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La Bronchopneumopathie Chronique Obstructive (BPCO) associe inflammation et hypoxie, vraisemblablement à l’origine d’altérations du tissu musculaire des patients dont l'état est corrélé au pronostic vital. Bien que justifiée, la réhabilitation par l'exercice n'est pas efficace dans 1/3 des cas, sans que les mécanismes à son origine n’aient été identifiés. Cette non-réponse pourrait impliquer un contrôle épigénétique de l'expression des gènes en lien avec la croissance musculaire via leurs profils d'acétylation. Pour étudier les effets de l'exercice sur le muscle BPCO, nous avons développé un modèle murin d'hypertrophie musculaire induite utilisé dans un contexte d'hypoxie (HC) et d'inflammation pulmonaire chronique (IP). Dans ce contexte, en comparant soléaire et plantaire, il apparaît que l’hypertrophie du soléaire est altérée par l’IP alors que celle du plantaire est fortement inhibée par l’HC. L'administration d'un inhibiteur des Bromodomaines et domaines Extra-Terminaux (i-BET), éléments impliqués dans la lecture des niveaux d’acétylations des histones, restaure leurs capacités d'hypertrophie. Cette altération de la croissance musculaire est associée à des perturbations des voies de protéosynthèse (Akt, S6k1, Erk) et de protéolyse (MuRF-1) muscles dépendantes. Dans le soléaire, l’acétylation des lysines des histones H3 et H4 est augmentée par l’IP ainsi que la transcription d’Histones Déacétylases (HDAC) est diminuée. Ces modifications associées à la restauration de l’hypertrophie du soléaire par l’i-BET malgré la présence d’une IP, suggèrent fortement l’implication des mécanismes épigénétiques dans l‘inhibition de la croissance musculaire. L’augmentation de l’acétylation des histones H3 et H4 du plantaire soumis à une HC tend à confirmer l'implication de mécanismes épigénétiques dans l’altération de la réponse de ce muscle. Toutefois des travaux supplémentaires seraient nécessaires pour confirmer cette hypothèse. Pour finir, les mesures de paramètres hémodynamiques cardiaques nous ont montrés que l’i-BET était également à l’origine d’une diminution de l’Hypertension Artérielle Pulmonaire (HTAP), de l’hypertrophie du ventricule droit et de l’hématocrite lors de l’exposition de nos animaux à une HC.Ces travaux suggèrent que la non-réponse au réentrainement d’un tiers des patients BPCO pourrait être liée à la présence d’une IP associée à une hypoxémie. La restauration des capacités adaptatives du muscle par un traitement à l’iBET pourrait constituer une perspective thérapeutique prometteuse, permettant à ces patients de retirer les importants bénéfices d’une telle prise en charge. Toutefois, la réduction de l’hématocrite de nos animaux traités avec l’i BET en HC, implique une prise en charge parallèle à, ce traitement pour maintenir l’adaptation à l’HC des patients BPCO hypoxémiques. / The Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) associates inflammation with hypoxia, likely causing deterioration of muscle tissue whose status is tightly correlated to vital prognosis. Although justified due by its anabolic effects, rehabilitation through exercise which progressively became a key medical care in COPD is inefficient in 1/3 of the patients. This non-response could involve epigenetic control of gene expression via alterations of the acetylation profile induced by pulmonary Inflammation (PI) and Chronic Hypoxia (CH). To study this, we used a murine model of either soleus or plantaris muscle hypertrophy induced by a functional overload, in PI and CH conditions. Results show that soleus hypertrophy is diminished by PI while plantaris hypertrophy is inhibited by CH. These specific responses are associated with alterations in proteosynthesis (Akt, S6k1, Erk) and proteolysis (MuRF-1) in a muscle-dependent manner. With PI, acetylation of lysines of histones H3 and H4 is increased in soleus muscle while transcription of Histone Deacetylases (HDACs) is decreased. Inhibiting the proteins in charge of reading the acetylations (BET) is able to restore the hypertrophic capacities of the soleus when exposed to PI, reinforcing the hypothesis of an involvement of epigenetic regulatory mechanisms in the problem of muscle response to a hypertrophic stimulus. Moreover, the use of the BET inhibitor (i-BET) prevents the development of pulmonary arterial hypertension, of the right ventricle hypertrophy and the increase in hematocrit in animals exposed to CH. Restoring the muscle adaptive capacities using i-BET led us to consider new promising therapeutic perspectives in COPD patients who present limited or no response to exercise rehabilitation.

Abstract Acute myocardial infarction is a life-threatening condition that occurs as a result of reduced blood flow in the cardiac muscle, eventually leading to tissue damage. In infarcted areas, cardiomyocytes have insufficient ability to proliferate and replace the injured cells, which is associated with a deficient pumping capacity. A strictly regulated combinatorial interplay of transcription factors, e.g., GATA4, NKX2-5, TBX5, and MEF2C, orchestrates cardiac type gene expression during the cardiomyocyte differentiation and maturation processes. The aim of the present study was to (i) characterize the protein-protein interaction of the cardiac transcription factors GATA4-NKX2-5, (ii) evaluate the chemical agents that modify the synergy of GATA4-NKX2-5 in vitro, (iii) examine the capacity of the lead compound to promote myocardial repair in vivo after myocardial infarction and other cardiac injuries and (iv) study the structural features of the compound important for metabolism and cytotoxicity. Integration of the experimental mutagenic data with computational modeling suggests that the structural architecture of the GATA4-NKX2-5 interaction resembles the protein structure of the conserved DNA binding domain of nuclear receptors. Fragment-based screening, reporter gene-based optimization and pharmacophore searching were utilized to identify the most potent lead compound targeting the GATA4-NKX2-5 interaction: N-[4-(diethylamino)phenyl]-5-methyl-3-phenylisoxazole-4-carboxamide. This compound presented anti-hypertrophic effects in vitro and cardioprotective effects in vivo. In addition, structural analysis of the lead compound revealed the signature molecular features for metabolism and cytotoxicity. Current drug treatments are able to delay, but not prevent the progress of the heart failure; therefore, modulators of protein-protein interactions of key transcription factors may represent a novel class of pharmaceuticals for cardiac remodeling and repair. / Tiivistelmä Sydäninfarkti on henkeä uhkaava verenkierron häiriö, joka syntyy veren virtauksen äkillisen vähentymisen seurauksena sydänlihaksessa aiheuttaen kudosvaurion. Vaurioituneen sydänlihaskudoksen kyky uusiutua tai korvata kuolleet sydänlihassolut uusilla on puutteellinen, ja tämän seurauksena sydämen pumppauskyky heikkenee. Transkriptiotekijöiden GATA4, NKX2-5, TBX5 ja MEF2C muodostamat ja koordinoimat proteiinikompleksit säätelevät sydänsolujen geenien ilmenemistä solujen elinkaaren aikana. Väitöskirjatyön tavoitteena oli (i) karakterisoida geeninsäätelytekijöiden GATA4-NKX2-5 molekyylirakenteet ja niiden keskinäinen vuorovaikutus, (ii) seuloa kemiallisia yhdisteitä, jotka muokkaavat GATA4-NKX2-5 proteiinikompleksin aikaansaamaa geeniaktivaatiota, (iii) tutkia johtoyhdisteen vaikutuksia in vivo sydäninfarktia ja painekuormitusta kuvaavissa eläinmalleissa, ja (iv) tutkia johtoyhdisteen molekyylirakenteen yhteyttä yhdisteen metaboliaan ja sytotoksisuuteen. Väitöskirjatyö osoittaa molekyylimallinuksen ja kokeellisten tulosten perusteella, että geeninsäätelytekijöiden GATA4-NKX2-5 proteiinikompleksin orientaatio matkii tumareseptoriperheen DNA domeenin tertiäärirakennetta. Molekyylifragmenttien, lusiferaasi-reportterikokeen ja farmakoforimallin avulla seulottiin ja optimoitiin sitoutumisvoimakkuudeltaan lupaavin GATA4-NKX2-5 proteiinikompleksin toimintaan vaikuttava johtoyhdiste: N-[4-(dietyyliamino)fenyyli]-5-metyyli-3-fenyyli-isoksatsoli-4-karboksamidi. Johtoyhdisteellä havaittiin solu- ja eläinmalleissa hypertrofiaa estäviä vaikutuksia in vitro ja sydäntä suojaavia vaikutuksia in vivo. Väitöskirjatyö osoitti lisäksi aktiivisten molekyylien rakenneominaisuuksia, jotka keskeisesti vaikuttavat yhdisteiden metaboliaan ja sytotoksisuuteen. Nykyinen lääkehoito hidastaa, mutta ei pysäytä sydänlihasvaurioon liittyvän kroonisen sydämen vajaatoiminnan etenemistä. Lääkevaikutuksen kohdentaminen sydämen keskeisten transkriptiotekijöiden yhteisvaikutukseen avaa uuden mahdollisen tutkimuslinjan sydänlihasvaurion estossa ja korjauksessa.

O sistema cardiovascular pode adaptar-se ao treinamento. Pouco se sabe sobre a influência do treinamento sobre a regulação autonômica, estrutura cardíaca e função em crianças e adolescentes atletas. O objetivo deste estudo foi avaliar a estrutura e função do ventrículo esquerdo em nadadores adolescentes. Foram comparados 28 atletas nadadores entre 15 e 17 anos (15 meninos e 13 meninas), que nadavam entre 25 km e 45 km/semana, nos últimos 2 anos, com grupo controle de 28 adolescentes (14 meninos e 14 meninas) com idade, peso e altura similares. Foi realizado ecocardiograma bidimensional e modo-M para avaliação cardiológica. Foram avaliados: diâmetro interno do ventrículo esquerdo durante a sístole (VES), diâmetro interno do ventrículo esquerdo durante a diástole (VED), septo interventricular (S), parede posterior do ventrículo esquerdo (PP), através da ecocardiografia modo-M. A massa do ventrículo esquerdo (MVE), índice de massa do VE, fração de encurtamento (ΔD) e fração de ejeção (FE) foram calculadas. Parâmetros diastólicos incluindo a velocidade do fluxo pela valva mitral e pelas veias pulmonares foram medidos: velocidade de enchimento rápido (pico da onda E), e tardio (pico da onda A), relação E/A, tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) e tempo de desaceleração (TD), velocidade da onda de fluxo sistólico e diastólico pulmonar. Para comparar os dois grupos foi utilizando Teste t de Student para amostras independentes. Não foram encontradas diferenças antropométricas significativas entre os grupos. Comparado com o controle, nadadores do sexo masculino apresentaram uma diferença significativamente maior nas medidas do diâmetro interno do VED (53,6 ± 4,3 mm, p = 0,009), na espessura do septo interventricular (7,9 ± 1 mm, p = 0,0001) e da espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo (7,90 ± 1,3 mm vs. 6,4 ± 0,08 mm, p = 0,001) e aumento da massa do VE (192,7 ± 54,7 g vs. 128,7 ± 28,6 g, p = 0,001). As nadadoras do sexo feminino apresentaram um significante aumento do diâmetro interno do VED (48 ± 3,7 vs. 45 ± 2,4 mm, p = 0,007), mas não houve diferenças nas medidas de S e PP, nem da massa do VE. Os parâmetros de fluxo transmitral foram semelhantes em ambos os grupos, exceto pelo prolongamento do TD nos nadadores (220 ± 47 vs. 181 ± 20 ms, p = 0,008 no sexo masculino, e 227 ± 50 vs. 177 ± 31 ms, p = 0,004 no sexo feminino). Estes achados sugerem que o treinamento de natação por um período prolongado em adolescentes causa aumento do tamanho e da massa do VE, mantendo a função sistólica normal e melhorando a complacência ventricular. A hipertrofia do VE com aumento da complacência ventricular é característico da adaptação fisiológica ao treinamento de endurance. Os parâmetros de fluxo transmitral foram semelhantes em ambos os grupos, exceto pelo prolongamento do TD nos nadadores (220 ± 47 vs. 181 ± 20 ms, p = 0,008 no sexo masculino, e 227 ± 50 vs. 177 ± 31 ms, p = 0,004 no sexo feminino). Estes achados sugerem que o treinamento de natação por um período prolongado em adolescentes causa aumento do tamanho e da massa do VE, mantendo a função sistólica normal e melhorando a complacência ventricular. A hipertrofia do VE com aumento da complacência ventricular é característico da adaptação fisiológica ao treinamento de endurance. / The cardiovascular system can adapt to aerobic training. Little is known about the influence of training on autonomic regulation and cardiac structure and function in children and adolescent athletes. The purpose of the present study was to evaluate left ventricular structure and function in adolescent swimmers. We compared 28 eight swimmers between 15 and 17 years old (15 boys and 13 girls), training between 25 km to 45 km /week for the last three years and 28 non training control subjects (14 boys and 14 girls) similar in age, weight and height of the athletes. Two-dimensional, M-mode and Doppler-echocardiography were performed. Left ventricular internal diameters in diastole (LVIDd) and systole (LVIDs), interventricular septum thickness (IVS), left ventricular posterior wall (LVPW) were measured from M-mode echocardiography. Left ventricular mass (LVM), LVM index, shortening fraction (SF) and ejection fraction (EF) were calculated. Diastolic parameters including mitral valve inflow velocities and pulmonary vein flow were measured: maximal early (peak E wave), and late (peak A wave) mitral velocities, E/A ratio, isovolumic relaxation time (IVRT) and deceleration time (DT), pulmonary systolic (S), diastolic (D) and Ar wave velocities. Comparisons between the two groups were made using the independent samples Student t-test. There were no significant anthropometric differences between the two groups. Compared with controls, male swimmers showed a significantly greater LVIDd (53.6 ± 4.3 mm, p < 0.009), a thicker IVS (7.9 ± 1 mm, p < 0.0001) and LVPW (7.90 ± 1.3 mm vs. 6.4 ± 0.08 mm, p < 0,001), an increased LVM (192.7 ± 54.7 g vs. 128.7 ± 28.6 g, p < 0.001). Female swimmers had a significanty greater LVIDd (48 ± 3.7 vs. 45 ± 2.4 mm, p < 0.007), but no greater IVS or LVPW thickness, neither LVM. SF and EF were similar in both groups. Transmitral inflow parameters were similar in both groups, except for a prolonged TD in the swimmers group (220 ± 47 vs. 181 ± 20 ms, p < 0.008 in males and 227 ± 50 vs. 177 ± 31 ms, p < 0.004 in females). These findings suggest that long-term swimming in adolescents promotes increase in left ventricular size and mass with normal systolic function and improved diastolic compliance. LV hypertrophy with an improved compliance is characteristic of physiological adaptation of endurance training.

O diabetes mellitus tipo 2 (DM2) é uma doença de prevalência crescente na população mundial, sendo associado ao aumento de diversas comorbidades. A relação entre o trato digestivo e o DM2 tem sido fortalecida a partir dos resultados das diferentes cirurgias metabólicas frente à remissão do distúrbio endócrino. Alterações morfológicas hipertróficas no epitélio intestinal são percebidas nos estágios iniciais da doença e parece ter papel primordial na instalação da hiperglicemia crônica. O gene p53 participa ativamente dos processos de regulação do crescimento epitelial intestinal e pode sofrer alteração de sua expressão em estados diabéticos. Objetiva-se avaliar os resultados clínicos e laboratoriais de pacientes DM2 e com índice de Massa Corpórea (IMC) >25 e <35 Kg/m2 submetidos a cirurgia metabólica denominada adaptação digestiva com duodenal switch parcial (DSP) e avaliar o comportamento da expressão do gene p53 na mucosa intestinal no período pré e pós-operatório. Nove pacientes DM2, com IMC<35Kg/m2 foram operados pela técnica DSP. Biópsias de duodeno e íleo foram colhidas no estado diabético (pré e transoperatório respectivamente) e, 3 meses após a cirurgia, através de endoscopia digestiva alta. Foram comparados os dados de evolução antropométrica (IMC) e laboratorial no período pré e pós-operatório. Através do método enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) foram determinados os níveis dos entero-hormônios glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP), no pré e pós-operatório, em jejum e pós-prandial nos períodos 30',60',90' e 120'. A expressão do gene p53, foi avaliada por real time polymerase chain reaction (qrt-PCR) e western blot, nos dois diferentes momentos. As variáveis: glicemia de jejum e pós-prandial (2 horas), trigliceridemia de jejum, hemoglobina glicada (HbAc1) e peptídeo C foram analisadas. As médias dos parâmetros laboratoriais foram comparadas pela análise multivariada ANOVA e após teste-Tukey. A média de expressão relativa do gene p53 foi comparada nos dois períodos pelo teste t-student. Os resultados evidenciaram que entre maio e dezembro de 2010, nove pacientes (4 homens, 5 mulheres) DM2 e com IMC entre 26 e 34Kg/m2 foram submetidos a DSP. A média de IMC do grupo operado foi de 31,3. Houve queda do IMC média de 23% após um ano. Houve queda significativa (p<0,05) nos níveis de triglicerídeos, glicemia de jejum e pós-prandial (2 horas), HbA1c assim como aumento do peptídeo-C (p<0,05), quando comparados os períodos pré e pós-operatório. Os níveis séricos de GLP-1 foram significativamente maiores no pós-operatório (p<0,05), tanto em jejum como pós-prandial sendo que houve diminuição dos níveis de GIP, contudo sem significância estatística. O gene p53 sofreu aumento significativo de sua expressão relativa (qrt-PCR)(p<0,05) no período pós-operatório na mucosa duodenal e uma tendência de aumento no íleo, contudo sem significância estatística. A análise da expressão ao nível proteico foi bem sucedida somente no íleo, também mostrando tendência de aumento. Concluí-se que a DSP foi capaz de controlar satisfatoriamente o DM2 em pacientes com IMC<35 Kg/m2. Houve aumento da secreção de GLP-1 e tendência de diminuição do GIP. Houve aumento da expressão do p53 na mucosa intestinal, no período pós-operatório, após o controle do diabetes, quando comparada ao período pré-operatório. / Diabetes mellitus type 2 (DM2) is a worldwide increasing prevalence disease, being related to a variety of comorbidities. The relationship between the digestive tract and DM2 has been strengthened by the results of different metabolic surgery procedures on resolution of the endocrine disorder, before weigh loss achievement. Hypertrophic morphological changes in the intestinal epithelium are observed in the early stages of disease development and seems to have a pivotal role in the establishment of chronic hyperglicemia. The p53 gene directly participates on regulation of growth processes of the intestinal epithelium, and its expression has been shown to be altered in diabetic states.The objectives were to evaluate clinical and laboratory results in DM2 patients, presenting Body Mass Index(BMI)>25 and <35Kg/m2, undergoing a metabolic surgery procedure called digestive adaptation with partial duodenal switch(DSP). To assess p53 gene expression behavior in intestinal mucosa, on pre and postoperative period. Nine patients presenting DM2 and BMI below 35Kg/m2 underwent DSP.Biopsies of the duodenum and intermediate portion of the ileum were undertaken in diabetic state (pre and transoperative respectively) and 3 months after surgery by upper gastrointestinal endoscopy. The evolution of anthropometric (BMI) and laboratory parameters were acessed on postoperative period. Serum levels of enterohormones glucagon-like peptide-1(GLP-1) and glucose-dependent insulinotropic peptide (GIP) were determined by the method enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), pre and postoperatively, on fasting and postprandial state (30',60'90 and 120') after ingestion of a standart meal.The p53 gene expression was evaluated by real time polymerase chain reaction (qrt-PCR) and western blot, on two different periods. The variables: fasting and postprandial (2 hours) glicemia, fasting triglycerides (TG), glycosylated hemoglobin (HbA1c) and C-peptide were undertaken. The mean levels of laboratorial parameters were compared by mulivariate analyses (ANOVA) and Tukey test. The mean expression of the p53 gene was compared in two different periods by T test. Between may and December 2010, four men and 5 women were operated on. The mean BMI was 31,1. There was a decrease in BMI of 23% after one year of surgery. There was a significant decrease (p<0,05) on fasting TG and HbA1c levels as well as glucose levels on fasting and postprandial state (2 hours) when compared pre and postoperatively. There was an increase (p<0,05) in C-peptide levels after surgery. Serum levels of GLP-1 were significantly higher postorperatively (p<0,05), on both fasting and postprandial condition, and there was a decrease,not significant, on GIP levels. The p53 relative gene expression showed a significant increase (p<0,05) in the postoperative period in duodenal mucosa (transcriptional state) and showed an increasing trend in the ileum, but not statistically significant. Only ileum portion results were succesfully acessed by western blot analisys, showing an increasing trend as well. The DSP procedure was succesfully capable to control type 2 diabetes in patients presenting BMI<35 Kg/m2. There was a significant enhancement of GLP-1 secretion and a decreasing trend for GIP on postoperative period. There was increased expression of mucosal p53 in the postoperative period after the control of DM2, when compared to diabetic pre-operative state.

Orientadora: Profa. Dra.Marcela Sorelli Carneiro Ramos / Tese (doutorado) - Universidade Federal do ABC, Programa de Pós-Graduação em Biossistemas, 2015. / Recentemente, dados na literatura demonstram a estreita interacao patofisiologica existente entre os rins e o coracao. Conhecida como sindrome cardio-renal, essa patologia e capaz de promover hipertrofia e falencia cardiaca a partir de um quadro de lesao renal. Sabe-se que a lesao renal isquemica (LRI) promove a liberacao de diferentes citocinas inflamatorias que tem o coracao como tecido alvo e sao capazes de promover a instalacao do quadro hipertrofico, agindo, por exemplo, por meio de receptores semelhantes ao Toll (toll-like receptors - TLR). Alem de mediadores inflamatorios, trabalhos presentes na literatura ja comprovaram a direta relacao entre alteracoes no sistema renina-angiotensina (SRA) e nos niveis de Angiotensina II (Ang II) com o aumento da massa cardiaca. O presente estudo objetivou investigar o papel do SRA com a hipertrofia cardiaca (HC) induzida por um modelo experimental de LRI em camundongos tratados ou nao com bloqueadores do SRA, Losartan (Los) e Enalapril (Ena). O quadro de LRI foi induzido cirurgicamente atraves da oclusao do pediculo renal esquerdo por 60 minutos seguido de reperfusao. Apos 12, 15 ou 20 dias os tecidos foram removidos para a realizacao de analises macromorfometricas, moleculares e funcionais. Os principais resultados indicam que a cirurgia de isquemia renal e reperfusao foi capaz de gerar um quadro de falencia renal e induzir HC de maneira independente de aumento na pressao arterial. Ainda, no periodo analisado, observou-se aumento nos niveis sericos de TNF-¿¿ e Ang II, elevados niveis de expressao genica ou proteica de AT1, ECA-2, TLR-2, TLR-4 e NFk¿À, sugerindo relacao desses componentes com a HC. Os tratamentos com Los e Ena reverteram completamente a HC observada e aboliram o aumento na expressao cardiaca de TLRs, AT1R e ECA-2 e modularam diferencialmente os niveis sericos de Ang II e citocinas inflamatorias. Juntos, os dados sugerem um papel crucial do SRA na regulacao do quadro patologico neste modelo, atuando juntamente com o sistema imune inato na regulacao da patogenese da HC atraves da modulacao de seus principais componentes. / Recently published data demonstrate the close pathophysiological interaction between the kidneys and the heart. Known as cardio-renal syndrome, this pathology is capable of promoting hypertrophy and heart failure starting from renal injury. It is known that ischemic renal injury (IRI) promotes the release of various inflammatory cytokines that have the heart as a target tissue and are capable of promoting hypertrophy acting through the Toll-like receptors (TLR). In addition to inflammatory mediators, literature has extensively demonstrated the direct correlation between changes in the renin-angiotensin system (RAS) and the levels of angiotensin II (Ang II) within the increase in cardiac mass. This study aimed to investigate the role of the RAS with cardiac hypertrophy (CH) induced by an experimental model of IRI in mice treated or not with RAS blockers, Losartan (Los) and Enalapril (Ena). The IRI was surgically induced by occlusion of the left renal pedicle for 60 minutes followed by reperfusion. After 12, 15 or 20 days, tissues were removed and morphological, molecular, and functional analysis were performed. The leading results indicate that renal ischemia and reperfusion surgery was capable of generating renal failure which subsequently induced HC in a blood-pressure independent manner. Also, over this period, there was an increase in serum levels of TNF-á and Ang II, high levels of gene or protein expression of AT1, ACE-2, TLR-2, TLR-4 and NFkâ, suggesting a cross-talk within these components and CH development. Treatment with Los or Ena has completely reversed the CH and abolished the increase observed in cardiac expression of TLRs, NFkâ, ACE-2 and AT1R, and also differentially modulated Ang II and inflammatory cytokines serum levels. Together, the data suggest a critical role for RAS in the regulation of the pathological condition in this model, acting together with the innate immune system in the pathogenesis of CH through modulation of its main components.

Made available in DSpace on 2015-03-03T11:52:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2014-07-04Bitstream added on 2015-03-03T12:06:24Z : No. of bitstreams: 1 000808155.pdf: 1450590 bytes, checksum: dd023c166c21f3c5d8b15fbf9b3b87be (MD5) / Fundação para o Desenvolvimento da UNESP (FUNDUNESP) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ...

O sistema cardiovascular pode adaptar-se ao treinamento. Pouco se sabe sobre a influência do treinamento sobre a regulação autonômica, estrutura cardíaca e função em crianças e adolescentes atletas. O objetivo deste estudo foi avaliar a estrutura e função do ventrículo esquerdo em nadadores adolescentes. Foram comparados 28 atletas nadadores entre 15 e 17 anos (15 meninos e 13 meninas), que nadavam entre 25 km e 45 km/semana, nos últimos 2 anos, com grupo controle de 28 adolescentes (14 meninos e 14 meninas) com idade, peso e altura similares. Foi realizado ecocardiograma bidimensional e modo-M para avaliação cardiológica. Foram avaliados: diâmetro interno do ventrículo esquerdo durante a sístole (VES), diâmetro interno do ventrículo esquerdo durante a diástole (VED), septo interventricular (S), parede posterior do ventrículo esquerdo (PP), através da ecocardiografia modo-M. A massa do ventrículo esquerdo (MVE), índice de massa do VE, fração de encurtamento (ΔD) e fração de ejeção (FE) foram calculadas. Parâmetros diastólicos incluindo a velocidade do fluxo pela valva mitral e pelas veias pulmonares foram medidos: velocidade de enchimento rápido (pico da onda E), e tardio (pico da onda A), relação E/A, tempo de relaxamento isovolumétrico (TRIV) e tempo de desaceleração (TD), velocidade da onda de fluxo sistólico e diastólico pulmonar. Para comparar os dois grupos foi utilizando Teste t de Student para amostras independentes. Não foram encontradas diferenças antropométricas significativas entre os grupos. Comparado com o controle, nadadores do sexo masculino apresentaram uma diferença significativamente maior nas medidas do diâmetro interno do VED (53,6 ± 4,3 mm, p = 0,009), na espessura do septo interventricular (7,9 ± 1 mm, p = 0,0001) e da espessura da parede posterior do ventrículo esquerdo (7,90 ± 1,3 mm vs. 6,4 ± 0,08 mm, p = 0,001) e aumento da massa do VE (192,7 ± 54,7 g vs. 128,7 ± 28,6 g, p = 0,001). As nadadoras do sexo feminino apresentaram um significante aumento do diâmetro interno do VED (48 ± 3,7 vs. 45 ± 2,4 mm, p = 0,007), mas não houve diferenças nas medidas de S e PP, nem da massa do VE. Os parâmetros de fluxo transmitral foram semelhantes em ambos os grupos, exceto pelo prolongamento do TD nos nadadores (220 ± 47 vs. 181 ± 20 ms, p = 0,008 no sexo masculino, e 227 ± 50 vs. 177 ± 31 ms, p = 0,004 no sexo feminino). Estes achados sugerem que o treinamento de natação por um período prolongado em adolescentes causa aumento do tamanho e da massa do VE, mantendo a função sistólica normal e melhorando a complacência ventricular. A hipertrofia do VE com aumento da complacência ventricular é característico da adaptação fisiológica ao treinamento de endurance. Os parâmetros de fluxo transmitral foram semelhantes em ambos os grupos, exceto pelo prolongamento do TD nos nadadores (220 ± 47 vs. 181 ± 20 ms, p = 0,008 no sexo masculino, e 227 ± 50 vs. 177 ± 31 ms, p = 0,004 no sexo feminino). Estes achados sugerem que o treinamento de natação por um período prolongado em adolescentes causa aumento do tamanho e da massa do VE, mantendo a função sistólica normal e melhorando a complacência ventricular. A hipertrofia do VE com aumento da complacência ventricular é característico da adaptação fisiológica ao treinamento de endurance. / The cardiovascular system can adapt to aerobic training. Little is known about the influence of training on autonomic regulation and cardiac structure and function in children and adolescent athletes. The purpose of the present study was to evaluate left ventricular structure and function in adolescent swimmers. We compared 28 eight swimmers between 15 and 17 years old (15 boys and 13 girls), training between 25 km to 45 km /week for the last three years and 28 non training control subjects (14 boys and 14 girls) similar in age, weight and height of the athletes. Two-dimensional, M-mode and Doppler-echocardiography were performed. Left ventricular internal diameters in diastole (LVIDd) and systole (LVIDs), interventricular septum thickness (IVS), left ventricular posterior wall (LVPW) were measured from M-mode echocardiography. Left ventricular mass (LVM), LVM index, shortening fraction (SF) and ejection fraction (EF) were calculated. Diastolic parameters including mitral valve inflow velocities and pulmonary vein flow were measured: maximal early (peak E wave), and late (peak A wave) mitral velocities, E/A ratio, isovolumic relaxation time (IVRT) and deceleration time (DT), pulmonary systolic (S), diastolic (D) and Ar wave velocities. Comparisons between the two groups were made using the independent samples Student t-test. There were no significant anthropometric differences between the two groups. Compared with controls, male swimmers showed a significantly greater LVIDd (53.6 ± 4.3 mm, p < 0.009), a thicker IVS (7.9 ± 1 mm, p < 0.0001) and LVPW (7.90 ± 1.3 mm vs. 6.4 ± 0.08 mm, p < 0,001), an increased LVM (192.7 ± 54.7 g vs. 128.7 ± 28.6 g, p < 0.001). Female swimmers had a significanty greater LVIDd (48 ± 3.7 vs. 45 ± 2.4 mm, p < 0.007), but no greater IVS or LVPW thickness, neither LVM. SF and EF were similar in both groups. Transmitral inflow parameters were similar in both groups, except for a prolonged TD in the swimmers group (220 ± 47 vs. 181 ± 20 ms, p < 0.008 in males and 227 ± 50 vs. 177 ± 31 ms, p < 0.004 in females). These findings suggest that long-term swimming in adolescents promotes increase in left ventricular size and mass with normal systolic function and improved diastolic compliance. LV hypertrophy with an improved compliance is characteristic of physiological adaptation of endurance training.

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Orientador: Luis Cuadrado Martin / Coorientador: Pasqual Barretti / Banca: Fernando Antonio de Almeida / Banca: José Francisco Kerr Saraiva / Banca: Paulo Angelo Lorandi / Banca: Roberto Jorge da Silva Franco / Resumo: Vários estudos apontam o elevado risco cardiovascular de pacientes com doença renal crônica (DRC). A DRC tem uma intrínseca relação com hipertensão arterial e cardiomiopatia, sendo essa última caracterizada principalmente por hipertrofia ventricular esquerda (HVE) e fibrose do miocárdio, importantes preditores de mortalidade cardiovascular nos pacientes com DRC. A redução da HVE é associada a aumento da expectativa de vida desses pacientes. A espironolactona é um esteróide sintético, que atua como antagonista da aldosterona, e que, historicamente, não tem sido usada em pacientes com DRC, por causa do risco de hipercalemia. Contudo, a espironolactona e seu metabólito ativo, canrenona, foram capazes de antagonizar a ligação da ouabaína à bomba Na+/K+-ATPase. A ouabaína endógena age como ligante dessa enzima, e contribui para HVE, aumento da resistência periférica total e consequente aumento da pressão arterial. A espironolactona e a canrenona, em pesquisas anteriores, foram capazes de reduzir a HVE em pacientes com DRC em tratamento conservador, o que torna a espironolactona uma ferramenta potencial para o tratamento de pacientes com DRC, em hemodiálise, que apresentam HVE. Os objetivos do presente estudo foram avaliar a eficácia da espironolactona em reduzir a HVE de pacientes com DRC em tratamento hemodialítico, quando associada à terapia anti-hipertensiva convencional, além de verificar a segurança de seu uso, quanto ao surgimento de hipercalemia e sua tolerabilidade quanto à ocorrência de reações adversas, realizando monitoramento farmacoterapêutico e garantindo o uso seguro desse medicamento. Foi realizado estudo de intervenção, unicêntrico, randomizado, duplo-cego, placebo-controlado, composto por dois grupos: um que recebeu 12,5 mg ou 25 mg de espironolactona, associada à terapia anti-hipertensiva convencional (8 pacientes) e outro que recebeu placebo de espironolactona 12,5 mg ou 25 mg associado à ... / Abstract: Several studies demonstrated the high cardiovascular risk of Chronic Kidney Disease (CKD) patients. The CKD has an intrinsic relationship with hypertension and cardiomyopathy, the latter being mainly characterized by left ventricular hypertrophy (LVH) and myocardial fibrosis, an important predictor of cardiovascular mortality in CKD patients. The reversal of LVH is associated with an increase in life expectancy in these patients. Spironolactone is a synthetic steroid that acts as an antagonist of aldosterone and that historically has not been used in patients with CKD, because of the risk of hyperkalemia. However, spironolactone and its active metabolite, canrenone, are capable of antagonizing the binding of ouabain to its receptor on Na+/K+-ATPase pump. Endogenous ouabain acts as a binder in the Na+/K+-ATPase, and contributes to the left ventricular hypertrophy, elevation of the total peripheral resistance and consequent increase in vascular blood pressure. Spironolactone and canrenone, in previous research, were able to reduce LVH in non-dialysis CKD patients, which make spironolactone a potential tool for the treatment of dialysis CKD patients with LVH. The aim of this study is to verify the effectiveness of spironolactone, when associated with conventional antihypertensive therapy, in reducing LVH in hemodialysis CKD patients. In addition, to verify the safety of its use regarding of hyperkalemia, and, its tolerability as the occurrence of adverse reactions, with pharmacotherapeutic monitoring for the safe use of this drug. Interventional, single-center, randomized, double-blind, placebo-controlled study was conducted, composed of two groups: one that received 12.5 mg or 25 mg of spironolactone associated with conventional antihypertensive therapy (8 patients) and another that receive placebo spironolactone 12.5 mg or 25 mg associated (9 patients) with conventional antihypertensive therapy. Clinical and laboratory ... / Doutor