Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-22T01:41:04Z (GMT). No. of bitstreams: 1 207290.pdf: 692890 bytes, checksum: b3442d0ff478268d8c64a5eb4fffdd71 (MD5)

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T22:41:12Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T02:44:43Z : No. of bitstreams: 1 183670.pdf: 21795467 bytes, checksum: 190c190b8aa500694eb142940aeb7515 (MD5) / O presente estudo investigou os efeitos nociceptivo, hiperalgésico e edematogênico de [endotelinas] (ETs) injetadas por via intraplantar na pata de camundongos. Além disso, avaliou a contribuição das ETs endógenas para a [nocicepção] (NOCI) e a [hiperalgesia] (HIPER) desencadeadas por ovoalbumina (OVA) em animais sensibilizados ao antígeno. A HIPER foi avaliada como a potencialização da NOCI induzida por capsaicina. A ET-1 causou efeitos nociceptivo, hiperalgésico e edematogênico dependentes de dose. Estas respostas foram bloqueadas por A-127722.5 ou BQ-123 (antagonistas ETA), mas não por BQ-788 (antagonista ETB). Além disso, sarafotoxina S6c (S6c) e IRL 1620 (agonistas ETB) não deflagram nenhum dos efeitos da ET-1. Porém, o BQ-788 revelou um efeito hiperalgésico à ET-3, e a S6c inibiu a HIPER à ET-1 sem alterar suas ações nociceptiva ou edematogênica. Em outros experimentos, a NOCI induzida por OVA em animais sensibilizados foi reduzida por bosentan (antagonista ETA/ETB), BQ-123 ou A-127722.5, e aumentada por A-192621.1 (antagonista ETB). Finalmente, a HIPER à capsaicina induzida por OVA foi bloqueada por bosentan, A-127722.5 ou A-192621.1. Estes resultados demonstram que as ETs contribuem para efeitos pró-nociceptivos (inclusive alérgico) e edematogênico mediados por receptores ETA em camundongos, enquanto os receptores ETB modulam distintamente estas respostas ao peptídeo.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-20T06:15:07Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-26T01:57:02Z : No. of bitstreams: 1 183505.pdf: 1950681 bytes, checksum: 7bc7fad43610c62aeeb28fa2e12ac28c (MD5) / Estudo do efeito do ácido tormêntico em modelos de nocicepção aguda e crônica. O ácido tormêntico apresentou atividade antinociceptiva nos testes de nocicepção aguda induzida pela formalina, capsaicina, glutamato e na placa quente. O ácido tormêntico também apresentou efeito antinociceptivo nos modelos de nocicepção persistente causada pela constrição parcial do nervo ciático (dor neuropática) e a nocicepção inflamatória persistente causada pela administração do adjuvante completo de Freund em camundongos. Sua atividade antinociceptica não parece envolver interação com os receptores glutamatérgicos, uma vez que o ácido tormêntico não inibiu a união específica (binding) de [3H] glutamato. Sua atividade antinociceptiva não está relacionada a efeitos relaxantes musculares ou sedativos sobre o sistema nervoso central, nem tão pouco interfere com a temperatura corporal. Assim, o ácido tormêntico ou seus derivados apresentam potencial interesse para o desenvolvimento de drogas para o tratamento de dores crônicas, em especial aquelas observadas nas neuropatias e nos processos inflamatórios.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T06:09:55Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T22:59:41Z : No. of bitstreams: 1 183472.pdf: 3605301 bytes, checksum: ffc5710572e3d382f1897738c15fc260 (MD5) / Estudo do efeito do tratamento local com [citocinas pró-inflamatórias] sobre as respostas mediadas pelos [receptores B1 e B2] para as [cininas] na [pata de rato]. O tratamento com as citocinas [IL-1b] ou [TNFa] foi capaz de induzir um aumento dose-dependente e marcante da [resposta edematogênica] mediada pelos receptores B1, acompanhado de um aumento na [expressão] destes receptores, sem interferir com as respostas mediadas pelos receptores B2. O aumento funcional dos receptores B1 na pata de rato, induzido pela IL-1b e pelo o TNFa, parece depender da produção de metabólitos do [ácido araquidônico], da produção secundária de outras citocinas pró-inflamatórias, da ativação de algumas [quinases], além da estimulação do fator de transcrição nuclear [NF-kB] e de [síntese protéica]. Além disso, o aumento das respostas mediadas pelos receptores B1, na pata de ratos pré-tratados com IL-1b, parece envolver a migração de [neutrófilos], dependente da produção de [PAF] e de [moléculas de adesão]. Estes dados contribuem para esclarecer alguns mecanismos envolvidos na interação entre o sistema de cininas e citocinas durante o processo inflamatório.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. / Made available in DSpace on 2012-10-19T09:13:41Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T23:13:54Z : No. of bitstreams: 1 183509.pdf: 2419471 bytes, checksum: 04c50bd7c80ed8a54981d913ba84e96d (MD5) / O presente estudo avaliou, através de técnicas moleculares e farmacológicas, o efeito dos glicocorticóides endógenos sobre a expressão do receptor B1 em ratos. Também foram investigados alguns dos mecanismo envolvidos na indução do receptor B1 para as cininas na aorta isolada de coelhos. Foram obtidas evidências moleculares e farmacológicas adicionais indicando que a expressão do receptor B1 para as cininas pode ser regulada pelos glicocorticóides endógenos através de mecanismo dependente da ativação da via do NF-kB. Além disso, a indução tempo-dependente da contração mediada pela des-Arg9-BK na aorta de colho envolve a ativação da proteína quinase C, da tirosina quinase, com a participação da ciclooxigenase-2 e também da via do NF-kB. Os resultados obtidos com o presente estudo sugerem uma importante participação dos receptores B1 para as cininas mediando respostas inflamatórias. Além disso, sugerem ainda que pelo menos em parte das ações antiinflamatórias dos glicocorticóides pode estar associada com a regulação dos receptores B1 para as cininas.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas / Made available in DSpace on 2012-10-19T11:28:48Z (GMT). No. of bitstreams: 0Bitstream added on 2014-09-25T21:07:58Z : No. of bitstreams: 1 179179.pdf: 2177316 bytes, checksum: 8e86fd3248dda48b5105e4faf0c91e65 (MD5) / Alterações no estado redox intracelular participam da modulação de diversos sistemas de sinalização entre os quais o da apoptose. No presente trabalho investigamos a influência do estresse oxidativo e nitrosativo na morte de timócitos de camundongo induzida por dexametasona, além de avaliar a participação da proteína quinase C (PKC) e do fator de transcrição NF-kB na indução da apoptose nestas células.

Made available in DSpace on 2014-06-11T19:25:26Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2006-02-21Bitstream added on 2014-06-13T20:13:54Z : No. of bitstreams: 1 kushima_h_me_botib.pdf: 1452383 bytes, checksum: c68a9ef8dc9faf477b527b4add4ac475 (MD5) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / A partir da indicação popular de Davilla elliptica (lixeirinha), para gastrites e distúrbios do trato gastrintestinal, foram realizados experimentos para avaliação da atividade gastroprotetora e cicatrizante dos extratos de etanólico de D. elliptica e metanólico de D. nitida (cipó de fogo). A seleção da espécie D. nitida baseou-se nos estudos quimiotaxonomicos, pois esta não apresenta, até o presente, indicação popular no combate a úlceras gástricas. Após a comprovação dos efeitos gastroprotetores de ambas espécies em modelos experimentais de indução de lesões gástricas por etanol acidificado, etanol absoluto, Piroxicam, estresse (contenção e frio) ( p < 0.05) os estudos passaram a ser realizados no intuito de se caracterizar os mecanismos envolvidos em tais atividades. A atividade gastroprotetora do extrato etanólico de D. elliptica indicou ter relação com os grupamentos sulfidrílicos (p < 0.05), porém não se evidenciaram relações de efeito antisecretor, óxido nítrico e motilidade intestinal (p > 0.05), enquanto o extrato metanólico D. nitida não forneceu dados do envolvimento de nenhum desses parâmetros analisados. A partir dos fracionamentos, foram obtidas três frações diferentes, sendo denominadas frações de flavonoides, taninos e aquosa. Com a realização do experimento inicial de lesão gástrica induzida por etanol absoluto, comprovou-se atividade gastroprotetora somente com o uso de duas frações de D. elliptica (aquosa e taninos) (p < 0.05). Experimentos subseqüentes demonstraram que os taninos de D. elliptica apresentam uma atividade gastroprotetora relacionada a uma ação um possível envolvimento do óxido nítrico e ciclooxigenase 2 como promotores da gastroproteção. / Starting from the popular indication of Davilla elliptica (lixeirinha), for gastritis and gastrointestinal disturbances treatment, experiments were accomplished for gastroprotective activity and healing evaluation of the D. elliptica ethanolic extract and D. nitida methanolic extract (cipó-fogo). The D. nitida selection based on quimiotaxonomic studies, because it doesn't have, until the present, popular indication for peptic ulcer treatment. After gastroprotective effects proof from both species in experimental models of gastric lesions induction by acidified ethanol, absolute ethanol, Piroxicam, stress (contention and cold) (p <0.05) the studies passed to be accomplished with intention to characterize the mechanisms involved in that activities. The gastroprotective activity of D. elliptica ethanolic extract has indicated relationship with the sulphydrilic compounds (p <0.05), however relationships to antisecretory effect, nitric oxide and intestinal mobility didn t evidence (p > 0.05), while the D. nitida methanolic extract didn't supply involvement data with none analyzed parameters. Starting from fractionation, three different fractions were obtained, designated flavonoids, tannins and aqueous fractions. Through initial gastric lesion experiment induced by absolute ethanol, it was proven gastroprotective activity only with two D. elliptica fractions (aqueous and tannins) of all used (p < 0.05). Posterior experiments demonstrated that the tannins of D. elliptica present a gastroprotective activity related to a possible action involving nitric oxide and cyclooxigenase 2 as gastroprotetion promoters.

Orientadora : Profª. Drª. Daniela de Almeida Cabrini / Coorientadora : Prof. Dr. Michel Fleith Otuki / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 12/03/2015 / Inclui referências : f. 62-69 / Resumo: Com o objetivo de verificar o envolvimento do sistema das cininas no processo de cicatrização cutânea, animais nocaute para os receptores cininérgicos (KOB1, KOB2 e KOB1B2) e wildtype (WT/controle) foram submetidos ao modelo de cicatrização por excisão cutânea. Observou-se que no décimo dia após a excisão, os animais WT apresentaram oclusão da ferida igual a 96,13 ± 0,55%, enquanto os grupos nocaute KOB1, KOB2 e KOB1B2 apresentaram contração da lesão de 91,39 ± 0,93%, 86,80 ± 1,93% e 82,0 ± 1,73%, respectivamente. Uma vez que foram observadas diferenças com relação ao tempo de resolução do processo de reparo tecidual, foi realizada a avaliação do período de oclusão total das feridas nestes grupos. Os animais WT apresentaram fechamento completo de suas lesões no 12° dia após a realização da excisão, já os animais nocautes tiveram suas lesões elucidadas no 17° (KOB1), 21° (KOB2) e 23° dia (KOB1B2). Análises realizadas com amostras coletadas durante as diferentes fases do processo de cicatrização (fase inflamatória - 2°, 3° dias, fase proliferativa - 7 °, e fase de remodelamento tecidual - 10 ° dia), reforçaram a ocorrência de diferenças no processo de reparação tecidual nos grupos nocaute. Os resultados mostraram que houve redução significativa do número de células infiltradas no tecido lesionado durante a fase inflamatória nos grupos nocaute, sendo esta redução de 30,65 ± 3,66% (KOB1), 48,20 ± 2,52% (KOB2) e 47,72 ± 2,29% (KOB1B2), no 2° dia após a excisão. Esta redução permaneceu no 3° dia, sendo iguais a 44,26 ± 7,79% (KOB1), 67,19 ± 2,88% (KOB2) e 60,03 ± 4,28% (KOB1B2), quando comparados ao grupo WT. Na fase proliferativa (7° dia), observaram-se reduções significativas na taxa de reepitelização nos grupos nocautes para o receptor B2, em comparação ao grupo WT (76,16 ± 8,03%), sendo estas reduções iguais a 24,94 ± 8,45% (KOB2) e 23,63 ± 5,41% (KOB1B2). Análises de amostras referentes à fase de remodelamento tecidual (10° dia) mostraram diferenças nos níveis de colágeno tecidual nos animais nocautes para os receptores das cininas, sendo estas reduções iguais a 18,13 ± 2,7% (KOB1), 12,11 ± 1,52% (KOB2) e 16,96 ± 0,51% (KOB1B2), em comparação com o grupo controle (88,9 ± 2,62 ?g/tecido). Através de análises imunohistoquímicas, foram constatadas reduções significativas na taxa de proliferação de fibroblastos nos grupos nocautes B2, com reduções de 39,01 ± 5,96% (KOB2) e 38,03 ± 4,32% (KOB1B2). Assim como, foram observadas reduções no número de miofibroblastos nestes grupos, sendo estas reduções iguais a 34,87 ± 3,31% (KOB2) e 44,10 ± 3,54% (KOB1B2), em comparado ao grupo controle (32,5 ± 4,92 células/campo). No entanto, os dados dos animais KOB1 foram semelhantes aos dos WT. Os resultados obtidos sugerem a participação do sistema das cininas em processos que compõem a reparação tecidual, auxiliando na compreensão desse processo fisiopatológico e tornando as cininas uma nova opção terapêutica. Observou-se a participação direta do receptor B2 em processos de proliferação e diferenciação de células que compõem a pele. Palavras-chave: Cininas, Cicatrização, Pele, receptores cininérgicos, Receptor B1, Receptor B2. / Abstract: To verify the involvement of kinins in the skin healing process, knockout animals for kinin receptors (KOB1, KOB2 and KOB1B2), and wildtype (WT / control) were subjected to excision wound healing model. It was observed that on the tenth day after excision, WT animals had occlusion of the wound equal to 96.13 ± 0.55%, while knockout groups KOB1, KOB2 and KOB1B2 presented wound closure of 91.39 ± 0.93 % 86.80 ± 1.93% and 82.0 ± 1.73%, respectively. Since differences with time resolution of tissue repair process were observed, the evaluation of the period of total occlusion of wounds in these groups was performed. Thus, the WT animals showed a complete closure of injuries on the 12th day after excision, and the knockout animals had their injuries elucidated on the 17th (KOB1), 21th (KOB2) and 23th day (KOB1B2). Analyzes performed on samples collected during the different phases of wound healing (inflammatory phase - days 2 and 3, proliferative phase - day 7, and tissue remodeling phase - day 10), reinforced the occurrence of differences in the repair process tissue in the knockout groups. Results in the knockout groups also show reduction of infiltrated cells in the tissue during the inflammatory phase, with a decline of 30.65 ± 3.66% (KOB1), 48.20% ± 2.52 (KOB2) and 47.72 ± 2.29% (KOB1B2), on the day 2 after excision. This reduction remained on day 3 being equal to 44.26 ± 7.79% (KOB1), 67.19 ± 2.88% (KOB2) and 60.03 ± 4.28% (KOB1B2), both compared to WT group. In the proliferative phase (day 7), there was a significant reduction in re-epithelialization rate in knockouts groups for the B2 receptor in comparison to WT (76.16 ± 8.03%), presenting rate reductions of 24.94 ± 8.45% (KOB2) and 23.63 ± 5.41% (KOB1B2). Analysis of samples relating to the phase of tissue remodeling (day 10) showed differences in the levels of collagen tissue, with reduced levels in knockout animals of 18.13 ± 2.7% (KOB1), 12.11 ± 1.52% (KOB2) and 16.96 ± 0.51% (KOB1B2), compared with the control group (88.9 ± 2.62 g /tissue). In knockouts B2 groups, immunohistochemical analyzes show significant reductions in fibroblast proliferation rate of 39.01 ± 5.96% (KOB2) and 38.03 ± 4.32% (KOB1B2). Again, decreases were observed in the number of myofibroblasts in these groups, equal to 34.87 ± 3.31% (KOB2) and 44.10 ± 3.54 % (KOB1B2), in comparison with the control group (32.5 ± 4.92 cells/field). Data from KOB1 animals did not show differences concerning fibroblast proliferation and myofibroblasts. The results suggest the involvement of the kinin system in processes that make up the tissue repair, assisting in the understanding of pathophysiological process, and making kinins a new therapeutic option. Highlighting the B2 receptor direct participation in proliferation and differentiation of fibroblasts in the skin. Keywords: Kinins, Wound Healing, Skin, kinin B1 receptors, kinin B2 receptors.

Orientadora : Profª. Drª. Helena Cristina da Silva de Assis / Tese (doutorado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 22/07/2014 / Inclui referências / Resumo: A presença de fármacos de uso humano e veterinário no ambiente aquático e seu impacto para os humanos e o ecossistema são temas emergentes em saúde ambiental. Os anti-inflamatórios não-esteroidais (AINES) fazem parte dos medicamentos mais utilizados no mundo e entre eles está o diclofenaco e o paracetamol, que representam uma porção significativa dos fármacos encontrados no ambiente aquático. Este trabalho avaliou em peixes Rhamdia quelen (jundiá) os efeitos bioquímicos, genéticos, hematológicos, morfológicos e reprodutivos desses fármacos por via hídrica, em um bioensaio semi-estático durante 21 dias. Peixes machos foram expostos a concentrações encontradas no ambiente, de diclofenaco (0; 0,2; 2 e 20 ?g/L) e paracetamol (0; 0,25 e 2,5 ?g/L). Os resultados mostraram que no fígado o diclofenaco reduziu a atividade da catalase (CAT) e da etoxiresorufina-O-deetilase (EROD) na exposição a 2 ?g/L e da superóxido dismutase (SOD) em todos os grupos expostos. Os níveis de glutationa reduzida (GSH) e a atividade da glutationa S-transferase (GST) aumentaram em todas as concentrações testadas. A lipoperoxidação (LPO) foi reduzida nos grupos expostos a 0,2 e 20 ?g/L de diclofenaco. Na gônada, a concentração de 0,2 ?g/L foi a que causou maiores alterações como redução das atividades da SOD, glutationa peroxidase (GPx) e da GST e na LPO. O diclofenaco não causou danos genéticos. No sangue, o diclofenaco elevou os valores de eritrócitos, trombócitos e leucócitos circulantes. As alterações morfológicas observadas no tecido hepático foram degeneração hidrópica e congestão de sanguínea nas concentrações de 2 e 20 ?g/L e redução do índice hepatossomático (IHS) em 0,2 ?g/L. No tecido renal ocorreu congestão sanguínea e glomerular em todas as concentrações e degeneração hidrópica discreta na concentração de 20 ?g/L de diclofenaco. Ocorreu redução de dopamina (DA) na concentração de 2 ?g/L e de DOPAC na exposição à todas as concentrações de diclofenaco. A exposição ao paracetamol causou ao fígado, carbonilação de proteínas e elevação da atividade da SOD no grupo exposto a 2,5 ?g/L e redução da atividade da EROD e GST nas duas concentrações. Além de danos ao DNA na concentração de 0,25 ?g/L. Também houve redução da hemoglobina e do hematócrito na exposição a 0,25 ?g/L de paracetamol e aumento de leucócitos e trombócitos circulantes nas duas concentrações. As alterações morfológicas encontradas no tecido hepático dos animais expostos ao paracetamol foram congestão sanguínea e infiltração leucocitária. Houve elevação de IHS no grupo exposto a 0,25 ?g/L. No rim, as alterações observadas foram degeneração hidrópica e congestão glomerular, além de peri-nefrite na exposição à concentração de 2,5 ?g/L. O paracetamol reduziu os níveis de testosterona nos grupos expostos. Além de elevar os níveis de estradiol e inibir a espermatogênese na exposição à concentração de 2,5 ?g/L. Os níveis de serotonina e DA aumentaram na exposição a 0,25 ?g/L e de 5-HIAA na concentração de 2,5 ?g/L. Os resultados demonstraram que o diclofenaco e o paracetamol, em concentrações ambientalmente relevantes, causaram estresse oxidativo, danos hepáticos, renais, alterações hematológicas e principalmente, o paracetamol desregulou o eixo hipotálamo-pituitária-gônada de Rhamdia quelen. Palavras-chave: Diclofenaco. Paracetamol. Fármacos. Peixes. Biomarcadores. / Abstract: The presence of pharmaceuticals of human and veterinary use in the aquatic environment and its impact on humans and the ecosystem are emerging issues in environmental health. The nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most pharmaceuticals used in the world and among them is diclofenac and paracetamol, which represent a significant portion of the drugs found in the aquatic environment. This study evaluated the potential biochemical, genetic, hematological, morphological and reproductive effects of these drugs by hydric exposure, in a semi-static bioassay for 21 days. Males fish of Rhamdia quelen (jundia) were exposed to environmental concentrations of diclofenac (0, 0.2, 2 and 20 ?g/L) and paracetamol (0, 0.25 and 2.5 ?g/L). The results showed that in the liver diclofenac reduced the catalase (CAT) and ethoxyresorufin- O- deethylase (EROD) activities in exposure to 2 ?g/L and superoxide dismutase (SOD) in all exposed groups. The levels of reduced glutathione (GSH) and glutathione S-transferase (GST) activity increased at all concentrations tested. Lipid peroxidation (LPO) was reduced in the groups exposed to 0.2 and 20 ?g/L of diclofenac. In the gonad, the concentration of 0.2 ?g/L caused major changes as inhibition of SOD, glutathione peroxidase (GPx) and GST activities and LPO. Diclofenac did not cause genetic damage. In blood, diclofenac increased values of erythrocytes, thrombocytes and leukocytes circulating. The morphological changes observed in liver tissue were hydropic degeneration and blood congestion at concentrations of 2 and 20 ?g/L and reduced hepatosomatic index (HSI) in 0.2 ?g/L. In kidney tissue occurred blood and glomerular congestion at all concentrations and mild hydropic degeneration in the concentration of 20 ?g/L of diclofenac. There was a reduction of dopamine (DA) in the concentration of 2 ?g/L and DOPAC in exposure to all concentrations of diclofenac. Exposure to paracetamol caused to the liver, protein carbonyls and increased SOD activity at the exposed to 2.5 ?g/L and inhibition of EROD and GST activities in both concentrations. In addition, DNA damage at the concentration of 0.25 ?g/L. There were also reduction in hemoglobin and hematocrit at the exposure to 0.25 ?g/L of paracetamol and increased leukocytes and thrombocytes circulating in both concentrations. Morphological changes in the liver tissue of animals exposed to paracetamol were blood congestion and leucocytes infiltration. There was an increase in the IHS exposed to 0.25 ?g/L. In the kidney, the changes observed were hydropic degeneration and glomerular congestion, as well as perinephritis in the exposure concentration of 2.5 ?g/L. Paracetamol reduced testosterone levels in exposed groups. Besides increasing estradiol levels and inhibit spermatogenesis in the exposure concentration of 2.5 ?g/L. The levels of serotonin and DA increased at the exposure to 0.25 ?g/L and 5-HIAA concentration at the 2.5 ?g/L concentration. The results showed that diclofenac and paracetamol in environmentally relevant concentrations, caused oxidative stress, liver and renal damage, hematologic changes and mainly paracetamol deregulated the hypothalamic-pituitary-gonadal axis in Rhamdia quelen. Keywords: Diclofenac. Paracetamol. Pharmaceuticals. Fish. Biomarkers.

Orientador : Prof. Dr. Roberto Andreatini / Coorientadora : Profª Drª Cristina A. J. Stern / Dissertação (mestrado) - Universidade Federal do Paraná, Setor de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia. Defesa: Curitiba, 14/04/2016 / Inclui referências : f. 44-48 / Área de concentração / Resumo: A recuperação da memória pode torná-la lábil deixando-a vulnerável a interrupções uma vez que este evento é seguido por uma fase de estabilização. Estudos mostram que esta vulnerabilidade é reduzida ao longo do tempo, como ocorre na consolidação. A proteína quinase C (PKC), e a sua isoforma específica do cérebro PKM? parece ser essenciais para a manutenção da potenciação a longo prazo e a persistência da memória ao longo do tempo. O tamoxifeno (TMX) é um inibidor não-selectivo da PKC utilizado no tratamento clínico de câncer de mama e episódios maníacos do transtorno bipolar. O presente estudo avaliou o efeito da administração sistêmica de TMX (1, 10 ou 50 mg / kg) imediatamente, 6, 9 e 12 horas após a reativação da memória em ratos submetidos ao condicionamento do medo contextual. Os animais foram familiarizados no contexto A durante 3 minutos, após 24 horas foram condicionados na sessão de condicionamento ao medo contextual (3 choques nas patas de 0,6 mA, 3 s, 30 s de intervalo entre os choques), 24 horas mais tarde foram submetidos a sessão de recuperação de memórias (3 min), teste A1 e teste A2, durante 3 min no contexto A, 24 horas e 7 dias após a recuperação da memória, respectivamente. Um contexto neutro (contexto B) foi usado para evitar a recuperação da memória. A memória do medo foi mensurada a partir da percentagem do comportamento de congelamento. Os animais tratados com TMX (50 mg / kg), não mostrou nenhuma mudança no comportamento de congelamento durante o ensaio A1, mas apresentou menos tempo de congelamento do que os controles durante Teste A2, sugerindo que as manipulações farmacológicas durante a fase de reconsolidação podem prejudicar a persistência da memória. Não houve diferença quando os animais foram expostos ao teste B. O efeito induzido TMX é dependente de recuperação da memória. O efeito de TMX prejudica a memória a longo prazo em animais que foram expostos ao contexto A 23 dias após o condicionamento do medo contextual. Considerando que TMX é um modulador de estrogênio, também testamos o seu efeito em fêmeas. O TMX prejudicou a persistência da memória aversiva semelhante ao observado nos ratos machos. No entanto, este efeito, só foi observado em fêmeas na fase não estro do ciclo estral. As fêmeas na fase estro do ciclo estral não eram suscetíveis ao prejuízo na persistência da memória. O presente trabalho proporciona a evidência de que TMX atenua a persistência da memória do medo de uma maneira duradoura e pode ser usado como uma potencial estratégia terapêutica em transtornos mentais como o TEPT. Palavras-Chave: Reconsolidação da memória. Memória de medo. PKC. Tamoxifeno. / Abstract: The retrieval of memory may render it labile turning it vulnerable to disruptions since this event is followed by a stabilization phase. Studies show that this vulnerability is reduced over time as occurs in the consolidation. The kinase C (PKC) protein, and its specific isoform of PKM? brain appears to be essential for the maintenance of long-term potentiation and memory persistence over time. Tamoxifen (TMX) is a non-selective inhibitor of PKC used in the clinical treatment of breast cancer and manic episodes of bipolar disorder. This study evaluated the systemic administration of the effect of TMX (1, 10 or 50 mg / kg) immediately, 6, 9 and 12 hours after the reactivation of memory in rats submitted to the contextual fear conditioning. The animals were familiarized in Context for 3 minutes, after 24 hours conditioning session the contextual fear (3 footshocks of 0.6 mA, 3 s, 30 s intervals between shocks), 24 hours later submitted to memory retrieval session (3 min), test A1 and test A2, for 3 min in the context A, 24 hours and 7 days after memory retrieval, respectively. A neutral context (context B) was used to prevent the retrieval of memory. The fear memory was measured as percentage of freezing behavior. The animals treated with TMX (50mg / kg) showed no change in freezing behavior during the test A1, but showed less freezing time than controls during Test A2, suggesting that pharmacological manipulation during reconsolidation phase can undermine the persistence of memory. No difference was observed when the animals were exposed in test B. The TMX effect is dependent on memory retrieval. The TMX effect impairs the long-term memory in animals that were exposed to context A 23 days after contextual fear conditioning. Considering TMX is an estrogen modulator, also tested the effect in females. The TMX detracted the persistence of aversive memory similar to that observed in male rats. However, this effect was only seen in females in non-estrus fase of estrous cycle. Females in estrus phase of estrous cycle were not susceptible to damage in the persistence of memory. This study provides evidence that TMX attenuates the persistent memory of fear of a lasting way and can be used as a potential therapeutic strategy in mental disorders such as PTSD. Keywords: Memory reconsolidation. Fear memory. PKC. Tamoxifen.