valores maiores ou iguais aos estabelecidos para cada variável representam um provável indicador de patência do enxerto composto. Valores abaixo do estabelecido apresentam grande proporção de falsos negativos, não sendo conclusivo quanto à patência.

CAVALCANTI, Bruno Coêlho. Avaliação in vitro do potencial citotóxico de derivados arilaminados nor-ß-lapachônicos : estudos de mecanismo de ação. 2010. 171 f. Tese (Doutorado em Farmacologia) - Universidade Federal do Ceará. Faculdade de Medicina, Fortaleza, 2010. / Submitted by denise santos (denise.santos@ufc.br) on 2012-05-24T15:59:29Z No. of bitstreams: 1 2010_tese_bccavalcanti.pdf: 2020949 bytes, checksum: c9344957598760434a28f59fbd863a7a (MD5) / Approved for entry into archive by Eliene Nascimento(elienegvn@hotmail.com) on 2012-05-30T14:17:29Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2010_tese_bccavalcanti.pdf: 2020949 bytes, checksum: c9344957598760434a28f59fbd863a7a (MD5) / Made available in DSpace on 2012-05-30T14:17:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2010_tese_bccavalcanti.pdf: 2020949 bytes, checksum: c9344957598760434a28f59fbd863a7a (MD5) Previous issue date: 2010 / The search for new cytotoxic derivatives of nor-β-lapachone is part of a growing and continuous search for new active compounds. The present study aimed to evaluate the cytotoxic potential of four arylamino-nor-β-lapachone derivatives (1-4) and the probable mechanism involved in the cytotoxicity of these compounds. Among the tested derivatives, only three of them (1, 3 and 4) and the precursor molecule elicited a significant antiproliferative effects in all human tumor cell lines used in the study. In experiments with peripheral blood mononuclear cells (PBMC), nor-β-lapachone did not induce cytotoxicity, however its derivatives showed antiproliferative effects whose intensity ranged from moderate to weak, with IC50 values equal to 5.02 µM (1), 12.02 µM (3) and 10.65 µM (4). Moreover, all the compounds showed no hemolytic effects (EC50> 219.29 µM). Nor-β-lapachone and its derivatives (1, 3 and 4) induced apoptosis (mitochondrial pathway) in HL-60 cells, based upon morphological and flow cytometric analysis, and interference on HL-60 cell cycle progression, only at the highest concentration (4 µM). Compounds exposure induced intracellular ROS generation, as well as DNA strand breaks in HL-60 (NQO1−) and DU-145 (NQO1+) cell lines. The co-administration of GSH reduced the cellular sensibility to the toxic effects of the studied compounds. Unlike cells pre-treated with BH (glutathione depletor agent), cells pre-exposed to antioxidants agents (NAC or KI) showed low production of free radicals. On the other hand, dicoumarol (NQO1 inhibitor) prevented the ROS formation and DNA strand breaks only in DU-145 cells, indicating that these compounds can be metabolized by other reductases than NQO1. The DNA damage induced by nor-β-lapachone and its derivatives (1, 3 and 4) in DU-145 cells were partially repaired after 24 h, which agrees with the data of unscheduled DNA synthesis. In addition, all active compounds interfere with DNA repair processes of DNA damage induced by MMS, indicating that this action contributes to compounds cytotoxic effects. All active compounds inhibited the proliferation rate of S. cerevisiae strains defective in the expression of DNA topoisomerases (Top1Δ, Top3Δ and Top1ΔTop3Δ) more pronounced than that observed in wild type strain (BY4741), suggesting that the interference on topoisomerases activities may contributes to the cytotoxicity of active compounds. Genotoxicity and mutagenicity studies with Chinese hamster lung fibroblast cell line (V79), showed that all cytotoxic compounds promoted DNA strand breaks, DNA bases oxidation and micronucleus formation in a concentration (10 µM) far higher than needed to induce the same events in tumor cells. Strengthening the ROS contribution on the mutagenic events, the pre-treatment with NAC prevented the formation of micronucleated cells and reduced the V79 cell sensibility to the cytotoxic effects of the studied compounds. These findings underscore the antitumor properties of nor-β-lapachone and its arylamino derivatives and they can be considered as prototypes for the development of new anticancer agents. / A busca por novos derivados citotóxicos da nor-β-lapachona é parte de uma crescente e contínua busca por novos compostos ativos. O presente estudo teve como objetivo avaliar o potencial citotóxico de quatro derivados arilaminos (1-4) da nor-β-lapachona e os prováveis mecanismos envolvidos na citotoxicidade da nor-β-lapachona e de seus derivados. Três derivados (1, 3 e 4) e seu precursor apresentaram elevado potencial citotóxico sobre todas as linhagens celulares tumorais humanas utilizadas. Em estudos com células não tumorais (CMSP), a nor-β-lapachona não induziu citotoxicidade, porém seus derivados apresentaram efeitos antiproliferativos, cuja intensidade variou de moderado a fraco com valores de CI50 iguais a 5,02 µM (1), 12,02 µM (3) e 10,65 µM (4). Além disso, os compostos não apresentaram efeitos hemolíticos (EC50 > 219,29 µM). Tanto a nor-β-lapachona quanto seus derivados (1, 3 e 4) induziram apoptose (via mitocondrial) em células HL-60, como observado através dos ensaios de análises morfológicas e de citometria de fluxo, e distúrbios sobre a progressão do ciclo celular de células HL-60, apenas na maior concentração (4 µM). O tratamento com os compostos induziu a formação de EROS, assim como quebras das fitas da molécula de DNA em células HL-60 (NQO1−) e DU-145 (NQO1+). A co-administração de GSH reduziu a sensibilidade celular aos efeitos tóxicos dos compostos estudados, e o pré-tratamento com agentes antioxidantes (NAC e IK) reduziu drasticamente a produção de radicais livres, o mesmo não ocorrendo com culturas pré-tratadas com BH (agente depletor de GSH). Porém, o dicumarol (inibidor de NQO1) preveniu a formação de EROS e os efeitos genotóxicos apenas na linhagem DU-145, indicando que esses compostos possam ser metabolizados por outras redutases que não a NQO1. As lesões ao DNA de células DU-145 promovidas pela nor-β-lapachona e seus derivados (1, 3 e 4) foram, parcialmente, reparadas após um período de tempo de 24 horas, o que corrobora com a síntese não programada de DNA detectada após a exposição a esses compostos. Além disso, todos os compostos ativos interferiram sobre os processos de reparo dos danos ao DNA induzidos pelo MMS, o que indica que a interferência sobre esses processos contribui para seus efeitos citotóxicos. A nor-β-lapachona e seus derivados arilaminos (1, 3 e 4) inibiram a taxa de proliferação de cepas de S. cerevisiae defectivas na expressão de topoisomerases (Top1Δ, Top3Δ e Top1ΔTop3Δ) de maneira mais pronunciada do que observado na cepa selvagem (BY4741), indicando que a interferência sobre a atividade das topoisomerases influencia, de algum modo, a citotoxicidade desses compostos. Nos estudos de genotoxicidade e mutagenicidade com fibroblastos de pulmão de hamster chinês (linhagem V79), todos os compostos citotóxicos promoveram quebras nas fitas de DNA, oxidação de bases nitrogenadas e indução de micronúcleos, em concentração (10 µM) muito superior do que as necessárias para induzir os mesmos eventos em células tumorais. Reforçando a participação de EROS sobre os eventos mutagênicos, o pré-tratamento com NAC preveniu a formação de células micronucleadas e reduziu a sensibilidade celular aos efeitos tóxicos dos compostos estudados. Esses resultados ressaltam as propriedades antitumorais da nor-β-lapachona e seus derivados arilaminos e que eles podem ser considerados como protótipos para o desenvolvimento de novos agentes anticâncer.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2016. / Made available in DSpace on 2017-06-27T04:09:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 345675.pdf: 3345420 bytes, checksum: 789fe24f712af9ca205a7b4623f35be8 (MD5) Previous issue date: 2016 / A resposta immune através da produção de interferon do tipo I (IFN-a/ß) é a primeira linha de defesa contra infecções virais. A ligação em seu receptor (IFNAR1/IFNAR2) está associado com a ativação da via JAK/STAT que estimula a produção de ISGs (IFN-stimulated genes). Camundongos deficientes para o gene Ifnar2 tratados com IFN-ß modulam a expressão de genes, independente da via JAK-STAT, sendo o Irg1 (Immunoresponsive gene 1) o gene com maior expressão neste modelo. A IRG1 é uma enzima produzida por macrófagos durante respostas pro-inflamatórias e cataliza a produção de ácido itacônico (IA). Esta enzima também está relacionada com atividades antivirais em células neuronais infectadas por vírus neurotrópicos. No entanto, não está claro se a atividade antiviral do IRG1 está associado com a produção de IA. Para avaliar a atividade antiviral do IA através de sua produção endógena, foi iniciado a construção de células deficientes para o gene Irg1 e de células com superexpressão deste gene, nas quais estão em andamento. A atividade antiviral do IA também foi abordada através do tratamento exógeno em células infectadas por diferentes vírus. Foi demonstrado que o IA possui atividade antiviral em células infectadas pelo vírus VSVeGFP (Vesicular stomatitis virus), observado por citometria de fluxo e por titulação viral. O mecanismo antiviral do IA está associado com a diminuição do pH, pois o tratamento com HCl, no mesmo pH que o IA, também inibiu a infecção por VSVeGFP. Contudo, o IA possui uma atividade antiviral independente de pH acidificado, observado em células infectadas por VSVeGFP resistentes a pH 6.8 ou pelo vírus ZIKV (Zika virus). Este trabalho pode contribuir para aumentar o conhecimento em relação à fisiologia das células em respostas à infecções virais e também para geração de novos alvos terapêuticos.<br> / Abstract : Immune response through production of type I IFNs (IFN-a/ß) is the first defense line against viral infections. Binding to their receptor (IFNAR1/IFNAR2) is associated with JAK/STAT-pathway activation that stimulates production of interferon-stimulated genes (ISGs). Ifnar2-/- mice treated with IFN-ß modulates gene-expression in a JAK-STAT-independent pathway, with immunoresponsive gene 1 (Irg1) being the most upregulated gene in this model. IRG1 is an enzyme produced in macrophages during pro-inflammatory response and catalyses the production of itaconic acid (IA). This ensyme also mediate antiviral effects against different neurotropic viruses in neuronal cells. However, it is unknown if IRG1-antiviral activity is related with IA production. For evaluate the antiviral activity of IA through endogenous production, it was iniciated the construction of deficient cells to Irg1 gene and cells with overexpression of this gene, which are forwarded. The antiviral activity of IA was also approached through exogenous treatment in virus-infected cells. It was demonstrated that IA has antiviral activity in cells infected by VSVeGFP (Vesicular stomatitis virus), observed by flow cytometry assay and supernatant titration. The antiviral mechanism of IA is associated with pH decrease, because the HCl treatment, with same pH than IA, also inhibited VSVeGFP infection. Nevertheless, IA also has an antiviral activity in pH independent mechanism, observed in cells infected by pH-resistant VSVeGFP or ZIKV (Zika virus) infection. This project might contribute for knowledge regarding cells physiology in viral infection response and also for generation of new therapeutic targets.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-07-04T04:04:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 346427.pdf: 1694528 bytes, checksum: bf71f1e8b497fc5ff20c0296f1d14c97 (MD5) Previous issue date: 2017 / A generalização do medo é descrita como a tendência de um estímulo não-associado ao evento aversivo original gerar uma resposta condicionada. Para memórias aversivas é comum haver certo grau de generalização, ou seja, as respostas defensivas raramente são limitadas a situações ou estímulos relacionados ao evento aversivo, o que, por sua vez, permite aos indivíduos reagir apropriadamente ao ambiente dinâmico a que estão rotineiramente expostos. Assim, a generalização pode ser interpretada como um processo natural e adaptativo do ponto de vista evolutivo. Por outro lado, no caso de alguns transtornos psiquiátricos, por exemplo, a generalização pode resultar na expressão de respostas defensivas inapropriadas, tornando este fenômeno de tamanha importância clinica. Apesar de não se tratar de um tema recente, grande atenção tem se voltado na compreensão de mecanismos envolvidos, os quais destacam a natureza complexa deste fenômeno. O que se especula é que a expressão generalizada de medo se dá pela evocação da memória original em um contexto diferente. Assim, o objetivo do presente estudo foi o de investigar os efeitos de intervenções farmacológicas antes e/ou após a expressão generalizada de medo sobre a resposta de medo condicionada ao contexto pareado. Para este fim, ratos Wistar machos foram submetidos ao protocolo de condicionamento aversivo contextual (contexto A pareado com 3 choques de 0,7 mA) seguido da administração sistêmica de ioimbina (i.p. 2,0 mg/kg - antagonista de receptores a2-adrenérgicos) para indução da generalização das respostas defensivas. Demonstramos que duas, mas não uma, exposições ao contexto não-pareado (contexto B), seguidas da administração de clonidina (i.p. 0,3 mg/kg - agonista de receptores a2-adrenérgicos) atenuam a expressão de congelamento no contexto pareado (contexto A) no dia seguinte à última manipulação. A administração de D-cicloserina (i.p. 15 mg/kg ? agonista parcial de receptores glutamatérgicos NMDA) previamente a uma única exposição ao contexto não-pareado seguida da administração de clonidina tornou a memória original mais susceptível à ação amnésica da clonidina após a exposição ao contexto pareado. O tratamento prévio com ifenprodil (1 mg/ml ? antagonista da sub-unidade GluN2B do receptor glutamatérgico NMDA) no hipocampo dorsal bloqueou parcialmente os efeitos da clonidina após reativação no contexto pareado, indicando que os efeitos observados estão relacionados, pelo menos em parte, à alteração do perfil de labilização da memória potencializada e que o hipocampo pode ser um sítio de grande interesse para investigações futuras. Juntos, estes dados indicam a possibilidade de atenuar uma memória aversiva a partir de um contexto não associado ao evento aversivo original, sugerindo que, nesta ocasião a memória pode ser reativada, desestabilizada e até mesmo modulada com o uso de drogas amnésicas.<br> / Abstract : The fear generalization is described as a tendency of a similar stimulus to the original aversive one in generate conditioned responses. It is common aversive memories have a certain degree of generalization. Defensive responses are rarely limited to situations or stimuli related to the aversive event, which in turn, allow individuals to react appropriately to the dynamic environment where they are routinely exposed. Thus, fear generalization can be interpreted as a natural and adaptive process from the evolutionary point of view. On the other hand, in the case of some psychiatric disorders, for example, the generalization may result in the expression of inappropriate defensive responses, making this phenomenon of such clinical importance. Great focus has been placed on understanding the involved mechanisms, which highlights the complex nature of this phenomenon. The hypothesis of this work is that the expression of generalized fear is related to the retrieval of the original memory in a different context. Consequently, the aim of the present study was to investigate the effect of pharmacological intervention around the exposure to a novel context on the fear response to a familiar one (paired context). To achieve this goal, male Wistar rats were subjected to contextual fear conditioning (context A paired with 3 footshocks of 0.7mA) followed by systemic injection of yohimbine (i.p. 2.0 mg/kg - a2-adrenoceptor antagonist), which leads to an expression of generalized response of fear. We have shown that two, and not one, exposures to the novel context (context B), followed by administration of clonidine (i.p. 0.3 mg/kg - a2-adrenoceptor agonist) attenuated freezing expression in the paired context (context A) on the day after the last manipulation. D-cycloserine injection (i.p. 15 mg/kg - a partial agonist of the glutamatergic NMDA receptor) before a single context B exposure followed by systemic administration of clonidine rendered the original memory more susceptible to reconsolidation disruption by clonidine after paired context exposure. The previous administration of ifenprodil (an specific GluN2B-containing NMDA receptor antagonist) in the dorsal hippocampus partially blocked the effects of clonidine after retrieval in the paired context, what indicates that the clonidine effects are in part due to a change in the memory destabilization into hippocampus and it can be a site of great interest for future investigations. Altogether, these results indicate the possibility of attenuating traumatic-like memory after the exposure to a context not associated with the original aversive event, suggesting that, in this situation, memory would be retrieved, destabilized and further impaired by reconsolidation blockers.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-07-04T04:04:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 346861.pdf: 1800667 bytes, checksum: e51ffc18633b25e10627ef324b01b02a (MD5) Previous issue date: 2017 / Cerca de 2 bilhões de pessoas consomem algum tipo de bebida alcoólica e dentre esses 2 bilhões, as mulheres veem se destacando quanto ao seu padrão de consumo, tanto no volume como na frequência. Apesar das fortes evidências de diferenças sexuais no consumo de etanol, atualmente os modelos mais utilizados nos estudos pré-clínicos são do sexo masculino. Por isso, no presente estudo, nós propusemos um novo modelo genético para o estudo das bases biológicas do consumo de etanol, em fêmeas. Para isso, a) fêmeas das linhagens SHR e SLA16 foram submetidas a uma análise quanto à sensibilidade comportamental ao etanol, quando administradas via intraperitoneal, no teste triplo e perda do reflexo postural; b) avaliamos o consumo espontâneo de etanol e aferimos a pressão arterial das duas linhagens e c) verificamos se o consumo de etanol das fêmeas SHR e SLA16 seria modificado por um tratamento com anti-hipertensivo (losartana potássica). Os nossos resultados mostraram que: a) fêmeas SLA16 apresentaram uma maior sensibilidade em resposta ao etanol nos índices experimentais de sensibilidade comportamental em comparação às SHR no teste triplo, apesar da ausência de diferença entre linhagens na perda do reflexo postural; b) as fêmeas SHR consomem mais etanol e apresentam pressão arterial mais elevada, que as fêmeas SLA16. Por fim, c) somente o consumo de etanol das fêmeas SHR reduziu perante o tratamento com anti-hipertensivo. Assim, concluímos que as ratas SHR são menos sensíveis aos efeitos locomotores do etanol quando comparadas as ratas SLA16. Além disso, as ratas SHR consomem um volume elevado de etanol e ao serem tratadas com losartana potássica o consumo é reduzido, indicando um possível papel do sistema renina angiotensina na modulação do consumo espontâneo de etanol. Levando-se em consideração esses aspectos, podemos apontar que as fêmeas da linhagem SHR são um ótimo modelo genético para estudos futuros das bases biológicas do consumo de etanol.<br> / Abstract : Around 2 billion people consume some type of ethanol beverages and among these women have been standing out regarding their consumption pattern, both in volume and frequency. Although there is strong evidence of biological differences in ethanol consumption between male and female, the current pre-clinical animal models are mainly male. Thus, in the present study, we propose a new genetic model for the study of the biological basis of ethanol consumption in female rats. For that purpose, the following experiments were realized in female rats of SHR and SLA16 strains: a) behavioral sensibility to a systemic (intraperitoneal) injection of ethanol in the triple test and on the loss of postural reflex; b) spontaneous ethanol consumption and blood pressure measure; c) assessment of the modulation of spontaneous ethanol consumption by the treatment with an anti-hypertensive drug (losartan potassium). Our results show that a) SLA16 strain presented higher sensibility than the SHR strain in the triple test, but no differences were seen in the loss of postural reflex; b) SHR rats drank more ethanol and have shown an elevated blood pressure when compare to SLA16 rats; and finally, c) the ethanol consumption of SHR rats was modified by the treatment with an anti-hypertensive drug. Therefore, we concluded that female rats from the SHR strain are less sensitive to the behavioral effects of ethanol than the SLA16 strain. Moreover, they also consume an elevated amount of ethanol and this pattern is reduced by the treatment with losartan potassium, indicating a role of the renin angiotensin system in the modulation of the spontaneous ethanol consumption. Considering these data, we suggested that female SHR rats are an excellent genetic model for future studies regarding the biological basis of ethanol consumption.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-07-04T04:05:02Z (GMT). No. of bitstreams: 1 346862.pdf: 1657731 bytes, checksum: 540026c2b44ec657b22071fc5e377f39 (MD5) Previous issue date: 2017 / O sistema colinérgico é um dos principais sistemas neurotransmissores no sistema nervoso com influência em funções como controle autonômico, aprendizagem, memória, respostas emocionais, bem como no processo de neurogênese. A neurogênese do hipocampo adulto tem sido relacionada à aprendizagem, memória espacial, medo e transtornos do humor. Vários estudos sugerem que estresse crônico pode reduzir a neurogênese do hipocampo adulto, enquanto que o tratamento crônico com antidepressivos, exercícios físicos e o enriquecimento ambiental podem aumentar a proliferação de novos neurônios no hipocampo. Recentemente, nosso grupo de pesquisa mostrou que ratos tratados com uma dose única subconvulsivante de pilocarpina - um agonista não seletivo de receptores muscarínicos - apresentam um perfil tipo-ansioso (observado nos testes do labirinto em cruz elevado e do campo aberto) e aumento dos níveis de corticosterone plasmática, que persistiu de 24 h até 30 dias após o tratamento. Nossa hipótese é de que o tratamento com pilocarpina perturba o mecanismo de neurogênese, impedindo o correto funcionamento do hipocampo na modulação de estados emocionais, o que resulta nas alterações endócrinas e comportamentais observadas neste modelo. Para testar esta hipótese, avaliamos a influência do tratamento com pilocarpina na neurogênese hipocampal e no comportamento dependente deste fenômeno de ratos adultos. Além disso, avaliamos a expressão de diferentes microRNAs envolvidos no controle deste processo. Nossos resultados sugerem que o tratamento com pilocarpina aumenta a neurogênese do hipocampo e provoca neurogênese ectópica, o que pode contribuir para as mudanças comportamentais de longo prazo observadas neste modelo. Além disso, este tratamento diminui a expressão de 6 microRNAs envolvidos no controle da proliferação, migração e desenvolvimento de novos neurônios no hipocampo de ratos adultos, sugerindo um possível mecanismo pós-transcricional decorrente deste tratamento. Portanto, pode-se sugerir que a exposição a uma dose única e subconvulsivante de pilocarpina é suficiente para alterar a estrutura encefálica de ratos através de mecanismos pós-transcricionais, o que altera o comportamento de forma duradoura, sustentando a alteração fenotípica observada em nosso modelo.<br> / Abstract : The cholinergic system is one of the main neurotransmitter systems in the nervous system with role in autonomic control as well as in learning, memory, emotional responses and neurogenesis. Adult hippocampal neurogenesis has been related to learning, spatial memory, fear, anti-depressant treatment and anxiety disorders. Several studies suggest that chronic stress can reduce adult hipoampal neurogenesis, whereas chronic antidepressant treatment, physical exercises and environmental enrichment can increase the neurogenesis process. Recently, our research group showed that rats treated with a single injection of a non-convulsant dose of pilocarpine - a non-selective muscarinic receptor agonist ? present an anxiogenic-like profile (in the elevated plus maze and open field tests) and increased serum corticosterone levels that persisted from 24 h up to 30 days. Our hypothesis is that the pilocarpine treatment can disturb the mechanism of neurogenesis, preventing its proper functioning in the modulation of emotional states, which results in the changes observed in this model. To test this hypothesis, we evaluated the influence of pilocarpine treatment on hippocampal neurogenesis and on the dependent behavior of this phenomenon. Furthermore, we evaluated the expression of different microRNAs that are involved in the control of this process. Our results suggest that pilocarpine treatment increases hippocampal neurogenesis besides provoking ectopic neurogenesis, which may contribute to the long-term behavioral changes observed in this model. In addition, pilocarpine treatment downregulated the expression of 6 microRNAs involved in the control of proliferation, migration and development of new neurons in the hippocampus of adult rats, suggesting a possible post-transcriptional mechanism as a consequence of this treatment. Therefore, we can suggest that the single exposure pilocarpine is enough to alter the brain structure of rats through post-transcriptional mechanisms sufficiently to alter their behavior in a long-lasting way, sustaining the phenotypic alteration observed in our model.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2017. / Made available in DSpace on 2017-07-04T04:05:27Z (GMT). No. of bitstreams: 1 346860.pdf: 2067486 bytes, checksum: 4f626583d552b3f9e2067337f918e42f (MD5) Previous issue date: 2017 / A osteoartrite (OA) e a artrite reativa (ReA) são artropatias que apresentam importante impacto social, médico e econômico mundial, devido a dor incapacitante que se desenvolve como principal sintoma. Recentemente, devido ao grande número de efeitos adversos observados com o uso de analgésicos e anti-inflamatórios administrados para o tratamento das doenças articulares, o tramadol foi proposto como analgésico de primeira escolha em diferentes condições musculoesqueléticas por fornecer analgesia multimodal e com melhor perfil de segurança que opioides convencionais. A escolha de um analgésico com mínimos efeitos colaterais, aliada à administração pela via intratecal, que permite a modulação da transmissão nociceptiva ao nível espinhal, pode ser um tratamento com significativas vantagens. O presente estudo objetivou demonstrar o efeito analgésico e antiedematogênico do tramadol administrado pela via intratecal no modelo de OA induzida por iodoacetato monossódico (MIA) e ReA induzida por carragenina/LPS. Os resultados demonstraram que a administração intratecal de tramadol reduz a incapacitação e o edema articular induzidos pelo MIA e LPS, confirmando o efeito antinociceptivo do tramadol evidenciado em outros modelos de dor e testes clínicos. Foi também proposto que este analgésico pode inibir o processo inflamatório, contudo, os mecanismos exatos da ação do tramadol na medula espinhal ainda não estão completamente elucidados. O tramadol foi capaz de inibir a nocicepção e o edema articular nos modelos de OA e ReA, sugerindo que este fármaco pode ser efetivo no tratamento de artropatias como a OA e a ReA. Até onde é de nosso conhecimento, este trabalho é o primeiro a relatar o efeito simultâneo antinociceptivo e antiedematogênico do tramadol intratecal em modelos de OA e ReA. Além disso, este estudo demonstra que a administração do tramadol pela via intratecal pode ser uma alternativa ao tratamento pela via oral nas artropatias, proporcionando melhor eficácia e redução da quantidade de fármaco necessária para o efeito analgésico.<br> / Abstract : Osteoarthritis (OA) and reactive arthritis (ReA) are both threatening kinds of arthropaties which bring significative social, medical and economic burden, mainly due to the incapacitating pain among a multitude of symptoms. Recently, tramadol has been proposed as a first choice analgesic in several musculoskeletal diseases for its analgesic features associated with a lower side-effects profile than conventional analgesic and anti-inflammatory drugs. In addition, the use of intrathecal route for drug administration may even enhance the analgesic effects with further protection against systemic side-effects. The aim of the present study was to test the analgesic and anti-edematogenic effects of tramadol given by the intrathecal route in the monosodic iodoacetate (MIA) and carrageenan/LPS models of arthritis in rats, as an approach of osteoarthritis and reactive arthritis, respectively. Tramadol diminished both incapacitation and articular edema produced by MIA and LPS confirming its analgesic effect and also evidencing an anti-edematogenic property when given by intrathecal route. Such effects were obtained with doses at least a hundred times lower than systemic doses. In conclusion, tramadol given by intrathecal route was suggested to produce a better overall therapeutic effect than systemic administration, at least in the present experimental arthritis models. The lower doses needed to obtain such therapeutic effects also suggest the risk of systemic side-effects is lesser than that expected with oral or intravenous dosages.