L'objectif de ce travail était d'étudier les conséquences immunologiques du paludisme gestationnel chez la femme enceinte et le nouveau-né. Ce travail de recherche fait partie du projet STOPPAM, un suivi de cohorte de femmes enceinte et de leurs enfants, réalisés dans deux pays d'Afrique : le Bénin et la Tanzanie. Les objectifs de STOPPAM étaient d'élucider les mécanismes et le déroulement de la pathologie du paludisme associé à la grossesse (PAG) et de quantifier les conséquences du PAG sur la santé de la mère et du jeune enfant. Nous avons, dans un premier temps, caractérisé les cellules immunocompétentes chez des femmes infectées et non-infectées au cours de la grossesse. Deux études ont été ainsi réalisées sur deux sous-groupes de femmes prélevées au début de la grossesse et à l'accouchement. Sur une vingtaine de données appariées entre le début de la grossesse et l'accouchement, nous avons mis en évidence une diminution de fréquence des lymphocytes T indépendamment de l'infection palustre. Au cours du PAG, nous avons déterminé sur deux sous-populations de femmes enceintes, au début de la grossesse et à l'accouchement : i) les fréquences et le niveau d'activation des cellules médiatrices de l'immunité et ii) les concentrations de cytokines et de chimiokines plasmatiques. Nos résultats ont permis de montrer, d'une part que le paludisme gestationnel induit des changements qualitatifs et quantitatifs sur le profil cellulaire et cytokinique, en fonction de l'âge gestationnel et en fonction de la date de l'infection. L'originalité de ces études réside dans l'identification au début de la grossesse, de marqueurs cellulaires et cytokiniques, tels que les lymphocytes B et les Treg d'une part, l'IL-10, l'IP-10 et le MIG d'autre part, qui pourraient être un facteur de risque d'infection placentaire à l'accouchement. Ces observations suggèrent la nécessité de la prise en charge des infections au début de la grossesse dans le contrôle du paludisme gestationnel. La deuxième partie de notre travail s'est intéressée aux conséquences du PAG sur les réponses innées du jeune enfant. Dans une première étude, nous avons caractérisé les cellules présentatrices d'antigènes dans le sang du cordon en fonction du paludisme placentaire ou de l'inflammation du placenta. Nos résultats montrent une altération partielle des cellules présentatrices d'antigènes du nouveau-né, induite par la présence de pigment malarique dans le placenta. Nos résultats soulignent l'importance de l'âge de la mère au moment de la grossesse et de la parité, sur les cellules présentatrices d'antigène du nouveau-né. Ces résultats suggèrent une modulation des réponses cellulaires néonatales par le PAG. La dernière partie de ce travail a considéré les réponses cytokiniques dans le sang de cordon et le sang périphérique du jeune enfant, à des ligands de TLR sur une cohorte de 134 enfants. Les observations issues de cette étude démontrent que l'activation du système immunitaire inné du jeune enfant peut être modifiée par une l'infection survenue à l'accouchement chez la mère. Nos résultats montrent que la susceptibilité au paludisme au cours de la première année de vie dépend de la période de stimulation des récepteurs TLR du système immunitaire néonatal. L'ensemble des travaux réalisés au cours de cette thèse permet de comprendre des mécanismes cellulaires et inflammatoires impliqués dans le paludisme gestationnel chez la femme enceinte et chez l'enfant. Nos résultats ont permis d'identifier des bio-marqueurs liés au PAG.

Thèse (Ph. D.)--Université Laval, 2006. / Titre de l'écran-titre (visionné le 14 mai 2007). Bibliogr.

Thèse (M.A.)--Université de Sherbrooke (Canada), 2007. / Titre de l'écran-titre (visionné le 27 févr. 2008). In ProQuest dissertations and theses. Publié aussi en version papier.

Thèse (M.Sc.) -- Université Laval, 2003. / Bibliogr.: f. 76-89. Publié aussi en version électronique.

La sexualité des personnes handicapées sort de l’ombre et fait actuellement l’objet de nombreuses réflexions pluridisciplinaires. Le temps est enfin venu aux juristes –et autres– de briser les tabous pour réfléchir à cette thématique que le législateur s’est abstenu de prendre en compte malgré les difficultés qu’elle pose. Les personnes handicapées ne disposent pas toujours des aptitudes pour avoir une sexualité qu’elles désirent. En revanche, elles subissent parfois une sexualité qu’elles ne veulent pas ou ne sont pas en mesure de vouloir. L’un de ces paradoxes conduit ainsi à l’étude de problèmes aussi divers que ceux relatifs à la procréation des personnes handicapées, à leur épanouissement sexuel ou aux agressions sexuelles dont elles sont généralement les victimes. / The sexuality of people with disabilities finally comes out of the shadows and is the subject of many multidisciplinary reflections.The time has finally come for legal experts –and others –to break taboos and to start reflecting on this issue that the legislator has been avoiding despite the difficulties it sets. People with disabilities do not always have the ability to have a sexuality that they desire. On the other hand, they sometimes experience sexuality that they do not want or are not able to want.One of these paradoxes thus leads to the study of problems as diverse as those related to the procreation of persons with disabilities, their sexual fulfillment or the sexual abuse of which they are generally the victims.

Des études de pharmaco-épidémiologie ont montré le rôle de la dose et de la durée d'exposition à un médicament dans la survenue d'effets indésirables. Toutefois, ces différents paramètres sont rarement pris en compte simultanément dans les travaux visant à étudier le risque lié à une exposition médicamenteuse, notamment au cours de la grossesse. Les bases de données administratives de santé permettent d'appréhender ces paramètres et de retracer de façon précise l'historique de l'exposition de chaque patient aux médicaments. L'objectif de ce travail est de développer une nouvelle méthode de mesure d'exposition visant à classifier les individus en tenant compte de l'intensité et de l'évolution de cette exposition au cours du temps. L'application en pharmaco-épidémiologie permet une approche quantitative de l'exposition des patients (à travers la prise en compte des doses de médicaments délivrés) et longitudinale au cours du temps définissant ainsi des trajectoires individuelles d'exposition. La classification des individus en groupes homogènes selon ces trajectoires est mise en oeuvre grâce à l'utilisation d'une méthode de classification non supervisée fondée sur le principe de la méthode des K-means adaptée aux données longitudinales. Cette " Méthode des Trajectoires d'Exposition " a été appliquée à l'exposition aux psychotropes au cours de la grossesse, en utilisant les données de la cohorte EFEMERIS. Elle a mené, lors d'une première phase, à la constitution de clusters aux profils d'exposition homogènes. Lors de la deuxième phase d'application, les clusters issus de la classification des femmes exposées aux anxiolytiques et hypnotiques ont pu être utilisés comme variable explicative dans l'étude des risques pour le nouveauné et l'enfant liés une exposition in utero à ces médicaments. La mise en évidence d'une relation de type dose-effet au sein des 4 clusters identifiés laisse penser qu'un niveau élevé d'exposition à ces médicaments au cours de la grossesse augmenterait notamment le risque de pathologie néonatale. En opposition, les résultats concernant les femmes exposées ponctuellement ou à de faibles doses étaient rassurants. L'application à des données réelles a été l'occasion de valider cette méthode et de montrer l'intérêt de la prise en compte de l'intensité et de l'évolution des expositions médicamenteuses au cours du temps dans les études de pharmaco-épidémiologie. La méthode proposée peut être adaptée à d'autres populations, d'autres classes de médicaments mais également d'autres types d'exposition. Cette approche " trajectorielle " de l'exposition ouvre de nouvelles perspectives pour les futures études épidémiologiques. / The intensity and duration of drug exposure may contribute to the occurrence of drug adverse effects. However, these parameters are rarely simultaneously addressed in studies of risks associated to drug exposure, in particular during pregnancy. Administrative databases give the opportunity to apprehend these parameters and to reconstruct the history of patient drug exposure. The aim of this research is to develop a new method of exposure measurement in order to cluster individuals, taking into account both the intensity and the evolution of exposure. The application to pharmaco-epidemiological studies allow a quantitative approach of drug exposure and longitudinal over time defining individual trajectories of exposure. We used an unsupervised clustering method based on an implementation of K-means adapted to longitudinal data analysis to cluster individuals in homogeneous groups according to their trajectories. This "trajectory method" was applied to psychotropic drug exposure during pregnancy, using EFEMERIS database. The first phase of this application led to the identification of clusters with homogeneous profiles. During the second phase, clusters of women exposed to anxiolytic and hypnotic drugs were used as independent variables to study the effects of in utero exposure to these drugs on newborns and children. The study especially indicates a dose-response relationship between the 4 clusters and an increased risk of neonatal pathologies after an exposure to a heavy drug burden. By contrast, results concerning women punctually exposed or exposed to a light drug burden were reassuring. This application to real-clinical-data has validated this method and demonstrates the interest value of considering intensity and evolution of drug exposure over time in pharmaco-epidemiological studies. The proposed method could be adapted to other populations, classes of drugs and other types of exposure. This "trajectorial" approach of exposure opens up new prospects for future epidemiological studies.

Des modifications physiologiques importantes interviennent au cours de la grossesse. Ces modifications ont un impact sur la pharmacocinétique et/ou la pharmacodynamique des traitements administrés. Chez la femme infectée par le virus du VIH, un traitement antirétroviral adéquat et efficace est indispensable pour la santé de la mère et pour assurer la prévention de la transmission du virus au nouveau-né. Pour un traitement optimal, en termes d’efficacité et de non-toxicité, la connaissance de l’effet de la grossesse sur les concentrations des antirétroviraux chez la mère ainsi que leur passage transplacentaire est primordiale. Dans cette thèse nous avons utilisé une méthodologie adaptée pour cette population : la modélisation non linéaire à effets mixtes. Des données de suivi thérapeutique pharmacologique, ainsi que les données d’un essai clinique multicentrique (TEmAA) ont été analysées grâce à deux logiciel : NONMEM et Monolix.Dans la première étude présentée, nous nous sommes intéressés à la pharmacocinétique dutenofovir chez la femme enceinte. Nous avons mis en évidence un effet relativement important de la grossesse, en effet une augmentation de 39% de la clairance est observée chezla femme enceinte et la femme parturiente. Une augmentation de la dose serait donc souhaitable chez ces femmes. Dans la deuxième étude, nous avons mis en évidence une légère augmentation de l’exposition à la lamivudine au cours de la grossesse, ne nécessitant pas d’adaptation de posologie. Dans la troisième étude, les concentrations de névirpaine chez la mère et son nouveau-né ont été analysées et le schéma d’administration a été évalué.Dans la dernière étude, à partir des concentrations de tenofovir et d’emtricitabine dans le lait maternel qui sont ici reportées pour la première fois chez l’homme, nous avons simulé les profils de concentrations obtenus chez le nourrisson. / Important physiological changes occur during pregnancy. These changes may affect the pharmacokinetics and/or pharmacodynamics of the administered medication. In HIV infected women, antiretroviral treatment adequacy and effectiveness is essential for the health of the mother and for the prevention of HIV transmission to the newborn. For optimal treatment interms of efficacy and tolerance, the effect of pregnancy on antiretroviral concentrations in themother and their transplacental passage have to be assessed.In this work we used the appropriate methodology in this population: non linear mixed effects modeling. Data from therapeutic drug monitoring, as well as data from a multicenter clinical trial (TEmAA) were analyzed using: NONMEM or Monolix. In the first study presented, we investigated the pharmacokinetics of tenofovir in pregnant women. We observed a relatively large effect of pregnancy, a 39% increase of the apparent clearance in pregnant and parturient woman. A dose increase should be therefore investigated in these women. In the second study, we demonstrated a slight increase in lamivudine exposure during pregnancy. This increase does not require dose adjustment. In the third study, the concentration of nevirapinein the mother and her newborn were analyzed and the administration scheme was evaluated.In the last study, based on concentrations of tenofovir and emtricitabine in breast milk that arereported here for the first time in humans, we simulated the concentration profiles obtained ininfants.

Ce travail a eu pour objectif de caractériser les parasites P. falciparum, infectant les femmes enceintes et responsables du paludisme associé à la grossesse. Dans la première partie de ce travail, le phénotype d’adhérence et le profil d'expression des gènes var chez les parasites infectant les femmes enceintes ont été étudiés. Ces analyses ont été réalisées sur des isolats parasitaires collectés dans deux études menées au Bénin entre 2008 et 2013. La première étude, sur des isolats prélevés dans le cadre d'une étude de cohorte de femmes enceintes dans les zones rurales au Bénin, a montré que les parasites qui infectent les femmes dans le premier trimestre de la grossesse expriment déjà un phénotype placentaire. Dans une deuxième étude, portant sur les isolats prélevés en prospective chez des femmes enceintes se présentant en consultations prénatales dans les centres de santé à Cotonou, une analyse plus détaillée des propriétés d'adhérence des hématies parasitées par P. falciparum, a confirmé nos premiers résultats. Cette étude a souligné une plus grande complexité dans les propriétés d’adhérence des isolats obtenus pendant le premier trimestre de grossesse qui adhèrent sur plusieurs récepteurs. Tout au long de la grossesse cette diversité phénotypique s’affine vers des phénotypes typiquement placentaires. Ce travail a également démontré, qu'au-delà de la parasitémie, l'adhérence à la CSA est un facteur important au regard de l’issue défavorable de la grossesse ; les parasites qui infectent les primigestes adhèrent en moyenne plus à la CSA que ceux provenant des multigestes. Conformément aux travaux antérieurs, les études menées au Bénin ont montré que le gène var2csa est le membre de la famille des gènes var qui est préférentiellement transcrit par les parasites infectant la femme enceinte. L’expression de la protéine correspondante à la surface des érythrocytes infectés a été démontrée grâce à des anticorps spécifiques. Cette expression a été étroitement associée à la capacité des isolats à adhérer, in vitro, à la CSA. La deuxième partie de ce travail a examiné le potentiel vaccinal de VAR2CSA par l’exploration des régions peptidiques impliquées dans l'acquisition d'anticorps « anti-adhérence ». En utilisant une approche d'immunisation génétique chez la souris, nous avons été en mesure d'identifier la région minimale de VAR2CSA située dans son extrémité N-terminale comme étant le site qui concentre les épitopes anti-adhérence. Les IgG induites contre la région NTS-DBL2X de VAR2CSA ont été capables d’inhiber l'adhérence de plus de 60% ??des isolats naturels de P. falciparum à la CSA. Cette étude a par ailleurs mis en évidence des propriétés fonctionnelles des IgG qui seraient souche-spécifique ainsi qu’a aidé à formuler une hypothèse concernant la combinaison antigénique des variants de VAR2CSA nécessaires pour garantir une activité optimale sur des isolats de terrain. La dernière partie de ce travail a porté sur l'analyse du polymorphisme des séquences de VAR2CSA dans sa partie N-terminale chez les isolats de terrain. Ces analyses ont démontré l'existence d'une région dimorphique dans le domaine structurellement critique ID1, qui a révélé une association très intéressante avec la survenue d'infections à très forte densité de parasite. Le travail développé dans cette thèse a permis de mettre à jour les connaissances sur les parasites qui infectent les femmes pendant la grossesse et de formuler des hypothèses sur les pistes d'optimisation moléculaire, nécessaires au développement d'un vaccin efficace à base de VAR2CSA. / This thesis aimed to characterize the P. falciparum parasites infecting pregnant women and causing pregnancy-associated malaria (PAM). In the first part of this work, cytoadherence phenotype and var genes expression profile of pregnant women parasites have been investigated on parasite isolates collected in two studies conducted in Benin between 2008 and 2013. The first study on isolates collected as part of a cohort study of pregnant women in rural areas in Benin, showed that parasites which infect women in the first trimester of pregnancy already express placental phenotype. In a second study on isolates collected prospectively from pregnant women attending antenatal clinics in health centers in Cotonou, the analysis of the adhesion phenotype using multiple host receptors described so far confirmed the first results and highlighted a greater complexity of the binding properties in isolates collected during the first trimester and those obtained from multigravidae. This study also demonstrated that beyond parasitaemia, adhesion to CSA is a major factor for poor pregnancy outcomes. Consistent with previous reports, studies in Benin showed that var2csa was the most transcribed var gene by PAM-isolates and its surface expression on infected erythrocyte (IE) was demonstrated with specific antibodies. This was closely linked to the ability of isolates to adhere to CSA in vitro. The second part of the work investigated the vaccine potency of VAR2CSA by exploring the region of var2csa involved in the acquisition of anti-adhesion antibodies. Using a DNA immunization approach performed in mice, we were able to identify the var2csa minimal region located in its N-terminus as the site that concentrates the anti-adhesion epitopes. The NTS-DBL2X region of VAR2CSA has been found to induce cross-reactive antibodies that inhibit adhesion of more than 60% of field P. falciparum isolates to CSPG. This study highlighted some strain-specific properties in functionality of the antibodies induced and helped formulate a hypothesis of antigenic FCR3 and 3D7 variants combination for optimal activity on field isolates. The last part of this work focused on the analysis of sequence polymorphism in the N-terminal part of VAR2CSA expressed by field isolates. The analysis demonstrated the existence of a dimorphic region within the structurally critical ID1 domain that revealed a very interesting association with the occurrence of infections with very high parasite density. The work developed in this thesis updates knowledge on parasites infecting women during pregnancy and formulates hypotheses on the molecular optimization tracks necessary for the development of an effective VAR2CSA-based vaccine.

L'acquisition du phénotype de la réceptivité endométriale est une étape clé de l'implantation embryonnaire. Dans ce contexte, ce projet vise à mieux cerner les mécanismes moléculaires de la réceptivité endométriale. Des approches globales (transcriptome et protéome), ont été utilisées pour nos activités de recherche et le développement d'outils diagnostiques en AMP. Nous avons déterminé les fonctions d'un de nos bio-marqueurs de la réceptivité endométriale par shARNs, S100A10. L'extinction de S100A10 dans les cellules primaires endométriales affecte la migration, la décidualisation et l'apoptose des cellules endométriales, des fonctions biologiques majeures impliquées dans le processus d'implantation. D'autre part, nous avons implanté notre test d'appréciation de la réceptivité endométriale dans une clinique de fertilité à Montréal et initié une étude prospective clinique de l'évaluation de la réceptivité endométriale en cycle naturel de patientes en attente d'une procédure de FIV/ICSI. De plus, nous avons démontré un effet délétère d'une progestéronémie élevée le jour du déclenchement de l'ovulation sous traitement de stimulation ovarienne sur la transition des profils transcriptomiques des endomètres pré-réceptif et réceptif, suggérant une accélération de la maturation endométriale pendant la phase péri-ovulatoire, sans pour autant affecter la réceptivité endométriale. Enfin, nous avons montré que la réceptivité endométriale des patientes sous traitements hormonaux substitutifs différait de celles en cycle naturel, caractérisée par une altération des voies de signalisation médiée par les récepteurs aux œstrogènes, des membres de la famille VEGF et des intégrines. / The acquisition of the receptive endometrial phenotype is a key step of the embryo implantation. In this context, this project aims to better understand the molecular mechanisms of the endometrial receptivity. Global technologies (transcriptome and proteome) were used for our research and the development of diagnostics tools in assisted reproductive technologies. We determined the functions of one of our endometrial receptivity biomarkers, S100A10, using shRNAs. S100A10 knockdown in primary endometrial cells affected migration, decidualization and apoptosis of endometrial cells, some major biological functions involved in the implantation process. Moreover, we established our test assessing endometrial receptivity in a fertility clinic in Montreal and initiated a prospective clinical study of the evaluation of endometrial receptivity in natural cycle of patients waiting for an ICSI/IVF attempt. Moreover, we demonstrated an alteration of the gene expression shift from the pre-receptive to the receptive stage of the endometrium of patients with elevated serum progesterone level on the day of ovulation induction, suggesting an accelerated endometrial maturation during the periovulation phase, and thus, without affecting the endometrial receptivity. Finally, we demonstrated that the endometrial receptivity of patients under hormone replacement therapy was different from patients in natural cycle, characterised by alternations in the signaling pathways mediated by the oestrogen receptor, VEGF family members and integrins.

L'endométriose est une maladie gynécologique fréquente et dont les principales manifestations sont la douleur et l'infertilité. Nous avons effectué un travail en deux étapes à partir d'un modèle d'endométriose chirurgicalement induite chez la souris. D'abord nous avons évalué l'impact de la grossesse sur la lésion d'endométriose puis nous avons évalué l'impact de l 'endométriose sur la qualité ovocytaire et embryonnaire. Nous avons mis en place un modèle d’endométriose chez la souris prélevant chez des souris donneuses des fragments utérins de 2 mm et en les fixant à la paroi péritonéale de souris receveuses. / Endometriosis is a frequent gynecological disease which main symptoms are pain and infertility. We performed a two-step study using a murine model of endometriosis. We built a model of surgically induced endometriosis in mouse. We harvested 2-mm uterine tissue samples from donor mice and transplanted them on the peritoneal wall of recipient mice. We first evaluated the impact of pregnancy on the endometriosis lesion and then assessed the effect of endometriosis on oocyte and embryo quality. Impact of pregnancy on endometriosis lesion : We compared endometriosis lesions of pregnant mice with those of non pregnant mice. Pregnancy was associated with important lesions’ modifications : reduction of the volume, dramatic reduction of the cystic part of the lesion, high cellular proliferation and high angiogenesis. Impact of endometriosis on fertility : We compared oocyte and embryo quality in two groups : endometriotic and control mice. Oocyte quality was decreased in endometriotic mice (meiotic spindle and first polar body abnormalities) and the number of embryos was reduced. This work provides new insights on pathophysiological mechanisms of lesion constitution and on endometriosis-associated infertility mechanisms. These experiments also validate the use of the surgically induced murine model of endometriosis in fertility parameters assessment.