Cette thèse a pour objectif d’examiner le rôle que jouent les relations sociales dans les Champs-écoles paysans. En Afrique subsaharienne, l’approche «Champs-écoles paysans» est au cœur d’un certain nombre d’initiatives d’appui à la production agricole visant à assurer une qualité constante du rendement et le maintien des terres agricoles. Toutefois, on observe un décalage entre les objectifs et les résultats dans certains Champs-écoles. Pour expliquer ce décalage, certaines études tendent à établir un lien de cause à effet entre les caractéristiques personnelles des acteurs et leurs comportements dans les champs-écoles. D’autres présument le rôle des relations sociales dans les Champs-écoles sans que ce rôle soit clairement identifié ni formellement analysé. Suite à l'examen de ces explications, et en s'inspirant en partie de ces dernières, un modèle conceptuel a été développé à partir de l’approche d’analyse des réseaux, plus spécifiquement des réseaux complets. Ce modèle est orienté vers la question suivante: comment le réseau social complet formé par un Champ-école joue-t-il un rôle dans cette expérimentation? L’étude a été réalisée auprès de dix-neuf membres d’un Champ-école en R.D.Congo. L’analyse montre que le champ-école est la résultante de multiples interactions entre des personnes, dont les caractéristiques individuelles et les statuts sociaux et professionnels peuvent différer considérablement sans que cela les empêche d’entretenir différentes relations. L’analyse de ces relations révèle que ce Champ-école se construit sur des relations de parenté fortes qu’entretiennent les paysans, ce qui facilite son implantation et son fonctionnement; en retour le Champ-école semble constituer un nouveau lieu d’expression des liens de parenté qui semble être apprécié par les participants. Toutefois, le Champ-école n’est pas une expérience ayant une dimension strictement locale. Certains membres mobilisent des savoir-faire dans le cadre des relations avec des organismes externes. Puisque certains membres mobilisent des informations spécifiques auprès des sources non accessibles par la plupart des paysans, les relations d’échange d’informations liées au projet en tant que tel ainsi que les relations de conseil sont généralement asymétriques. On observe la présence d’une structure pyramidale dans le Champ-école. L’analyse de la diversité du réseau fait état de la présence d’acteurs de différents statuts et de liens multiplexes, ce qui influe sur la capacité des membres du Champ-école à avoir accès à des informations variées, notamment celles obtenues par certains individus en dehors de l’univers social local. En retour ces individus tentent d’accroître leur propre pouvoir au sein du champ-école. L’analyse des contenus relationnels mettent au jour des effets de la multiplexité des liens sur les comportements des acteurs. D’une part les liens forts traversent les frontières de statuts et contrent les effets des différences liées au niveau d’instruction, ce qui facilite le partage d’informations, le traitement des contradictions et la résolution des différends. D’autre part les liens faibles investis par le champ-école maintiennent ensemble les deux groupes présents. Les liens faibles donnent accès à des ressources spécifiques permettant de combler les zones d'ignorance mais l’hétérogénéité des savoir-faire mobilisés à travers ces liens crée des résistances parmi les paysans. Certains sont peu enclins à intégrer diverses perspectives. Quoiqu’il en soit, l’articulation entre liens forts et liens faibles donne un sens au Champ-école et à son devenir.

Mettre en place des stratégies de lutte contre les ravageurs, indépendantes des produits chimiques est un objectif fondamental pour une protection durable des cultures contre les ravageurs et la conservation d’un environnement sain pour les populations humaines en zone rurale. L’objectif principal de ce travail était de contribuer à la mise en place d’une lutte biologique par gestion des habitats à l’échelle du paysage de la noctuelle polyphage Helicoverpa armigera, principal ravageur de cotonnier dans le nord Bénin. Cette thèse visait à analyser l’influence des pratiques agricoles et de l’organisation du paysage sur l’abondance et l’origine trophique de H. armigera. L’analyse biochimique d’individus élevés en laboratoire, nous a permis de confirmer le fait que le gossypol est un bon marqueur pour identifier les adultes qui ont passé leur vie larvaire sur le cotonnier. Au contraire de la tomatine qui ne peut être considérée comme un marqueur de la tomate car la tomatine a été détectée seulement chez les larves d’H. armigera et non chez les adultes. Notre étude sur le terrain au nord Bénin dans 40 parcelles, a montré que les pratiques agricoles avaient un fort effet sur l’infestation larvaire. La date de semis et la fréquence de sarclage étaient négativement corrélées à l’infestation larvaire. La proportion de cotonniers dans le paysage et celle de tomate ont influencé positivement l’infestation en larves d’H. armigera. Nous avons également montré qu’un précédent cultural tomate présentait une abondance larvaire en moyenne trois fois supérieur à un précédent cultural maïs. Ensuite, dans des rayons de 100 m, 250 m et 500 m, nous avons étudié les effets de la composition et de l’hétérogénéité du paysage d’une part sur l’abondance des adultes d’H. armigera et d’autre part sur leur origine trophique. L’hétérogénéité du paysage en plantes hôtes est le facteur paysager principal qui a influencé positivement l’abondance des adultes. Les isotopes stables de Carbone nous ont permis d’identifier les individus dont la larve s’était nourrie sur des plantes de type photosynthétique C3 (cotonniers, tomates, ...) ou C4 (maïs, sorgho, …). L’origine trophique, plantes hôtes C3 ou C4, est reliée positivement à la proportion de plantes hôtes respectivement C3 ou C4 dans un rayon de 500m. Seulement 10% des individus ayant consommés des plantes en C3 ont été détecté positif au gossypol. La proportion de cotonniers dans le paysage ne semble pas expliquer la proportion d’individus détectés positif au gossypol. Nous formulons des propositions de gestion de l’assolement et des rotations culturales pour contribuer à la régulation d’H. armigera. Ainsi, il faudrait éviter que le cotonnier soit semé sur un précédent cultural tomate. Il serait important de décaler les dates de semis entre les parcelles de cotonniers voisines et de respecter la fréquence de sarclage minimale qui est de trois. Par ailleurs, il serait judicieux de préférer un environnement paysager homogène autour d’une parcelle de cotonnier, en privilégiant par exemple, le maïs. / The development of strategies independent of pesticides is a fundamental objective for sustainable crop protection against pests as well as for maintaining of a healthy environment for human populations. The rationale of the research presented here was to improve our ability to control the cotton bollworm, Helicoverpa armigera by non-pesticide methods via habitat conservation. We analyzed the influence of agricultural practices and landscape composition and diversity on the abundance and trophic origin of H. armigera and assessed gossypol and tomatine in individual H. armigera as cotton and tomato biomarkers respectively. Gossypol was shown to be a stable cotton biomarker, even in adult H. armigera 12 days after emergence. In contrast, tomatine was only detected in larvae of H. armigera and not adults; thereby tomatine can not be considered as a marker of tomato plants. Subsequently, in north Benin, the abundance of H. armigera larvae and adults was monitored in cotton fields. We found a strong effect of agricultural practices on H. armigera larvae abundance. Delay sowing date and increase frequency of weeding reduced the abundance of H. armigera in cotton fields; whereas the proportion of cotton and tomato in the landscape increased. This study also highlights the role of the previous landcover in the infestation of a cotton field: A previous tomato landcover increased infestation three times more than a previous maize landcover. At nested scales ranging from 100 m, 250 m to 500 m, we studied the effects of landscape composition and diversity firstly on the abundance of adult H. armigera and secondly on their trophic origin. We found that, landscape diversity was the main factor that influenced both the abundance adult and their trophic origin at 500 m scale. Analyses of stables isotopes of Carbone showed that proportion of hosts plants with C3 photosynthetic pathway in the landscape was positively related to H. armigera moths with C3 trophic origin signal at 500 m scale. Only 10% of moths were positive to gossypol signal. The proportion of cotton in the landscape seems not important to explain the trophic origin of individual which were positive to gossypol signal. Therefore, for integrated management of H. armigera our results suggest it is necessary to consider the following agricultural practices and crop diversity regimes (in regard to the resource use strategies of this polyphagous pest). A tomato previous landcover should be avoid; shift sowing date between cotton fields, and have at less three manual weedings. In additional, we suggest employing maize around cotton fields rather than other crops.

Fondée sur un corpus de 436 textes de recensions germanophones publiées dans cinq supports de presse généraliste lors du premier semestre 2012, cette étude porte sur le discours de la critique littéraire germanophone. Pour tenter d’identifier des traits constitutifs de la recension, trois axes de recherche sont envisagés : les perspectives textuelle, discursive et métatextuelle. Traditionnellement conçue à partir de la fonction, la notion de texte est considérée ici sous l’angle de la forme. En recourant aux notions de séquences et de périodes, élaborées dans le cadre de la linguistique textuelle, cette étude identifie un réservoir de formes à l’origine de la composition et de la configuration des recensions. Par ailleurs, la perspective discursive permet d’appréhender le sujet énonciateur des recensions comme un lieu de transition de la parole et du savoir. Le critique littéraire s’octroie, en effet, une position institutionnelle qui marque son rapport au savoir afin d’exercer une influence optimale sur le lecteur. L’enjeu est de repérer les marqueurs discursifs qui fondent cette visée argumentative. Enfin, la perspective métatextuelle oblige à concevoir la recension dans son rapport au texte source. Véritable dialogue avec l’œuvre critiquée, la critique exploite explicitement des stratégies empruntées aux discours littéraire et journalistique. Des procédés de reprise textuelle tels que la reformulation, la citation, l’allusion ou la contamination menacent de saper le métatexte pour en faire un hypertexte. Ces trois axes permettent d’aborder la recension en tant que genre, à l’interface entre texte et discours. Les résultats confirment l’idée que le genre doit être abordé non pas dans une perspective statique, comme une liste d’invariants, mais dans une perspective dynamique, comme le résultat de l’interférence de plusieurs genres discursifs. Enfin, c’est une meilleure compréhension de la production et de la réception des recensions qui est en jeu. / Based on a corpus of 436 texts of German book reviews published in five newspapers of non-specialized press during the first half of the year 2012, this study investigates the discourse of German literary criticism. To try and identify constituent characteristics of the review, three areas of research are envisaged: the textual, discursive and metatexual perspectives. Traditionally conceived with regards to function, the notion of text is considered here in terms of shape. By considering the notions of sequences and periods, developed within the text linguistics, this study identifies a reservoir of forms which underpin the composition and the configuration of the reviews. Besides, the discursive perspective allows us to get a sense the speaking subject of the reviews as a transition for speech and knowledge. The literary critic actually benefits from putting himself in an institutional position that marks his/her relation to knowledge in order to have the best influence on the reader. The challenge is to identify possible linguistic markers which serve this argumentative approach. Finally, the metatextual perspective obliges us to conceive the review in its relationship with the source text. The book review is a real dialogue with the criticized book, the criticism explicitly exploits strategies borrowed from the literary and journalistic speeches. Textual processes of repetition such as reformulation, quotation, allusion or contamination threat to undermine the metatext into a hypertext. These three axes allow to approach the review as a genre, in the interface between text and discourse. The results confirm the idea that the genre must be approached not in a static way, as a list of invariants, but in a dynamic way, as the product of the interference of several discursive genres. Finally, what is at stake is a better understanding of the production and of the reception of the reviews.

Les mâchefers sont les résidus solides issus de la combustion des ordures ménagères dans des fours d’usine d’incinération. L’utilisation des mâchefers dans le domaine du Génie Civil est une voie de valorisation très intéressante car les quantités d’ordures ménagères sont de plus en plus importantes alors que les matériaux utilisés dans les travaux publics se raréfient. Les mâchefers ont été utilisés depuis des dizaines d’années dans le domaine du Génie Civil. Cependant, les caractéristiques mécaniques du matériau « mâchefer » ne sont pas très bien connues. Ce travail de thèse contribue à l’amélioration des connaissances des caractéristiques mécaniques des mâchefers.Après une caractérisation géotechniques (paramètres de nature, paramètres mécaniques, paramètres d’état), chimiques et environnementales, le potentiel d’utilisation de ces mâchefers est évalué selon la Circulaire du 9 mai 1994 et selon le Guide technique SETRA-LCPC 2000 « Réalisation des remblais et des couches de forme ».Dans la partie expérimentale, des essais oedométriques et triaxiaux sont effectués. En ce qui concerne des essais oedométriques, l’effet de l’énergie de compactage et de l’immersion des éprouvettes ainsi que l’effet de la vitesse de chargement de l’essai sont évalués. L’effet de la vitesse de chargement est également étudié par des séries d’essais triaxiaux. Grâce aux essais triaxiaux, les paramètres mécaniques comme le module d’Young, le coefficient de Poisson, l’angle caractéristique, l’angle de dilatance, la cohésion et l’angle de frottement ont été ainsi déterminés. Ces paramètres mécaniques propres au mâchefer étudié pourront être intégrés dans un schéma de dimensionnement spécifique aux structures de chaussées à base de mâchefers. Ces principaux paramètres permettent d’évaluer l’influence de la pression de confinement effective. Les évolutions du module de déformation selon la déformation axiale et de la variation du déviateur de pression selon la pression moyenne sont également étudiées. Un ensemble de points caractérisant l’état limite a été déterminé à partir des essais triaxiaux. Il caractérise la forme de la surface de charge de ce type de mâchefer.Enfin, les essais triaxiaux ont été simulés. Cette partie du travail contribue à la modélisation du comportement mécanique des mâchefers. Le modèle de Mohr-Coulomb et de Nova sont choisis pour caractériser l’évolution de matériau « mâchefer » sous l’effet d’actions mécaniques extérieures. Ce sont des exemples types de modèles de comportement des sols complètement identifiables uniquement sur des essais triaxiaux classiques. La simulation des essais triaxiaux est réalisée à l’aide du progiciel CESAR-LCPC. Les résultats de modélisations obtenues sont très prometteurs. / Bottom ash is the solid residua coming from domestic waste combustion in the furnace of incineration factory. The utilization of bottom ash in the field of Civil Engineering is necessary because the municipal wastes are increasing causes many environmental problems while the materials of Civil Engineering dwindle. The bottom ash was used for a decade in the field of civil engineering; however the mechanical characteristics of material “bottom ash” are not very well known. This work of thesis contributes to improving knowledge of the mechanical characteristics of bottom ash. After the determination of the geotechnical characteristics (parameters of nature, mechanical parameters, parameters of state), chemical and environmental characteristics, the potential of use of these bottom ash is evaluated according to the « Circulaire de 9 Mai, 1994 » and according to the technical guide SETRA-LCPC 2000 « Réalisation des remblais et des couches de forme ».In the experimental part, the oedometric and triaxial tests are carried out. For oedometric tests, the effect of compaction energy and immersion of specimens as well as the effect of the loading rate of the test were evaluated. The effect of loading rate is also evaluated by some sets of triaxial tests. From the triaxial tests, the mechanical parameters such as the Young’s modulus, the Poisson‘s ratio, the characteristic angle, the dilatancy angle, the cohesion and the friction angle were determined. These mechanical properties are specific to the material and can be integrated in a diagram of dimensioning specific to the structures of roadways based on bottom ash. The studied principal parameters allow us to evaluate the influence of the effective confining pressure. The evolution of the deformation modulus versus to the axial deformation and finally, the variation of the deviator stress versus to the mean effective pressure were also analyzed. A set of points of the yielding state was determined from triaxial tests and it specifies significantly the shape of yielding surface of our bottom ash.Finally, the triaxial tests were simulated numerically. This part is a contribution to the modelling of the mechanical behaviour of bottom ash. The model of Mohr-Coulomb and Nova were chosen to characterize the evolution of the material “bottom ash” under the influence of external mechanical actions. These are typical examples of model soil completely identifiable only through traditional triaxial tests. The simulation of triaxial tests is carried out using the CESAR-LCPC software. The results are found to be promising.

On admet communément que les tumeurs proviennent de cellules échappant aux contrôles homéostatiques qui sous-tendent les structures histologiques saines et que le phénotype d’une cellule n’est pas le résultat de processus génétiques et biochimiques déterministes mais la conséquence stochastique de réseaux de régulation intra- et intercellulaires. Ce doctorat vise à étudier quantitativement l’homéostasie phénotypique de populations cellulaires et à présenter une approche à la question fondamentale, mais jusqu’alors jamais étudiée, concernant l’autonomie versus le contrôle collectif du devenir des cellules. Nous avons étudié sur le long terme, par cytométrie de flux et dans des conditions 2D puis 3D, le niveau d’expression de CD24 et CD44 de deux lignées cellulaires de cancer du sein (SUM149-PT et SUM159-PT). Trois phénotypes ont été isolés (CD24-/CD44+, CD24+/CD44+, CD24-/CD44-), ce dernier n’avait pour le moment pas été documenté dans la littérature. Le comportement phénotypique des sous-populations CD44-low et CD44-high a été caractérisé en évaluant leur proportion et en analysant leur spectre de fluorescence. Ainsi nous avons observé des comportements périodiques d’apparition et de disparition de pool de cellules caractéristiques des lignées et une re-diversification des phénotypes pour chacune des sous-population. Seule la population issue de CD24-/CD44- re-diversifiée présente le même équilibre que la population initiale non triée. En 3D, le processus de re-diversification a été observé dans les tumorsphères issues de CD24-/CD44+ et CD24+/CD44+. Les cellules CD24-/CD44- n’ont pas ce potentiel mais survivent néanmoins à l’anoïkis. Ces comportements laissent penser qu’il existe une coordination intercellulaire régulant l’équilibre des proportions phénotypiques. Pour découvrir les règles sociales régissant l’organisation spatiale inter-phénotypique, nous avons mis en place un rapporteur des variations du niveau d’expression endogène des marqueurs d’intérêt et élaboré un modèle théorique d’interactions cellulaires. Ce travail a conforté notre hypothèse selon laquelle il s’établit des règles sociales inter-cellulaires déterminant l’expression phénotypique à l’échelle uni- et pluricellulaire. / It is commonly accepted that tumors arise from cells that escape the homeostatic controls which underlie the healthy histological structure and that cell phenotype is not the result of deterministic biochemical and genetic processes, but rather the stochastic and dynamic outcome of multiple intra- and intercellular regulation networks. This PhD aims to quantitatively study the phenotypic homeostasis of the cell populations and to present an approach to the fundamental question, never heretofore studied, regarding the autonomy versus collective control of cell fate. We studied in the long run, using flow cytometry and in 2D and 3D conditions, the level of expression of CD24 and CD44 of two breast cancer cell lines (SUM149-PT and SUM159-PT). Three phenotypes were isolated (CD24-/CD44+, CD24+/CD44+, CD24-/CD44-), the latter had not previously been documented in the literature. The phenotypic behavior of CD44-low and CD44-high subpopulations has been characterized by assessing their proportion and analyzing the fluorescence map. Thereby, we observed both a periodic behavior of appearance and disappearance of pool of cells characteristics of each cell lines and a phenotypic re-diversification for each subpopulation. Only the resulting population derived from CD24-/CD44- provided the same balance as the original unsorted population. 3D re-diversification process was observed in tumorspheres from CD24-/CD44+ and CD24+/CD44+. The cells CD24-/CD44did not have that potential but nonetheless outlived anoikis. These behaviors suggest that there is an inter-cell coordination regulating the balance of phenotypic proportions. To discover the social rules regulating inter-phenotypic spatial organization, we have set up a reporter of the endogenous variations of CD24 and CD44 and developed a theoretical model of cell interactions. This work has confirmed our hypothesis that inter-cellular social rules are determining the phenotypic expression at both the uni- and multicellular scales.

La préservation de la biodiversité est un enjeu prioritaire, identifié aussi bien au niveau national qu’au niveau européen et international. L’hétérogénéité spatiale des milieux naturels est l’une des composantes clefs pour l’étude de la biodiversité et permet de comprendre le fonctionnement des écosystèmes. Le bassin Méditerranéen est un hotspot de biodiversité pour lequel le lien entre biodiversité et hétérogénéité spatiale des paysages s’illustre particulièrement bien. Les milieux méditerranéens s'organisent en mosaïques hétérogènes de quatre strates verticales: le sol nu, l’herbe, les ligneux bas et les ligneux hauts. La biodiversité de ces milieux est aujourd'hui menacée par une fermeture de milieux naturels qui entraîne la disparition de certains habitats et l’homogénéisation des paysages, homogénéisation qui entraîne elle-même une augmentation des risques d’incendies.Cette thèse se propose de développer des indices caractérisant l’hétérogénéité spatiale des milieux naturels dans un contexte méditerranéen à partir d’images de télédétection à très haute résolution. Parmi les différentes méthodes permettant de caractériser l'hétérogénéité, la méthode FOTO (FOurier Based Textural Ordination) est particulièrement intéressante car elle produit de façon non supervisée un nombre limité de gradients de texture non corrélés, à partir desquels il est possible de décrire les variations continues de l’hétérogénéité spatiale, et ce, à plusieurs échelles spatiales. Ainsi le premier objectif de cette thèse est de tester le potentiel des gradients de texture issus de la méthode FOTO pour la caractérisation de l’hétérogénéité spatiale relative aux quatre strates verticales caractéristiques des milieux méditerranéens. Le deuxième objectif est de tester la sensibilité de l’approche développée à des facteurs techniques et environnementaux, afin de s’assurer de sa réplicabilité pour favoriser son utilisation dans un contexte opérationnel de suivi des milieux méditerranéens. Enfin, le dernier objectif est de valider la pertinence écologique des indices d’hétérogénéité développés à travers un cas d’application~: la caractérisation de la répartition spatiale d’espèces d’oiseaux sensibles à l’hétérogénéité de la végétation.Combinés avec un indice de végétation, le NDVI, les indices de texture issus de la méthode FOTO ont pu être interprétés en termes d'hétérogénéité spatiale et ont permis de caractériser la composition et l'organisation des quatre strates verticales étudiées. Ces indices sont influencés par la présence de surfaces anthropisées comme les cultures ainsi que par la nature de l'information radiométrique des images de télédétection utilisées, qui impacte le contraste apparent des strates de végétation. Ainsi, l'application de la méthode sur une bande panchromatique est plus sensible aux motifs liés à l'alternance de sol nu et d'herbe tandis que l'application de la méthode sur le NDVI est plus sensible aux motifs lié à l'alternance des ligneux avec la strate herbacée. Enfin, nous avons montré l’intérêt de l’approche développée pour la prédiction de plusieurs espèces d’oiseaux à fort enjeux de conservation. Les indices d’hétérogénéité ont permis de mettre en évidence des structures de la végétation particulièrement favorables à certaines espèces d’oiseaux.L'approche développée dans cette thèse est particulièrement intéressante car elle permet la production non supervisée de trois indices complémentaires caractérisant plusieurs composantes de l'hétérogénéité spatiale relatives à quatre strates. Des efforts sont encore nécessaires pour améliorer i) notre compréhension de la contribution de facteurs environnementaux et instrumentaux sur la stabilité de l'approche et ii) son automatisation en vue d'une application dans un contexte opérationnel pour la cartographie et le suivi de l'état de conservation des habitats naturels et de l'avifaune. / The preservation of biodiversity is a priority issue, both at national, European and international levels. In order to provide a better understanding of ecosystem functioning, spatial heterogeneity of natural environments is becoming one of the key components for the study of biodiversity. The Mediterranean basin is a hotspot of biodiversity for which the synergies between biodiversity and spatial heterogeneity of landscapes are particularly important. Mediterranean environments are organized into heterogeneous mosaics of four vertical strata~: bare soil, herbs, low ligneous and high ligneous. The biodiversity of these unique hotspots is now threatened by a closure of the landscape that leads to the habitat loss and landscape homogenization. The loss of heterogeneity is also leading to an increase in fire risks.This thesis aims to develop indices characterizing the spatial heterogeneity of natural landscapes in a Mediterranean context using very high spatial resolution remote sensing images. Among the various methods dedicated to the characterization of heterogeneity, the FOTO (FOurier Based Textural Ordination) method is particularly relevant because it produces uncorrelated texture gradients in an unsupervised manner, allowing continuous variations in spatial heterogeneity to be characterized at different spatial scales. Thus, the first objective of this thesis is to test the potential of texture indices derived from the FOTO method for the characterization of spatial heterogeneity relative to four vertical strata. The second objective is to test the sensitivity of our approach to technical and environmental factors, in order to ensure its replicability, and promote its use in an operational context of monitoring Mediterranean environments. Finally, based on a case study centered on the spatial distribution of bird species sensitive to vegetation heterogeneity, the last objective is oriented towards the validation of the ecological relevance of the heterogeneity indices.Combined with a vegetation index, NDVI, the texture indices derived from the FOTO method could be interpreted in terms of spatial heterogeneity and make it possible to characterize the composition and organization of the four vertical strata studied. These indices are influenced bymultiple factors, including the anthropization of landscapes showing patterns translated into surfaces such as crops, and the nature of the radiometric information of the remote sensing images processed. This pattern information impacts the apparent contrast of vegetation strata. Thus, the application of the method on a panchromatic band is more sensitive to patterns related to the alternation of bare soil and herbs while the application of the method on NDVI is more sensitive to patterns related to the alternation of ligneous strata with the herbaceous stratum. Finally, we have shown the interest of the approach developed for the prediction of several bird species with high conservation stakes. Heterogeneity indices have made it possible to highlight vegetation structures that are particularly favourable to certain bird species.The approach developed in this thesis is particularly stimulating because it allows the unsupervised production of three complementary indices characterizing several components of spatial heterogeneity related to four strata. Further efforts are needed to improve i) our understanding of the contribution of environmental and instrumental factors to the stability of the approach and ii) its automation for application in an operational context for mapping and monitoring the conservation status of natural habitats and birdlife.

Le bénéfice de survie restreint à un horizon temporel donné a été proposé comme mesure alternative aux mesures relatives de l’effet d’un traitement notamment dans le cas de non proportionnalité des risques de décès. Le bénéfice de survie restreint correspond à la différence des survies moyennes entre deux bras de traitement et s’exprime en nombre d’années de vie gagnées. Dans la littérature, cette mesure est présentée comme plus intuitive que le hazard ratio et plusieurs auteurs ont proposé son utilisation pour le design et l’analyse d’un essai clinique. Toutefois, ce n’est pas actuellement la mesure qui est utilisée de manière courante dans les essais randomisés. Cette mesure s’applique quelle que soit la distribution des temps de survie et est adaptée si l’hypothèse des risques proportionnels n’est pas respectée. De plus, le bénéfice de survie restreint peut être utilisé en évaluation médico-économique où la mesure d’un effet absolu est nécessaire (nombre d’années de vie gagnées pondérées ou non par la qualité de vie). Si l’on souhaite estimer le bénéfice de survie restreint à partir d’une méta-analyse sur données individuelles, se pose alors la question de prendre en compte l’effet essai dû à la structure hiérarchique des données. L’objectif de cette thèse était de comparer des méthodes statistiques d’estimation du bénéfice de survie restreint à partir de données individuelles d’une méta-analyse d’essais cliniques randomisés. Le point de départ a été une étude de cas (étude coût-efficacité) réalisée à partir des données de la Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. Cette étude a montré que les cinq méthodes d’estimation étudiées conduisaient à des estimations différentes du bénéfice de survie et de son intervalle de confiance. Le choix de la méthode d’estimation avait également un impact sur les résultats de l’analyse coût-efficacité. Un second travail a consisté à mener une étude de simulation pour mieux comprendre les propriétés des méthodes d’estimation considérées en termes de biais moyen et d’erreur-type. Enfin, la dernière partie de la thèse a mis en application les enseignements de cette étude de simulation au travers de trois méta-analyses sur données individuelles dans le cancer du nasopharynx et dans le cancer du poumon à petites cellules. / The survival benefit restricted up to a certain time horizon has been suggested as an alternative measure to the common relative measures used to estimate the treatment effect, especially in case of non-proportional hazards of death. The restricted survival benefit corresponds to the difference of the two restricted mean survival times estimated for each treatment arm, and is expressed in terms of life years gained. In the literature, this measure is considered as more intuitive than the hazard ratio and many authors have suggested its use for the design and the analysis of clinical trials. However, it is not currently the most used measure in randomized trials. This measure is valid under any distribution of the survival times and is adapted if the proportional hazards assumption does not hold. In addition, the restricted survival benefit can be used in medico-economic evaluation where an absolute measure of the treatment effect is needed (number of [quality adjusted] life years gained). If one wants to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis, there is a need to take into account the trial effect due to the hierarchical structure of the data. The aim of this thesis was to compare statistical methods to estimate the restricted survival benefit from an individual participant data meta-analysis of randomized trials. The starting point was a case study (cost-effectiveness analysis) using data from the Meta-Analysis of Radiotherapy in Lung Cancer. This study showed that the five investigated methods yielded different estimates for the restricted survival benefit and its confidence interval. The choice of a method to estimate the survival benefit also impacted on cost-effectiveness results. Our second project consisted in a simulation study to have a better understanding of the properties of the investigated methods in terms of bias and standard error. Finally, the last part of the thesis illustrated the lessons learned from the simulation study through three examples of individual participant data meta-analysis in nasopharynx cancer and in small cell lung cancer.

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Les tumeurs sont généralement constituées de différentes sous-populations de cellules cancéreuses génétiquement hétérogènes, responsables en grande partie de la capacité de la tumeur à évoluer rapidement et à s’adapter aux conditions environnementales. Cette diversité génétique a des conséquences majeures pour le patient, notamment au cours de la progression tumorale et pour l’acquisition d’une résistance aux traitements.Nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur la technologie CRISPR/Cas9 qui consiste à introduire, en plus d’une altération de séquence voulue d’un gène d’intérêt, une série de mutations silencieuses, constituant une sorte d’étiquette génétique qui peut être détectée par PCR quantitative ou séquençage de nouvelle génération. En parallèle, un code-barres constitué exclusivement de mutations silencieuses est utilisé comme contrôle interne pour les effets non spécifiques potentiels qui peuvent être engendrés suite au clivage hors-cible par le système CRISPR/Cas9. Cette approche, que nous avons appelée CRISPR-barcoding, permet de générer et de suivre l’émergence d’un petit groupe de cellules cancéreuses contenant une mutation voulue au sein d’une population de cellules non modifiées, représentant ainsi un nouveau modèle expérimental d’hétérogénéité génétique intratumorale. Grâce à une série de preuves de concept, nous avons montré que CRISPR-barcoding est une nouvelle approche qui permet d’étudier de façon simple et rapide les conséquences fonctionnelles de différents types de modifications génétiques apportées directement au niveau de la séquence génomique.Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons utilisé cette nouvelle approche pour l'étude de la résistance du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) à la thérapie ciblée. Les patients de CBNPC dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'epidermal growth factor receptor (EGFR) sont généralement traités avec des inhibiteurs de ce récepteur. Malheureusement, malgré une réponse initiale, presque invariablement ces patients rechutent, suite au développement d’une résistance causée, dans la majorité des cas, par l’apparition de mutations secondaires ou tertiaire de l'EGFR. Grâce à un criblage réalisé en utilisant un modèle de CBNPC basé sur la stratégie CRISPR-barcoding, nous avons pu identifier l’inhibiteur multikinase sorafenib pour sa capacité à prévenir la résistance de ces cellules aux inhibiteurs d’EGFR. Ce composé présente un mécanisme d’action original, impliquant une diminution précoce du niveau de phosphorylation de STAT3, suivie par une baisse considérable de l’expression de l’EGFR, aboutissant à une inhibition des voies intracellulaires en aval de ce récepteur, telles que RAS-MAPK et PI3K-AKT-mTOR. Ces données ont été confirmées in vivo en utilisant un modèle de xénogreffe de cellules de CBNPC modifiées par CRISPR-barcoding.En conclusion, l’ensemble de nos résultats montre que le sorafenib peut prévenir l’émergence de cellules de CBNPC résistantes aux inhibiteurs d’EGFR, indiquant que ce composé pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de ce type de tumeur. / Individual tumors are composed of multiple and genetically distinct subpopulations of transformed cells that can adapt and evolve in a different way based on environmental conditions. This genetic diversity has major consequences for the patient, particularly during tumor progression and for cancer treatment.We devised a new strategy based on CRISPR/Cas9 technology in which a potentially functional modification in the sequence of a gene of interest is coupled with a series of silent point mutations, functioning as a genetic label for cell tracing. In parallel, a second barcode consisting of distinct silent mutations is inserted in the same cell population and used as a control for CRISPR/Cas9 off-target cleavage. This approach, that we named CRISPR barcoding, enables detection of cells containing the mutation of interest within a mass population of unmodified cells using real-time quantitative PCR or deep sequencing. Through a series of proof-of-concept studies, we demonstrated that CRISPR-barcoding is a fast and highly flexible strategy to investigate the functional consequences of a specific genetic modification in a broad range of assays.In the second part of my thesis, we used CRISPR-barcoding to investigate non-small cell lung cancer (NSCLC) resistance to targeted therapy. Some NSCLCs harbor activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and are addicted to this signaling pathway. These tumors initially show a good response to EGFR inhibitors (EGFRi), but they almost invariably relapse, due to the acquisition of a resistance, as a result of additional genetic alterations, including secondary and tertiary EGFR mutations. Using a CRISPR-barcoding model, we identified the multikinase inhibitor sorafenib for its ability to prevent EGFRi resistance in NSCLC cells. This compound acts through an original mechanism that involves early reduction of STAT3 phosphorylation and late down-regulation of EGFR, resulting in the inhibition of different downstream pathways activated by this receptor, including, RAS-MAPK and PI3K-AKT-mTOR. These results were confirmed in vivo, using a CRISPR-barcoding xenograft model for NSCLC.Altogether, our data indicate that sorafenib can prevent NSCLC resistance to EGFRi through a novel mechanism, thus providing a new potential therapeutic strategy for the treatment of this type of cancer.

Les protéines sont responsables de pratiquement toutes les fonctions performées au sein du corps cellulaire et de ses alentours. Le contrôle de l’expression génique détermine l’abondance, la localisation et le moment de la production de protéines dans la cellule. Il s’agit de l’un des processus centraux à la régulation de la physiologie et du fonctionnement cellulaire. La moindre perte de balance dans ce complexe système engendre des conséquences majeures sur l’intégrité cellulaire, menant au développement de plusieurs maladies parfois incurables. La traduction de l’ARN messager en produit protéique constitue la dernière étape de l’expression génique. Elle est régulée de plusieurs façons, intrinsèques et extrinsèques à la séquence. Il s’agit également du processus cellulaire le plus coûteux en termes d’énergie. Le profilage des ribosomes (Ribo-Seq) figure parmi les récentes et prometteuses technologies ayant permis une meilleure étude des mécanismes de régulation de la traduction. Ces résultats contiennent toutefois la présence de variabilité et de bruits de nature infondée. Ce travail présente la mise en place d’une stratégie permettant la dissociation de signaux d’origine biologique de ceux ayant une origine technique. Ceci est effectué au travers de la mise en place de profiles consensus de densité ribosomale extrait d’une analyse comparative de plusieurs expériences de Ribo-Seq chez la levure (Saccharomyces cerevisiae). Les signaux biologiques dérivés par les profils consensus correspondent avec les signatures de pauses ribosomales connues, telles que les scores de repliements de l’ARNm et la charge des acides aminés. Épatamment, notre stratégie a également permis l’identification de séquences différentiellement transcrites (DT). Ces dernières jouent un rôle sur la cinétique de la phase d’élongation de la traduction, elles comportent notamment une surreprésentation de codons associés aux modifications des ARNs de transfert (tRNAs). Elles se retrouvent d’ailleurs impliquées dans le maintien de l’homéostase cellulaire, ayant une présence marquée chez des gènes prenants part aux mécanismes de biosynthèse de la macromolécule ribosomale ainsi que chez les ARNms aux sublocalisations cellulaires précises, notamment chez les mitochondries et le réticulum endoplasmique (ER). En plus de démontrer les possibilités de découvertes offertes par la technique du Ribo-Seq, cette étude présente une évidence de la nature dynamique et hétérogène du processus de traduction chez la cellule eucaryote. Elle démontre également le rôle de l’information directement encodée dans la séquence dans l’optimisation générale de l’homéostasie cellulaire. / Proteins are responsible for virtually all functions performed within and in the surroundings of a cell. The control of gene expression, which determines the amount, localisation and timing of protein production in the cell, is the central processes in the regulation of cellular physiology and function. Any disturbance in this complex system can generate important consequences on cellular integrity, sometimes leading to incurable diseases. The translation of messenger RNA into a protein product is the last step of the gene expression mechanism. It can be regulated in manifold ways, both intrinsically and extrinsically to the transcript sequence. It is also the costliest cellular process in terms of energy. Ribosome profiling (Ribo-Seq) is one of the recent and promising technologies making it possible to better study the mechanisms of translation regulation. Its results have however been shown to display variability in reproducibility and to contain noise of uncharted sources. This work presents the implementation of a strategy for dissociating signals of biological origin from those of technical origin. This is performed by the computation of a consensus profile of ribosomal density derived from a comparative analysis of several Ribo-Seq experiments in yeast (Saccharomyces cerevisiae). The biological signals derived by the consensus profiles correspond with signatures of known ribosomal pauses, such as mRNA folding strength and amino acid charges. Amazingly, our strategy also enabled the identification of differentially transcribed (DT) sequences. The latter have shown an over-representation of codons associated with modifications of transfer RNAs (tRNAs). They are also involved in the control of cellular homeostasis, exhibiting a marked presence in genes involved in ribosome biosynthesis as well as in mRNAs with precise translation sub-localization, particularly in mitochondria and the endoplasmic reticulum (ER). In addition to demonstrating the possibilities of discovery offered by the Ribo-Seq technique, this study also presents evidence of the dynamic and heterogeneous nature of the translation process in the eukaryotic cell. It also showcases its diverse regulatory mechanisms and the role of information directly encoded in the sequence in the general optimization of cellular homeostasis.