Constitués de plusieurs composants (granulats naturels et pâte de ciment adhérente), les GBR ne sont à l’heure actuelle pas utilisés largement dans la formulation de nouveaux bétons. Les propriétés médiocres des GBR compliquent considérablement la détermination de la quantité d’eau efficace dans le béton frais. Tout d’abord, une étude bibliographique va mettre en évidence la grande dispersion des résultats des essais de caractérisation des GBR et des propriétés des bétons recyclés à l’état frais et durci. Ensuite, une étude vise à analyser l’hétérogénéité des GBR et des granulats de béton concassé (GBC) par rapport à différents paramètres : aux impuretés granulaires, à la densité et à la teneur en pâte de ciment, au malaxage du béton parent, et au niveau de la capacité d’absorption d’eau des GBC en fonction de leur état de pré-humidification. Enfin, une dernière partie est destinée à améliorer la maîtrise de l’eau efficace réelle dans la fabrication du béton recyclé. La cinétique d’absorption des GBC dans une pâte de ciment est tout d’abord étudiée. Ensuite, l’évolution de l’eau efficace durant le malaxage de bétons à base de GBC est investiguée au moyen d’une méthode originale basée sur le suivi des courbes de puissance du malaxeur. Finalement, l’effet d’un malaxage sous vide relatif sur les propriétés des bétons à base de granulats naturels et des bétons à base de GBC est étudié. / Composed of several components (natural aggregates and adherent cement paste), RCA are not widely recommended in new concrete formulations. Their poor properties considerably complicate the determination of the effective water in fresh concrete. In a first part, a bibliographic study will highlight the wide dispersion of the results of characterization tests of RCA and the properties of fresh and hardened recycled concrete. In a second part, the heterogeneity of RCA and crushed concrete aggregates (CCA) is studied according to different parameters: granular impurities, density, cement paste content, mixing of parent concrete, and water absorption capacity according to their pre-humidification. The third part consists of three experimental studies that intend to improve effective water control in the manufacture of recycled concrete. The absorption kinetics of CCA in a cement paste is first studied. Then, the evolution of effective water in fresh concrete during mixing is studied using an original method based on the power evolution of the mixer. Finally, the effect of vacuum mixing on the properties of ordinary and recycled concretes is investigated.

L’étude du transfert radiatif dans les gaz (atmosphères planétaires, chambres de combustion, etc.) se heurte à deux principales difficultés : les hétérogénéités et la dépendance spectrale des propriétés radiatives du milieu d’intérêt. Les travaux présentés dans ce manuscrit proposent, au travers d’une approche statistique du rayonnement, une solution à ces deux limites qui ne nécessite aucune approximation de modèle physique ou numérique. Cette approche conduira au développement d’algorithmes de Monte-Carlo considérés à l’heure actuelle comme méthodes de référence dans la communauté du transfert radiatif. La difficulté liée aux hétérogénéités du milieu participant sera traitée par une technique empruntée à d’autres disciplines de la physique du transport : les algorithmes à collisions nulles. Leur application au rayonnement consiste à ajouter arbitrairement aux évènements d’absorption et de diffusion, un troisième type de collision n’ayant aucun effet sur le transport de photons : les collisions nulles. Ainsi, le coefficient d’extinction résultant de ces trois types de collision pourra être assumé comme homogène. Ensuite, il sera montré comment cette même technique lève un second verrou permettant de repenser de façon statistique l’idée de coefficient d’absorption. Cela ouvrira la voie à des algorithmes de Monte-Carlo qui estiment directement une observable radiative à partir de paramètres de transitions répertoriés dans des bases de données spectroscopiques, sans avoir à précalculer rigoureusement le coefficient d’absorption. / Two major challenges are encountered when studying radiative transfer in gases (e.g. combustion chambers or planetary atmospheres): heterogeneity and spectral dependence of radiative properties. The work introduced in this manuscript, addresses this problem through a statistical approach of radiation that requires no model or numerical approximation. This approach leads to the development of Monte-Carlo methods, currently considered as reference solutions in the community of radiative transfer. The difficulty related to heterogeneity is handled by a technique borrowed from other fields of transport physics: null-collision algorithms. Their application to radiation consists in adding to the events of absorption and scattering a third arbitrary type of collision that has no effect on the photon transport. Thus, the extinction coefficient resulting from these three types of collisions can be assumed to be homogeneous. Then, it is shown how this very same technique opens the door to rethinking statistically the concept of absorption coefficient. This leads to Monte-Carlo algorithms that directly estimate radiative observables from transition parameters indexed in molecular spectroscopic databases, without the need of rigorously precomputing absorption coefficients.

Au cours des dernières décennies, nous avons été témoins d'une évolution considérable dans l'informatique mobile, réseau sans fil et des appareils portatifs. Dans les réseaux de communication à venir, les utilisateurs devraient être encore plus mobiles exigeant une connectivité omniprésente à différentes applications qui seront de préférence au courant de leur contexte. Certes, les informations de localisation dans le cadre de leur contexte est d'une importance primordiale à la fois la demande et les perspectives du réseau. Depuis l'application ou de point de vue utilisateur, la fourniture de services peut mettre à jour si l'adaptation au contexte de l'utilisateur est activée. Du point de vue du réseau, des fonctionnalités telles que le routage, la gestion de transfert, l'allocation des ressources et d'autres peuvent également bénéficier si l'emplacement de l'utilisateur peuvent être suivis ou même prédit. Dans ce contexte, nous nous concentrons notre attention sur la localisation à l'intérieur et de la prévision transfert qui sont des composants indispensables à la réussite ultime de l'ère de la communication omniprésente envisagé. Alors que les systèmes de positionnement en plein air ont déjà prouvé leur potentiel dans un large éventail d'applications commerciales, le chemin vers un système de localisation à l'intérieur de succès est reconnu pour être beaucoup plus difficile, principalement en raison des caractéristiques difficiles à l'intérieur et l'exigence d'une plus grande précision. De même, la gestion de transfert dans le futur des réseaux hétérogènes sans fil est beaucoup plus difficile que dans les réseaux traditionnels homogènes. Régimes de procédure de transfert doit être sans faille pour la réunion strictes de qualité de service (QoS) des applications futures et fonctionnel malgré la diversité des caractéristiques de fonctionnement des différentes technologies. En outre, les décisions transfert devraient être suffisamment souples pour tenir compte des préférences utilisateur d'un large éventail de critères proposés par toutes les technologies. L'objectif principal de cette thèse est de mettre au point précis, l'heure et l'emplacement de puissance et de systèmes efficaces de gestion de transfert afin de mieux satisfaire applications sensibles au contexte et mobiles. Pour obtenir une localisation à l'intérieur, le potentiel de réseau local sans fil (WLAN) et Radio Frequency Identification (RFID) que l'emplacement autonome technologies de détection sont d'abord étudiés par des essais plusieurs algorithmes et paramètres dans un banc d'essai expérimental réel ou par de nombreuses simulations, alors que leurs lacunes sont également été identifiés. Leur intégration dans une architecture commune est alors proposée afin de combiner leurs principaux avantages et surmonter leurs limitations. La supériorité des performances du système de synergie sur le stand alone homologues est validée par une analyse approfondie. En ce qui concerne la tâche de gestion transfert, nous repérer que la sensibilité au contexte peut aussi améliorer la fonctionnalité du réseau. En conséquence, deux de tels systèmes qui utilisent l'information obtenue à partir des systèmes de localisation sont proposées. Le premier schéma repose sur un déploiement tag RFID, comme notre architecture de positionnement RFID, et en suivant la scène WLAN analyse du concept de positionnement, prédit l'emplacement réseau de la prochaine couche, c'est à dire le prochain point de fixation sur le réseau. Le second régime repose sur une approche intégrée RFID et sans fil de capteur / actionneur Network (WSAN) de déploiement pour la localisation des utilisateurs physiques et par la suite pour prédire la prochaine leur point de transfert à deux couches de liaison et le réseau. Etre indépendant de la technologie d'accès sans fil principe sous-jacent, les deux régimes peuvent être facilement mises en œuvre dans des réseaux hétérogènes [...] / Over the last few decades, we have been witnessing a tremendous evolution in mobile computing, wireless networking and hand-held devices. In the future communication networks, users are anticipated to become even more mobile demanding for ubiquitous connectivity to different applications which will be preferably aware of their context. Admittedly, location information as part of their context is of paramount importance from both application and network perspectives. From application or user point of view, service provision can upgrade if adaptation to the user's context is enabled. From network point of view, functionalities such as routing, handoff management, resource allocation and others can also benefit if user's location can be tracked or even predicted. Within this context, we focus our attention on indoor localization and handoff prediction which are indispensable components towards the ultimate success of the envisioned pervasive communication era. While outdoor positioning systems have already proven their potential in a wide range of commercial applications, the path towards a successful indoor location system is recognized to be much more difficult, mainly due to the harsh indoor characteristics and requirement for higher accuracy. Similarly, handoff management in the future heterogeneous wireless networks is much more challenging than in traditional homogeneous networks. Handoff schemes must be seamless for meeting strict Quality of Service (QoS) requirements of the future applications and functional despite the diversity of operation features of the different technologies. In addition, handoff decisions should be flexible enough to accommodate user preferences from a wide range of criteria offered by all technologies. The main objective of this thesis is to devise accurate, time and power efficient location and handoff management systems in order to satisfy better context-aware and mobile applications. For indoor localization, the potential of Wireless Local Area Network (WLAN) and Radio Frequency Identification (RFID) technologies as standalone location sensing technologies are first studied by testing several algorithms and metrics in a real experimental testbed or by extensive simulations, while their shortcomings are also identified. Their integration in a common architecture is then proposed in order to combine their key benefits and overcome their limitations. The performance superiority of the synergetic system over the stand alone counterparts is validated via extensive analysis. Regarding the handoff management task, we pinpoint that context awareness can also enhance the network functionality. Consequently, two such schemes which utilize information obtained from localization systems are proposed. The first scheme relies on a RFID tag deployment, alike our RFID positioning architecture, and by following the WLAN scene analysis positioning concept, predicts the next network layer location, i.e. the next point of attachment to the network. The second scheme relies on an integrated RFID and Wireless Sensor/Actuator Network (WSAN) deployment for tracking the users' physical location and subsequently for predicting next their handoff point at both link and network layers. Being independent of the underlying principle wireless access technology, both schemes can be easily implemented in heterogeneous networks. Performance evaluation results demonstrate the advantages of the proposed schemes over the standard protocols regarding prediction accuracy, time latency and energy savings

L'objectif principal de la thèse est de définir comment l'incertitude peut être prise en compte dans leprocessus d'évaluation des risques pour le stockage de CO2 et de quantifier, à l'aide de modèles numériques,les scénarios de fuite par migration latérale et à travers la couverture. Les scénarios choisis sont quantifiéspar l'approche de modélisation de système pour laquelle des modèles numériques prédictifs ad-hoc sontdéveloppés. Une étude probabiliste de propagation d'incertitude paramétrique par un méta-modèle depolynômes de chaos est réalisée. La problématique de la prise en compte de la variabilité spatiale comme unesource d'incertitude est éclairée et une étude comparative entre représentations homogène et hétérogène de laperméabilité est fournie. / The main goal of the thesis is to define how the uncertainty can be accounted for in the process of riskassessment for CO2 storage and to quantify by means of numerical models the scenarii of leakage by lateralmigration and through the caprock. The chosen scenarii are quantified using the system modeling approachfor which ad-hoc predictive numerical models are developed. A probabilistic parametric uncertaintypropagation study using polynomial chaos expansion is performed. Matters of spatial variability are alsodiscussed and a comparison between homogeneous and heterogeneous representations of permeability isprovided.

Le vieillissement normal est caractérisé par un déclin cognitif subtil. Ce vieillissement cognitif est hétérogène : il existe des différences inter- et intra-individuelles dans la nature et l’étendue du déclin cognitif. L’hétérogénéité inter-individuelle se manifesterait par la présence de plusieurs profils cognitifs distincts parmi les personnes âgées normales (PAN). L’hétérogénéité cognitive peut également s’observer de manière intra-individuelle par une plus grande variabilité, soit une plus forte dispersion, dans les performances cognitives lors d’un contexte d’évaluation neuropsychologique chez un individu. Chez les PAN, certains profils cognitifs et mesures de dispersion ont été associés à un risque de développer une démence. Par ailleurs, la présence de biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer (MA) est retrouvée chez une proportion significative de PAN et ces biomarqueurs auraient un impact délétère sur le fonctionnement cognitif dans le vieillissement normal. Ainsi, l’objectif de cette thèse est de mieux comprendre l’impact de différents biomarqueurs de la MA sur le fonctionnement cognitif des PAN, plus spécifiquement sur l’hétérogénéité cognitive que l’on retrouve au sein du vieillissement normal. Dans le cadre de cette thèse, composée de deux articles, 104 PAN ont réalisé une évaluation neuropsychologique approfondie, un examen de tomographie par émission de positons (PIB-TEP) permettant de quantifier la présence cérébrale du peptide bêta-amyloïde (βA), ainsi qu’un examen d’imagerie par résonance magnétique (IRM) permettant de mesurer les hyperintensités de la substance blanche (HSB) ainsi que l’épaisseur corticale. Le premier article de cette thèse porte sur l’hétérogénéité cognitive inter-individuelle. Les objectifs étaient : (1) de caractériser les différents profils cognitifs présents au sein du groupe PAN et (2) d’évaluer s’il existait des liens entre ces profils et les biomarqueurs de la MA. Trois profils cognitifs ont été identifiés : un profil où les performances cognitives sont globalement supérieures à la moyenne de l’échantillon, un profil où les performances sont généralement dans la moyenne et un dernier profil, minoritaire, où la majorité des performances se situent sous la moyenne. Uniquement ce dernier profil était associé à une charge amyloïde accrue et la présence plus importante d’HSB. Ces résultats suggèrent qu’au sein du vieillissement normal, un sous-groupe de participants présente un fonctionnement cognitif sous-optimal qui est en lien avec la présence de biomarqueurs de la MA. Le deuxième article porte sur l’hétérogénéité intra-individuelle et avait pour objectif de déterminer si la dispersion cognitive était associée à la présence des biomarqueurs de la MA. Les résultats montrent que, globalement, la dispersion n’est pas significativement associée à la présence de biomarqueurs de la MA. Seuls les scores de dispersion pour les domaines de la mémoire épisodique et en fonctionnement exécutif étaient associés aux HSB. Ces résultats suggèrent que la dispersion dans le vieillissement cognitif normal n’est pas directement associée à la pathologie Alzheimer. Cependant, certains éléments de cette dispersion pourraient être en lien avec une santé cérébrovasculaire sous-optimale. En conclusion, les résultats de cette thèse sont discutés à la lumière des connaissances actuelles. Les implications théoriques et cliniques de ces résultats sont abordées et différentes pistes de recherches futures sont évoquées. / Normal aging is characterized by subtle cognitive decline. This cognitive decline is heterogeneous: there are interindividual and intraindividual differences in the nature and extent of cognitive decline. Interindividual heterogeneity is thought to be manifested by the presence of several distinct cognitive profiles among normal older adults. Cognitive heterogeneity can also be observed in an intraindividual fashion through greater variability, or greater dispersion, in cognitive performance, in the context of an individual's neuropsychological assessment. In normal aging, certain cognitive profiles and measures of dispersion have been associated with a risk of developing dementia. Additionally, the presence of Alzheimer's disease (AD) biomarkers is found in a significant proportion of normal older adults and these biomarkers have a deleterious impact on cognitive functioning in normal aging. Thus, the objective of this thesis is to better understand the impact of different AD biomarkers on the cognitive functioning of normal older adults, more specifically, on the cognitive heterogeneity that is found in normal aging. As part of this thesis, composed of two articles, 104 normal older adults carried out an in-depth neuropsychological evaluation and cerebral imaging scan, a positron emission tomography (PIB-PET) examination and a magnetic resonance imaging (MRI) exam, to measure cerebral beta-amyloid peptides, white matter hyperintensities (WMH) and cortical thinning. The first article of this thesis deals with interindividual cognitive heterogeneity. The objectives were: (1) to characterize the different cognitive profiles present within the normal older adult group and (2) to assess whether there are links between these profiles and AD biomarkers. Three cognitive profiles have been identified: a profile where cognitive performance is overall higher than the sample average, a profile where performance is generally average and a final profile, where the majority of performance is below the average. This last profile was the only one associated with a greater amyloid load and an increased presence of WMH. These results suggest that within normal aging, a subgroup of participants exhibits suboptimal cognitive functioning and that this cognitive functioning is related to a greater AD biomarkers presence. The second article examines intraindividual heterogeneity and aimed to determine whether or not cognitive dispersion is associated with the presence of AD biomarkers. The results show that overall, dispersion is not significantly associated with the presence of AD biomarkers. Only dispersion scores for the domains of episodic memory and executive functioning were associated with WMH. These results suggest that dispersion in normal cognitive aging is not directly associated with AD biomarkers. However, some elements of cognitive dispersion could be linked to suboptimal cerebrovascular health. In conclusion, the results of this thesis are discussed in light of current knowledge. The theoretical and clinical implications of these results are explored and various avenues for future research are proposed.

L’intervention comportementale intensive (ICI) est l’intervention offerte par les services publics du Québec aux jeunes enfants diagnostiqués d’un trouble du spectre de l’autiste (TSA). Plusieurs organismes nationaux de santé considèrent l’ICI comme une intervention établie et de nombreuses méta-analyses soutiennent son efficacité. Cependant, les effets varient grandement d’un enfant à l’autre. Alors que certains enfants progressent significativement dans plusieurs sphères du développement, d’autres ne retirent qu’une modeste amélioration. Cette réponse différentielle à l’intervention demeure mal comprise : à l’heure actuelle, il n’y a pas de consensus sur la fiabilité des prédicteurs d’efficacité de l’ICI. L’objectif général de cette thèse est donc d’étudier la réponse différentielle à l’ICI dans un contexte québécois. Le premier article de cette thèse visait à évaluer les effets de l’ICI sur le fonctionnement adaptatif et les symptômes autistiques des enfants qui la reçoivent, de vérifier si les progrès se maintenaient dans le temps et d’identifier des prédicteurs d’efficacité. Les résultats ont révélé un changement non linéaire du fonctionnement adaptatif, caractérisé par une amélioration significative pendant la période d’intervention et un maintien des gains pendant la période de suivi, ainsi qu’une légère diminution linéaire des symptômes autistiques tout au long de l’étude. L’intensité de l’intervention, l’âge, le QI et les symptômes autistiques étaient associés soit à des progrès pendant la période d’intervention, soit à un maintien pendant la période de suivi. Le deuxième article investiguait la présence de sous-groupes plus homogènes (c.-à-d. des profils latents) chez les participants sur la base de leurs caractéristiques lors de leur entrée dans les services, examinait les prédicteurs sociodémographiques de l’appartenance à un profil particulier et vérifiait si l’appartenance aux profils était associée à une réponse différentielle à l’ICI. Nous avons trouvé quatre profils dans notre échantillon. Seul le revenu familial annuel prédisait l’appartenance au profil. Tous les profils ont progressé pendant de la période d’intervention, avec des changements d’ampleur variable. Au cours de la période de suivi, les profils ayant les manifestations les plus sévères ont montré une stabilité ou une amélioration du fonctionnement adaptatif, tandis que les deux profils ayant les manifestations les plus légères ont montré une légère diminution du fonctionnement adaptatif. Finalement, le dernier article visait à vérifier si l’apprentissage automatique (angl. machine learning) pouvait soutenir l’estimation du pronostic des enfants recevant de l’ICI. Pour ce faire, nous avons comparé la précision des prédictions (progrès versus pas de progrès) faites par cinq algorithmes et une assignation aléatoire. Les résultats indiquaient que les prédictions de tous les algorithmes étaient meilleures que l’assignation aléatoire. En conclusion, cette thèse discute des retombées des résultats la recherche, la pratique et pour le domaine de la psychoéducation. / Early intensive behavioral intervention (EIBI) is the intervention offered by public services in Quebec to young children diagnosed with an autism spectrum disorder (ASD). Several national health organizations consider EIBI as an established intervention and numerous meta-analyzes support its efficacy. However, its effects vary greatly from one individual to another. While some children progress significantly in several areas of development, others make only modest improvement. This differential response to intervention remains poorly understood: there is no consensus on the reliability of predictors of the efficacy of EIBI. Thus, the main purpose of this thesis is to study the differential response to EIBI in the Quebec context. The first article of this thesis aimed to assess the effects of EIBI on adaptive functioning and autistic symptoms in children with ASD, to verify whether the changes are maintained over time and to identify predictors of efficacy. The results revealed a non-linear change in adaptive functioning, characterized by a significant improvement during the intervention period and maintenance of gains during the follow-up period, as well as a marginal linear decrease in autistic symptoms from baseline to follow-up. Intervention intensity, age, IQ, and autistic symptoms were associated with either progress during the intervention or maintenance during follow-up. The second article investigated the presence of more homogeneous subgroups (i.e., latent profiles) among participants based on their characteristics when entering services, examined socio-demographic predictors of profile membership and assessed whether profile membership was associated with a differential response to EIBI. We found four profiles in our sample. Only annual family income predicted profile membership. All profiles progressed during the intervention period, with changes of varying magnitude. During follow-up, the profiles with the most severe manifestations showed stability or improvement in adaptive functioning, while the two profiles with the milder manifestations showed a marginal decrease in adaptive functioning. Finally, the last article aimed to test whether machine learning could support prognosis estimation for children receiving EIBI. To this end, we compared the accuracy of the predictions (progress versus no progress) made by five algorithms and a random assignment. The results showed that the predictions of all algorithms were better than random assignment. In conclusion, this thesis discusses the implications of the results for research, practice and the field of psychoeducation.

Background: Interprofessional primary health care teams are groups of health care professionals who bring together different expertise to provide high quality care to patients in a coordinated, integrated, seamless and accessible manner. Interprofessional primary health care teams operationalize the main model of care organization currently being implemented in Quebec. Although this model of care is conceptualized as homogeneous in terms of organizational structure, the underlying characteristics of this structure can vary considerably. Little is known about the nature and extent of this variability and its relationship to the characteristics of the populations that interprofessional teams serve. Objective: This cross-sectional study aims to develop a typology of interprofessional primary health care teams, first by describing the different organizational profiles of these teams, and then by examining the association between the characteristics of the populations served and the organizational profiles. Methods: A mixture model analysis was performed to describe the different organizational profiles among the 368 interprofessional primary health care teams in Quebec. Administrative data from the Ministère de la Santé et des Services sociaux were used and the following organizational characteristics were considered: numbers of full-time equivalent nurse practitioners, regular nurses, social workers, and other health professionals, number of physicians, type of institution (network, academic, regular), sector (private, public, mixed), presence of a pharmacist, number of patients enrolled, attendance rate, and partnership with another health institution. The optimal number of profiles was determined by the Akaike and Bayesian information criterion and by clinical significance. Multinomial logistic regression was conducted to examine the association between the characteristics of the populations served and the organizational profiles. Variables assessed in the model were rurality and proportions of vulnerable patients, pregnant women, patients identified as disadvantaged, those receiving home support, and those living in a long-term care facility and a measure of rurality. Results: The analysis revealed that interprofessional primary care teams were heterogeneous in terms of their organizational structure and could be classified into five distinct profiles that varied in size, composition, and focus of the team, area, and degree of partnership with other health care facilities. The five profiles were ‘Very small, private, regular, high partnered, balanced team’ (n=99; 26.9%); ‘Small, private, regular, moderately partnered, balanced team’ (n=101; 27.5%); ‘Medium, public, academically- oriented, moderately partnered, practitioner-oriented’ (n=58; 15.8%); ‘Large, private, regular, very low partnered, balanced team’ (n=50; 13.6%); and ‘Very large, private, mixed, very low partnered, balanced team’ team (n=60; 16.3%). In addition, pregnant women (Odds Ratio [OR] = 2.78, 95% confidence interval [CI] 1.98-3.91), disadvantaged patients ([OR] = 1.62, [CI] 1.15-2.28), those receiving home care ([OR] = 1.85, [CI] 1.28-2, 66) were more likely to be served by teams in the ‘Medium, public, academically- oriented, moderately partnered, practitioner-oriented’ profile than by a team in the ‘Very small, private, regular, high partnered, balanced team’ profile. A significant association was found between the level of rurality and the size of the interprofessional primary care team ([OR] = 0.69, [CI] 1.74-3.80). Rural patients were less likely to be served by teams from the "Medium, public, academically oriented, low partnership, practitioner-oriented team" profile ([OR] = 0.66, [CI] 0.50-0.86) and by one of the "Very large, private, mixed, very low partnership, balanced team" profile teams ([OR] = 0.69, [CI] 0.53-0.90) , than by teams from the "Very small, private, regular, high partnered, balanced team" profile. There was no statistically significant association between patients living in long-term care facilities and organizational profiles. Conclusion: This study uncovered a complex organizational typology of interprofessional primary care teams currently implemented in Quebec. These findings may inform the development of health practices and policies to optimize the structure of interprofessional primary care teams to better meet the specific needs of their populations. / Contexte : Les équipes interprofessionnelles de soins de santé primaires sont des regroupements de professionnels de la santé qui rassemblent différentes expertises afin d’offrir des soins de manière coordonnée, intégrée, continue et accessible. Les équipes interprofessionnelles de soins de santé primaires constituent le principal modèle de soins primaires mis en œuvre actuellement au Québec. Bien que ce modèle de soins soit conceptualisé comme homogène en termes de structure organisationnelle, les caractéristiques sous-jacentes à cette structure peuvent varier de façon considérable. Or, on sait peu de choses sur la nature et l’étendue de cette variabilité et sur sa relation avec les caractéristiques des populations que les équipes interprofessionnelles desservent. Objectif : Cette étude transversale vise à développer une typologie des équipes interprofessionnelles de soins de santé primaires, d’abord en décrivant les différents profils organisationnels de ces équipes, et ensuite en examinant l’association entre les caractéristiques des populations desservies et les profils organisationnels. Méthodes : Une analyse de modèles de mélange a été réalisée afin de décrire les différents profilsorganisationnels parmi les 368 équipes interprofessionnelles de soins de santé primaires au Québec. Les données administratives du Ministère de la Santé et des Services sociaux ont été utilisées et les caractéristiques organisationnelles suivantes ont été prises en compte: les nombres d'équivalents temps plein d'infirmières praticiennes, d'infirmières régulières, de travailleurs sociaux et d’autres professionnels de la santé, le nombre de médecins, le type d’établissement (réseau, académique, régulier), le secteur (privé, public, mixte), la présence d'un pharmacien, le nombre de patients inscrits, le taux d’assiduité et le partenariat avec un autre établissement de santé. Le nombre optimal de profils a été déterminé par les critères d’information d’Akaike et Bayésien et selon la signification clinique. Une régression logistique multinomiale a été estimée pour examiner l’association entre les caractéristiques des populations desservies et les profils organisationnels. Les caractéristiques populationnelles évaluées dans le modèle étaient les proportions de patients vulnérables, de femmes enceintes, de patients identifiés comme défavorisés, de personnes qui reçoivent un soutien à domicile et de personnes qui vivent dans un centre d’hébergement de soins de longue durée ainsi que le niveau de ruralité. Résultats : L'analyse a révélé que les équipes interprofessionnelles de soins de santé primaires sont hétérogènes pour ce qui est de leur structure organisationnelle et peuvent être classées en cinq profils distincts qui varient en fonction de la taille, de la composition et de l'orientation de l'équipe, du secteur et du degré de partenariat avec d'autres établissements de santé. Les cinq profils se décrivent comme suit : « Très petite équipe, privée, régulière, à haut niveau de partenariat et équipeéquilibrée » (n=99; 26.9%); « Petite, privée, régulière, à partenariat modeste, équipe équilibrée » (n=101; 27.5%); « Moyenne, publique, d'orientation académique, à faible partenariat, équipe orientée vers les praticiens » (n=58; 15.8%) ; « Grande, privée, régulière, à très faible partenariat, équipe équilibrée » (n=50; 13.6%); et « Très grande, privée, mixte, à très faible partenariat, équipeéquilibrée » (n=60; 16.3%). En outre, les femmes enceintes (rapport de cotes [RC] = 2,78, intervalle de confiance [IC] de 95 % 1,98-3,91), les patients défavorisés ([RC] = 1,62, [IC] 1,15- 2,28) et les personnes bénéficiant de soins à domicile ([RC] = 1,85, [IC] 1,28- 2,66) avaient des probabilités plus élevées d’être desservies par des équipes provenant du profil « Moyenne, publique, d'orientation académique, à faible partenariat, équipe orientée vers les praticiens », que par des équipes du profil « Très petite, privée, régulière, à haut niveau de partenariat et équipe équilibrée ». Les patients vivant en milieu rural avaient des probabilités plus faibles d'être desservispar des équipes du profil « Moyenne, publique, d'orientation académique, à faible partenariat, équipe orientée vers les praticiens » ([RC] = 0,66, [CI] 0,50-0,86) ou par des équipes du profil « Très grande, privée, mixte, à très faible partenariat, équipe équilibrée » ([RC] = 0,69, [CI] 0,53- 0,90), que par des équipes provenant du profil « Très petite, privée, régulière, à haut niveau de partenariat et équipe équilibrée ». Il n'y avait pas d'association statistiquement significative entre les patients vivant dans des centres de soins de longue durée et les profils organisationnels. Conclusion : Ce projet a révélé une typologie complexe de l'hétérogénéité organisationnelle des équipes interprofessionnelles de soins de santé primaires mis en œuvre actuellement au Québec. Ces résultats pourront servir de fondement à l'élaboration de pratiques et de politiques de santé visant à optimiser la structure des équipes interprofessionnelles de soins de santé afin de mieux répondre aux besoins spécifiques de leurs populations.

De l’organisme unicellulaire aux organismes multicellulaires complexes, la spécification cellulaires est un aspect fondamental de la biologie de l'adaptation et du développement. Les cellules souches pluripotentes (CSP) telles que les embryonnaires (CSE) fournissent un modèle approprié pour étudier les mécanismes de régulation et la spécification du sort des cellules chez les mammifères. Les ESC de souris sont connus pour être de nature hétérogènes et sont rapportées comme étant composées de multiples états de cellules souches ressemblant à des stades distincts du développement embryonnaire précoce, tels que totipotentes, pluripotentes, préparées et endoderme primitif. Malgré des études approfondies sur les CSE, les mécanismes moléculaires régulant leur hétérogénéité et l'état totipotent, en particulier, ne sont pas bien compris. Le travail présenté dans cette thèse utilise les CSE de souris comme modèle intéressant pour déterminer les mécanismes de signalisation et de régulation génique qui conduisent à l'hétérogénéité cellulaire et l'état cellulaire totipotent des CSE. Dans une première étude, nous avons utilisé la cytométrie en flux de masse pour analyser simultanément de multiples protéines régulatrices des cellules souches, en mettant l'accent sur les facteurs de transcription clés, les protéines de signalisation et les modificateurs de la chromatine qui régissent les CSE de souris. Les données de cytométrie en flux de masse ont révélé des variations dans les niveaux protéiques cellulaires individuels des régulateurs des cellules souches et ont souligné la vaste coactivation des voies de signalisation cellulaire dans des conditions de culture définies des CSE. De plus, l'application de la cytométrie en flux de masse a facilité l'identification d'états cellulaires distincts et de leurs caractéristiques moléculaires au sein des CSE, offrant des aperçus de leurs variations selon différentes conditions de culture, validant ainsi la présence d'hétérogénéité cellulaire dans les CSE de souris. Dans une deuxième étude, nous avons identifié la signalisation du facteur de croissance des os (BMP) comme inducteur de l'état totipotent. Nous avons également constaté que le rôle du BMP dans la totipotence est réprimé par la coactivation des voies FGF, NODAL et WNT. En inhibant ces voies coactivées, nous démontrons l'amélioration de l'induction de cellules totipotentes et la suppression des états préparés et d'endoderme primitif. Nous avons validé les changements d'état cellulaire au niveau cellulaire unique grâce à un séquençage d'ARNm à cellule unique. De plus, nous avons également démontré que les cellules totipotentes reprogrammées in vitro imitent les cellules totipotentes de l'embryon préimplantatoire avec la capacité de générer des blastocystes in vitro (Blastoïdes) et de s'intégrer dans les lignées embryonnaires et extra-embryonnaires chez la souris. Ensemble, ces résultats ont révélé les mécanismes de signalisation du BMP pour réguler à la fois l'état totipotent et l'hétérogénéité des CSE. Pour la troisième étude, nous avons utilisé les observations clés de nos données de cytométrie en flux de masse (première étude) pour évaluer le rôle des protéines régulatrices clés pour promouvoir l'état cellulaire totipotent. Ici, nous démontrons que NACC1, un régulateur transcriptionnel des CSE, agit également comme un régulateur important des cellules totipotentes. Après avoir identifié NACC1 comme un régulateur potentiel à partir de données de protéines cellulaires à cellule unique et de transcriptome en vrac, nous avons validé sa fonction en utilisant une suppression médiée par CRISPR en combinaison avec des conditions de reprogrammation cellulaire pluripotente à totipotente. Ensuite, nous avons intégré une combinaison d'approches génomiques pour étudier les changements au niveau du système dépendants de NACC1 dans le transcriptome, l'accessibilité à la chromatine et la liaison à l'ADN génomique. Ensemble, ces données ont révélé que NACC1 induit à la fois les programmes d'expression génique codant et de gènes de rétrotransposons pour promouvoir l'état cellulaire totipotent. Enfin, nous avons montré que NACC1 régule les éléments rétrotransposables MERVL-int et MT2_Mm pour moduler l'expression des gènes codants de l'état totipotent. En conclusion, cette thèse révèle la nature hétérogène des CSE de souris au niveau protéique à cellule unique, élucide le rôle significatif et les mécanismes de la voie de signalisation BMP pour réguler l'état totipotent et l'hétérogénéité des CSE, et dévoile les mécanismes de régulation génique dépendants de NACC1 pour promouvoir l'état totipotent. Ces résultats ouvrent la voie à des études ultérieures visant à comprendre la spécification de l'état des cellules souches et leur transition via la modulation des voies de signalisation / facteurs de transcription. De plus, ces mécanismes peuvent réguler l'état cellulaire totipotent chez l'homme, éclairant l'hétérogénéité cellulaire dans les CSE humaines et dans des contextes pathologiques, tels que le cancer. / From unicellular entities to intricate multicellular organisms, the omnipresent process of cell fate specification is a fundamental aspect of adaptation and developmental biology. Pluripotent stem cells (PSCs) such as embryonic stem cells (ESCs) provide a suitable model to study the regulatory mechanisms and cell fate specification in mammals. Intriguingly, mouse ESCs are known to be heterogenous in nature and are reported to consist of multiple stem cell states resembling distinct stages of early embryogenesis, such as totipotent, pluripotent, primed, and primitive endoderm. Despite extensive study of ESCs, the molecular mechanisms regulating their heterogeneity and the totipotent state in particular are not well understood. The work presented in this thesis utilizes mouse ESCs as an attractive model to delineate the signaling and gene regulatory mechanisms driving the cellular heterogeneity and the totipotent cell state of ESCs. In the first study, we utilized mass cytometry (cytometry by time of flight) to concurrently analyse multiple stem cell regulatory proteins, focusing on key transcription factors, signaling proteins, and chromatin modifiers that govern mouse ESCs. Mass cytometry data revealed variations in the single-cell protein levels of stem cell regulators and highlighted the extensive cross-activation of cell signaling pathways across defined culture conditions of ESCs. Furthermore, the application of mass cytometry facilitated the identification of distinct cell states and their molecular features within ESCs, offering insights into their variations across different culture conditions, thereby validating the presence of cellular heterogeneity in mouse ESCs. In the second study, we identified bone morphogenetic protein (BMP) signaling as an inducer of the totipotent state. We also found that, BMP’s role for totipotency is repressed by the cross-activation of FGF, NODAL, and WNT pathways. Through rational inhibition of these cross-activated pathways, we demonstrate the enhancement in the induction of totipotent cells and suppression of primed and primitive endoderm states. We validated the cell state changes at the single-cell level through single-cell mRNA sequencing. Furthermore, we also demonstrate that the in-vitro reprogrammed totipotent cells mimic the totipotent cells of preimplantation embryo with the potency to generate in-vitro blastocyst (Blastoids) and to integrate into both embryonic and extra-embryonic lineages in the mice. Together these results revealed BMP signaling mechanisms to regulate both the totipotent state and the heterogeneity of ESCs. For our third study, we utilized the key observations from our mass cytometry data (first study) to evaluate the role of key regulatory proteins to promote the totipotent cell state. Here, we demonstrate that NACC1, a transcriptional regulator of ESCs, also acts as an important regulator of totipotent cells. Following identification of NACC1 as a potential regulator from both single-cell protein and bulk transcriptome data, we validated its function using CRISPR-mediated knock-out in combination with pluripotent-to-totipotent cell reprogramming conditions. Next, we integrated a combination of genomic approaches to study the NACC1 dependent system’s level changes in the transcriptome, chromatin accessibility and genomic DNA binding. Together, these data revealed that NACC1 induces both the coding gene and retrotransposon gene expression programs to promote the totipotent cell state. Finally, we showed that NACC1 regulates MERVL-int and MT2_Mm retrotransposable elements to modulate the expression of coding genes of the totipotent state. In conclusion, this thesis reveals the heterogeneous nature of mouse ESCs at the single-cell protein level, elucidates the significant role and mechanisms of BMP signaling pathway to regulate the totipotent state and ESC heterogeneity, and unveils NACC1 dependent gene regulatory mechanisms to promote the totipotent state. These findings open the door for subsequent studies aimed at understanding stem cell state specification and their transition occurring via modulation of signaling pathways / transcription factors. Moreover, these mechanisms may regulate the totipotent cell state in humans, shedding light on the cellular heterogeneity in human ESCs and in disease contexts, such as cancer.

Le développement de nouveaux médicaments ou traitements contre le cancer requiert des années de travail préclinique avant de se rendre aux essais cliniques et ultimement le marché. Malheureusement, la grande majorité des composés ne réussiront pas cette transition et ne démontreront pas de bénéfices en essais cliniques. Dans le but de réduire l’attrition au long du processus de développement des médicaments, la modélisation mathématique est de plus en plus utilisée dans la recherche préclinique pour investiguer et optimiser les traitements pour améliorer les probabilités de succès de thérapies potentielles. Les modèles mécanistiques visent à incorporer les mécanismes d’action d’un médicament ainsi que les interactions physiologiques et cellulaires pour approfondir notre compréhension des systèmes et des effets thérapeutiques. La dissertation suivante traite de l’implémentation the modèles mécanistique hétérogènes dans des contextes précliniques pour la recherche contre le cancer. Le second chapitre discute du cancer des cellules granulosa ovarienne and du développement d’un modèle mathématique pour investiguer le potentiel d’une thérapie combinatoire qui inclut une chimiothérapie et une immunothérapie produisant une protéine en lien avec le facteur de nécrose tumorale (TRAIL) à l’aide d’un virus oncolytique (VO). Le modèle considère les cellules tumorales à travers les stades de la mitose, l’infection de ces cellules par le VO et la pression du système immunitaire inné sur la population de cellules tumorales. Le modèle incorpore aussi des modèles pharmacocinétique/pharmacodynamie (PK/PD) pour TRAIL et le médicament chimio thérapeutique, composé activateur de procaspase-1 (PAC-1). Cela inclue un modèle PK mécanistique décrivant la liaison de TRAIL à son récepteur ainsi qu’un modèle pharmacocinétique à deux compartiments pour PAC-1 dans le but d’intégrer les deux concentrations dans une fonction d’effets combinés affectant la population de cellules cancéreuses. À travers les simulations, nous avons déterminé les doses minimales requises et le schéma posologique optimal pour PAC-1 pour minimiser la croissance tumorale. Nous avons aussi établi un scénario permettant d’éradiquer la tumeur à l’aide d’un VO possédant un taux d’infection plus grand qu’initialement testé. 4 Dans le chapitre 3, nous présentons différentes approches pour inclure la variabilité inter-individuelle dans des modèles mécanistiques et discutons de leur bénéfices et désavantages. Nous décrivons comment les modèles PK de population (PopPK) informent sur la moyenne des paramètres d’une cohorte, la variation provenant des covariables et comment cette variabilité dans les paramètres permet d’étudier différentes dynamiques à travers une population. Dans une cohorte, la variabilité peut être généré par des algorithmes en assurant que les patients virtuels générés possèdent des paramètres et des résultats réalistiques. Nous discutons aussi des cohortes in silico pouvant prédire un intervalle de résultats and de scénarios potentiels d’un traitement. Ces essais cliniques virtuels sont très utiles en pharmacologie quantitative de systèmes (QSP). Enfin, nous présentons une application d’un modèle PopPK utilisant 300 patients virtuels dans un modèle QSP pour la différentiation des cellules souches mammaires affectées par des doses d’estrogène. Nous investiguons l’effet de cette thérapie hormonale sur la différentiation cellulaire pour son application potentiel pour traiter le cancer du sein triple négatif (TNBC) puisque la prolactine a été proposée dans des modèles expérimentaux pour forcer la différentiation cellulaire des cellules cancéreuses. Notre modèle et les résultats obtenus servent de preuve de concept pour continuer la recherche des méthode pharmacologiques pour induire la différentiation des cellules souches permettant de réduire la sévérité et la plasticité des cellules cancéreuses. / Developing novel cancer drugs or therapies requires years of preclinical work before translation to clinical trials and ultimately the market. Unfortunately, an overwhelming majority of compounds will fail to make this transition and will show no benefit in trials. To reduce attrition along the drug development pipeline, mathematical modelling is increasingly used in preclinical work to investigate and optimize treatment scenarios, in the hope of improving the success rate of potential therapies. Mechanistic models aim to incorporate the mechanisms of actions of drugs and physiological/cellular interactions to provide a deeper understanding of the system and rationally investigate therapeutic effectiveness. This thesis focuses on the implementation of heterogeneous, mechanistic mathematical models in preclinical contexts in cancer drug development. The first chapter of this thesis provides an overview of mathematical oncology and the drug discovery pipeline by presenting different tumour growth models and the integration of therapeutic effect through pharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) models. The second chapter of this thesis discusses granulosa cell tumour (GCT) of the ovary and the development of a mathematical model to investigate the potential of a combination therapy using a chemotherapy and an immunotherapy that produces tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) through an oncolytic virus (OV). The model considers tumour cells throughout the phases of the cell cycle, the infection of these cancer cells by the OV, and the innate-immune pressure from the body. It also incorporates detailed PK/PD models for TRAIL and the chemotherapeutic drug, procaspase activating compound-1 (PAC-1). This includes a mechanistic receptor binding PK model for TRAIL as well as a two-compartment PK model for PAC-1 to properly integrate the concentrations of both compounds in the combination effect function applied to the cancer cell populations. Through simulations and hypothesis testing, we determined the minimal doses and ideal dosing regimens for PAC-1 that best controlled tumour growth. We also established how to successfully eradicate the tumour under the assumption of a much higher infection rate of the OV. 6 In the third chapter, we present different approaches to include inter-individual variability into mechanistic mathematical models, each with their own benefits and challenges. We describe how population PKs (PopPK) inform on cohort averages and variability due to covariates, and how to use this heterogeneity to recover the dynamics of drug treatment in patient populations. Variability in cohorts can also be generated through algorithms ensuring that virtual patients have realistic parameters and outcomes. We also touch upon in silico trials that help to predict a range of outcomes and treatment scenarios. These in silico clinical trials are highly valuable in quantitative system pharmacology (QSP) due to their predictive nature. Lastly, we present an application of PopPK using 300 generated patients in a QSP model for mammary stem cell differentiation under treatment with estrogen (estradiol). We investigate the effect of hormone therapy on mammary cell differentiation due to its potential application in triple negative breast cancer (TNBC), as prolactin has been proposed in experimental models to induce differentiation in TNBC stem cells. Our model and results serve as proof of concept for the continued investigation into pharmacological means of inducing stem cell differentiation to reduce cancer plasticity and severity.

Le mélanome métastatique est l’un des cancers les plus adaptatifs notamment en raison de sa grande hétérogénéité, de son changement de phénotype cellulaire et de sa reprogrammation métabolique adaptative. Ces différentes caractéristiques lui confèrent la capacité de fuir l’immunosurveillance du système immunitaire, de s’adapter au microenvironnement tumoral et de développer une résistance thérapeutique. Les thérapies ciblées les plus courantes pour le traitement du mélanome réduisent la progression tumorale en ciblant spécifiquement des voies de signalisation qui régulent la croissance des cellules cancéreuses et le cycle cellulaire. Ce mémoire vise l’étude de la réponse immunitaire des cellules de mélanome à des thérapies ciblées émergentes comme celles menant à l’inhibition des kinases RSK et PLK, et a exploré les bases mécanistiques de cette réponse. Nous montrons qu’il existe une grande hétérogénéité de réponse à ces traitements, et que l’inhibition non sélective de RSK mène à l’induction d’une réponse antiproliférative caractérisée par l’induction et la sécrétion de cytokines pro-inflammatoires. Grâce à des approches pharmacologiques et moléculaires, nous montrons que PLK1 est au coeur de cette réponse et contrôle un programme de différenciation cellulaire apparenté à la transition de phénotypes. Pour finir, la déplétion des mitochondries ou de certaines protéines mitochondriales associée à une signature de résistance thérapeutique augmente la mort cellulaire et diminue l’expression de molécules pro-inflammatoire en réponse à l’inhibition de PLK1. Cette recherche met en lumière de nouveaux mécanismes de résistance à des thérapies ciblées émergentes et permettra la conception de stratégies thérapeutiques qui ciblent certains phénotypes mitochondriaux / Metastatic melanoma is one of the most adaptive cancers, due to its great heterogeneity, its changing cellular phenotype, and its adaptive metabolic reprogramming. These features enable it to evade immune surveillance, adapt to the tumor microenvironment, and develop therapeutic resistance. The most common targeted therapies for the treatment of melanoma reduce tumor progression by specifically targeting signaling pathways that regulate cancer cell growth and the cell cycle. This thesis aims to study the immune response of melanoma cells to emerging targeted therapies such as those leading to inhibition of RSK and PLK kinases, and to explore the mechanistic basis of this response. We show that there is considerable heterogeneity in response to these therapies, and that non-selective inhibition of RSK leads to the induction of an antiproliferative response characterized by the induction and secretion of pro-inflammatory cytokines. Using pharmacological and molecular approaches, we show that PLK1 is at the heart of this response and controls a cell differentiation program akin to phenotype transition. Finally, depletion of mitochondria or certain mitochondrial proteins forming a therapeutic resistance signature increases cell death and decreases the expression of pro-inflammatory molecules in response to PLK1 inhibition. This research sheds light on new mechanisms of resistance to emerging targeted therapies and will enable the design of therapeutic strategies that target certain mitochondrial phenotypes.