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Transferts de nitrène catalysés par les métaux de transition. Développement de nouvelles réactions pour la difonctionnalisation d’alcènes et application en synthèse / Transition metal catalyzed nitrene transfers. Development of new reactions for the difunctionalization of alkenes and application in synthesisDequirez, Geoffroy 07 November 2013 (has links)
Cette thèse décrit le développement de nouvelles réactions de difonctionnalisation catalytique d’oléfines impliquant des transferts de nitrène médiés par des complexes de dirhodium(II).La première partie de ce manuscrit s’articule autour de la réactivité d’alcènes riches en électrons, c’est-à-dire substitués par un hétéroatome. L’application des conditions de transfert de nitrène catalytiques a permis la fonctionnalisation oxydante des positions C2 et C3 de l’indole. En utilisant cette stratégie, il est donc possible d’effectuer formellement des réactions d’oxyamination intermoléculaire et de diamination intramoléculaire. Dans ce dernier cas, le motif indoline formé étant présent dans certains produits naturels, la synthèse totale de la Pestalazine B a pu être initiée. Le champ d’application de ces réactions a été étendu aux énamides en collaboration avec le groupe du Professeur Isabelle Gillaizeau.La seconde partie de ce travail concerne le développement de la réaction d’oxyamination d’oléfines aromatiques et aliphatiques. Le champ d’application de cette réaction a été étudié en détail tandis que des expériences témoins et des analyses RMN ont permis de proposer un mécanisme original.Enfin, dans un dernier temps, nous avons démontré que par extension du concept, l’application des transferts de nitrène catalytiques permet de réaliser des réactions de diamination intermoléculaire d’oléfines. / This manuscript describes the development of new reactions for the difunctionalization of alkenes that involve dirhodium(II)-catalyzed nitrene transfers.The first part of the studies focuses on the reactivity of electron-rich alkenes, i.e. substituted by a heteroatom. The application of catalytic nitrene transfers has led to the development of oxidative conditions for the difunctionalization of the 2,3-π-bond of indolic derivatives. The strategy, thus, has allowed to perform formal reactions of intermolecular oxyamination and intramolecular diamination. The latter gives access to indoline skeleton found in the structure of several natural products such as Pestalazine B, the total synthesis of which has been initiated. The scope of intermolecular oxyamination has then been extended successfully to enamides in collaboration with the group of Professor Isabelle Gillaizeau.The second part of the experimental work has been aimed at applying the catalytic oxyamination to aromatic and aliphatic alkenes. The scope of the reaction has been extensively studied while test experiments and NMR analysis have allowed to propose an unexpected mechanism based on the Lewis acid character of the metallanitrene.Finally, the scope of catalytic nitrene transfers has been extended to the intermolecular diamination of alkenes with the development of bis(arenesulfonyl)imide-type reagents.
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Synthèse totale de la mallotojaponine C et bromofonctionnalisations de polyprénoïdes initiées par l'iode(III) hypervalent / Total synthesis of mallotojaponin C and hypervalent iodine(III)-mediated bromofunctionalisations of polyprenoidsGrayfer, Tatyana 18 October 2017 (has links)
Le paludisme est une maladie parasitaire qui présente une problématique de santé majeure, touchant actuellement plus de 200 millions de personnes dans le monde. Le développement de nouveaux médicaments est nécessaire pour succéder aux traitements existants qui perdent progressivement leur efficacité suite à l’émergence des résistances. Les produits naturels constituent une source d’inspiration inépuisable pour la recherche de nouveaux médicaments. Dans le cadre de cette thèse, nous nous sommes intéressés à deux familles de produits à propriétés antipaludiques : les mallotojaponines et les bromophycolides. Dans la première partie du projet, nous avons effectué la première synthèse totale de la mallotojaponine C. Nous avons également synthétisé une bibliothèque de ses analogues. Tous ces composés ont été testés contre Plasmodium falciparum responsable du paludisme et contre Trypanosoma brucei responsable de la maladie du sommeil. Nous avons confirmé l’activité antipaludique des mallotojaponines et découvert leur activité trypanocide. Dans la deuxième partie de ce projet, nous avons mis au point une méthode sélective et chimiodivergente de bromation des terpènes qui pourrait ensuite être appliquée à la synthèse des bromophycolides. En utilisant des réactifs d’iode(III) hypervalent pour générer des espèces bromonium électrophiles in situ à partir des bromures, nous avons réussi à mettre au point des conditions de bromocarbocyclisation, d’oxybromation et de dibromation des chaînes terpéniques. Dans tous les cas, les réactions sont rapides et faciles à mettre en œuvre. / Malaria is a parasitic disease affecting more than 200 million people in the world. The development of new antimalarial drugs is necessary in order to replace the existing treatments that are progressively becoming less efficient due to resistance phenomena. Natural products are an inexhaustible source of inspiration for the discovery of new drugs. In this project, we focused our attention on two natural products families exhibiting antimalarial properties: mallotojaponins and bromophycolides. In the first part of this project, we carried out the first total synthesis of mallotoajaponin C. We also synthesised a library of its analogues. All of these compounds were tested against Plasmodium falciparum responsible for malaria and against Trypanosoma brucei responsible for African sleeping sickness. We have confirmed the antimalarial activity of mallotojaponins and discovered their trypanocidal activity. In the second part of the project, we developed a chemodivergent and selective method of bromination of terpenes that could later be applied to the synthesis of bromophycolides. Using simple bromides and hypervalent iodine(III) reagents to generate electrophilic bromonium species in situ, we have shown that the reaction can be steered selectively towards the bromocarbocyclisation, the oxybromination or the dibromination of terpene chains. In all cases, the reactions are fast and easy to perform.
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Toxicologie de l'iode stable : Etude in vivo des effets biologiques associés à une prophylaxie répétée par l'iodure de potassium / stable iodine toxicology : In vivo study of the biological effects associated with repeated stable iodine prophylaxis.Lebsir, Dalila 16 November 2018 (has links)
A l’issue d’un accident nucléaire, les produits de fission de l’uranium tel les iodes radioactifs sont dispersés dans l’environnement. L’homme est susceptible d’être exposé à ces éléments majoritairement via l’inhalation d’air et/ ou l’ingestion d’aliments contaminés. L’iode 131 est connu pour être responsable de l’augmentation de l’incidence du cancer de la thyroïde. Une des contremesures pour prévenir cette pathologie est l’ingestion de dose unique de comprimés d’iodure de potassium (KI) à fin de saturer la glande thyroïde par de l’iode stable et d’éviter ainsi l’accumulation de l’iode radioactif. Les scénarios de rejets réitérés d’iodes radioactifs lors des deux accidents majeurs Tchernobyl et Fukushima ont mis en évidence les limites de cette mesure, des prises répétées de KI pour protéger dans le temps les populations s’avèrent nécessaires. Dans la littérature on dispose de peu de données clinique et préclinique sur la prise répétée d’iode stable, quant à son usage ça n’a pas été décrit. La doctrine iode ainsi que l’autorisation de mise sur le marché (AMM) du KI envisage seulement la prise unique à renouveler exceptionnellement chez la population adulte. L’iode est connu pour être un élément clé de la fonction thyroïdienne, on jouant un double rôle à la fois de substrat de régulateur de la thyroïde. Si sa présence est indispensable à la formation des hormones thyroïdienne, son excès exerce un effet inhibiteur transitoire de cette synthèse connu sous le nom de l’effet Wolff-Chaikoff. Les hormones thyroïdiennes jouent un rôle majeur dans le développement et la fonction de presque tous les organes du corps (cerveau, cœur, os...), la moindre variation de leurs niveau peut impacter l’homéostasie du corps. Ainsi, il est difficile d’appliquer la prise répétée du KI en absence connaissances biologiques et toxicologiques. Pour combler ses lacunes et proposer une solution de prophylaxie répétée en cas d’exposition réitérée, le programme de recherche français PRIODAC : PRophylaxie répétée par l’IODe stable en situation ACcidentelle (ANR/RSNR), dont fait partie cette thèse vise à exploiter les modalités d’administration répétées du KI chez toutes les tranches d’âge (in utero, adulte et âgé), et d’évaluer la toxicologie de la prise répétée de KI sur les grandes fonctions physiologiques de l’organisme. Trois modèles de rats Wistar ont fait l’objet de ce travail de thèse : le modèle de référence rat adulte (âgé de 3 mois), le modèle à risque, organisme en développement (exposé durant la gestation) et un autre modèle à risque le rat âgé (âgé de 12 mois), ces trois modèles ont reçus 8 prise consécutive de KI 1mg/kg/24h. Les effets biologiques de ce traitement pendant 8 jours ont été évalués à long-terme (30 jours post-prophylaxie). Concernant, le modèle de référence ont n’a pas observé d’impact néfaste à long-terme de la prise répétée du KI (Lebsir, Cohen et al. 2018; Lebsir, Manens et al. 2018) par contre sur les modèles à risque plusieurs effets à long-terme ont été mis en évidence. Chez la progéniture exposée in utero, la coordination motrice ainsi que l’expression de quelques gènes clés du cerveau ont été négativement modifiées par le traitement. Chez le rat âgé la biochimie clinique, l’expression de quelques gènes clés de la fonction cardiovasculaire ainsi que le système rénine-angiotensine-aldostérone ont été significativement impacté par le traitement. En conclusion, les résultats obtenus montrent l’innocuité sur le plan toxicologique du KI administré à 1mg/kg toutes les 24h pendant 8 jours chez le modèle adulte et la nocuité de ce schéma prophylactique chez les modèles à risque in utero et âgé. Ces résultats ont été communiquées à la pharmacie centrale des armées (producteur et détentrice de l’AMM) afin de servir de données d’entrée pour des études de bonne pratique de laboratoire notamment pour le modèle adulte et également, afin de contribuées à l’évolution de la doctrine de l’iode en terme de radioprotection. / Following nuclear accidents, uranium fission products such as radioactive iodines are released into the environment. Humans are likely to be exposed to these elements mainly through inhalation of air and / or ingestion of contaminated food. Iodine 131 is known to be responsible for increasing the incidence of thyroid cancer. One of the available countermeasures is the ingestion of a single dose of potassium iodide (KI) tablets to saturate the thyroid gland with stable iodine and thus prevent the uptake of the radioactive isotope.Repeated releases of radioactive iodine during the two major accidents Chernobyl and Fukushima have highlighted the weaknesses of this measure, repeated intake of KI maybe necessary. In the literature there is little clinical and preclinical data on the repeated intake of stable iodine, regarding its use it has not been described. The iodine doctrine as well as the Marketing Authorization (MA) of the KI considers only the single taking, to renew exceptionally in the adult population. Iodine is known to be a key component of thyroid function, playing a dual role as both a substrate and a regulator of the thyroid. If its presence is essential for the synthesis of thyroid hormones, its excess exerts a transient inhibitory effect on this synthesis known as the Wolff-Chaikoff effect. Thyroid hormones affect the development and function of almost all organs of the body (brain, heart, bone ...), the slightest variation in their level can impact the homeostasis of the body. Hence, the toughness of applying repeated KI intake in the absence of biological and toxicological data. To fill this gap and find a solution in the event of repeated exposure, the French research program PRIODAC: repeated potassium iodide prophylaxis in accidental situation (ANR / RSNR), of which this thesis is part, aims to define the modalities of repeated administration of KI in all age groups (in utero, adult and elderly), and evaluate the biological consequences on the the body’s major physiological functions. Three models of Wistar rats were used in this work: the reference model adult rat (3 months), the first sensitive model offspring (exposed during gestation) and another sensitive model the older rat (12 months ), these three models received 8 consecutive intake of KI 1mg / kg / 24h. And the effects were assessed at long-term (30 days post-prophylaxis). On the reference model, there was no long-term adverse impact of repeated KI intake (Lebsir, Cohen et al. 2018; Lebsir, Manens et al. 2018). On the other hand, sensitive models reveal several long-term effects; the offspring exhibited impaired motor coordination and variation of the expression of some key brain genes. And in the elderly rat urinary biochemistry, expression of some key genes of the cardiovascular function, as well as the renin-angiotensin-aldosterone system were significantly impacted by the treatment. In conclusion, the results obtained show the toxicological safety of KI administered at 1 mg / kg every 24 hours for 8 days in the adult model, and the harm of this prophylactic scheme in sensitive models in utero and elderly. These results were sent to the French central pharmacy of armies and will serve as input data for good laboratory practice studies that eventually will contribute to the evolution of the iodine doctrine and KI MA.
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Synthèse asymétrique de 1,2-diamines et développement de nouveaux organoiodanes chiraux pour des réactions d'oxygénation / Asymmetric synthesis of 1,2-diamines and development of new chiral organoiodanes for oxygenation reactionsDumoulin, Audrey 25 November 2016 (has links)
Les 1,2-diamines sont présentes dans de nombreux produits biologiquement actifs, ce qui a poussé les chimistes organiciens à développer de nouvelles voies d’accès à ces motifs. Dans ce contexte, la maitrise de leur stéréochimie est essentielle puisque leur activité biologique en découle. Afin de répondre à cette problématique, nous nous sommes intéressés au développement d’une réaction d’amination électrophile de dérivés d’énamides catalysée par des acides phosphoriques chiraux. Ces catalyseurs interagissent avec les substrats via des liaisons hydrogènes permettant d’activer simultanément un nucléophile et un électrophile. Notre stratégie s’est révélée très efficace et a permis de synthétiser une gamme de 1,2-diamines extrêmement variée. De nombreux motifs d’intérêt biologique, incorporant notamment des hétérocycles, très employés en chimie pharmaceutique et cosmétique, ont été compatibles avec ce procédé. Dans un second projet, nous nous sommes intéressés au design de composés d’iode hypervalent chiraux. Ces composés ont connu un essor considérable ces dernières années en raison de leur stabilité à l’air et à l’humidité, leur faible toxicité et leur réactivité intéressante. Cependant, malgré ces développements, l’exploitation des dérivés d’iode hypervalent dans des versions catalytiques asymétriques mériterait d’être plus amplement étudiée. Dans ce contexte, de nouveaux précatalyseurs ont été élaborés au laboratoire puis employés dans des réactions d’oxygénations énantiosélectives. La structure particulière de ces composés a permis d’obtenir les meilleurs excès énantiomériques de la littérature à ce jour. / The 1,2- diamines can be found in many biologically active compounds, which pushed organic chemists to develop new methodologies to synthesize those molecules. In this context, the stereochemistry is essential because the biological activity ensues. Thus, we were interested in developing an enantioselective amination of enamide derivatives catalyzed by chiral phosphoric acids. These catalysts interact with substrates via hydrogen bonds to activate a nucleophile and an electrophile simultaneously. Our strategy proved to be very effective and allowed us to synthesize a wide range of 1,2- diamine. Many compounds of biological interest, including heterocycles used in pharmaceutical and cosmetic industry, were tolerated with this process. In another project, we looked at the design of chiral hypervalent iodine compounds. These compounds have recently gained considerable attention because of their stability to air and moisture, their low toxicity and their interesting reactivity. However, despite considerable development, the use of hypervalent iodine derivatives in catalytic asymmetric reactions deserves to be further studied. In this context, new pre-catalysts were developed in our laboratory and used in enantioselective oxygenation reactions. The special structure of these compounds yielded the best enantiomeric excesses of the literature to date.
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Radiojodbehandling vid Graves sjukdom: långvarig effekt och påverkan på livskvalitet / Radioiodine therapy for Graves´ disease: long-term effects and impact on quality of lifeVareman, Klara January 2021 (has links)
Bakgrund: Graves sjukdom är den vanligaste formen av hypertyreos med en incidens på 20 fall per 100 000 individer och år. Graves sjukdom är ett autoimmunt tillstånd där autoantikroppar riktade mot tyreoideastimulerande hormonreceptorer (TSH-R) orsakar okontrollerad syntes och sekretion av tyreoideahormonerna trijodtyronin (T3) och tyroxin (T4). Hur tillståndet uppkommer är inte fullständigt förstått, riskfaktorer inkluderar dock rökning, kvinnligt kön och emotionell stress. Det finns i dagsläget tre etablerade behandlingsmetoder vid Graves sjukdom, dessa är tyreostatikabehandling, radiojodbehandling och tyreoidektomi. Behandling med tyreostatika pågår i regel i 12-18 månader, efter avslutad behandling är risken för recidiv mellan 50-60%. Både tyreoidektomi och radiojodbehandling är definitiva behandlingsmetoder som för majoriteten innebär övergång i hypotyreos med livslångt behov av levotyroxin-(LT4)behandling. Syfte: Syftet med examensarbetet var att undersöka långvarig effekt av radiojodbehandling vid Graves sjukdom och hur radiojodbehandling påverkar livskvalitet. Metod: Arbetet utfördes som en litteraturstudie, en sökning efter kliniska studier gjordes i PubMed med sökorden ”Graves disease” AND ”iodine radioisotopes”. Totalt åtta artiklar som i praktiken baserades på fem studier inkluderades i litteraturstudien. Resultat: Studie 1A, 1B och 1C var uppföljningsstudier av en tidigare utförd randomiserad klinisk studie. I studie 1A sågs det att samtliga individer som behandlats för Graves sjukdom hade sämre livskvalitet än den generella befolkningen 14-21 år efter behandling, ingen skillnad kunde ses beroende på behandlingsmetod. Studie 1B visade att skillnaderna i livskvalitet som funnits i studie 1A inte berodde på tyreoideahormonstatus. Resultaten i studie 1C visade att autoimmun aktivitet i form av tyreoideastimulerande hormonreceptorantikropp(TRAk)-nivåer var förhöjda bland individer som behandlats med radiojod i samtliga fem år som uppföljningen skedde, bland tyreostatika- och kirurgibehandlade individer var TRAk-nivåer normaliserade ett år efter behandling. Studie 2 visade att tidig insättning av LT4 efter radiojodbehandling kunde förebygga försämring i livskvalitet de sex första månaderna efter radiojodbehandling. I studie 3 sågs det att större andel individer utvecklade oftalmopati efter radiojodbehandling jämfört med tyreostatika, vidare sågs sämre livskvalitet bland individer som utvecklat oftalmopati jämfört med individer utan oftalmopati. Studie 4 eftersökte optimumdosering av radiojod för att uppnå eutyreos bland individer med Graves sjukdom, det fanns att 1,85 MBq/g resulterade i eutyreos hos 72% 12 år efter behandling. I studie 5A sågs det att majoriteten av radiojodbehandlade individer övergick i hypotyreos samt att andelen som upplevde återställning 6-10 år efter diagnostisering var mindre bland de som efter behandling av Graves sjukdom var i behov av LT4-behandling. Studie 5B visade att radiojodbehandlade individer hade sämre livskvalitet jämfört med individer som behandlats med tyreostatika eller kirurgi 6-10 år efter behandling av Graves sjukdom. Vidare hade hela studiepopulationen, oavsett behandlingsmetod, sämre livskvalitet jämfört med den generella populationen. Slutsats: På grund av skillnader i upplägg och utfallsvariabler i de inkluderade studierna kan inga generella slutsatser dras utifrån samtliga studieresultat. Sammantaget sågs dock att individer som behandlats för Graves sjukdom har sämre livskvalitet jämfört med den generella befolkningen många år efter behandling. Det förefaller finnas ökad risk för sämre livskvalitet efter radiojodbehandling av Graves sjukdom jämfört med tyreostatika och tyreoidektomi, det krävs dock fler studier för att säkerställa dessa resultat samt undersöka hur och varför radiojodbehandling påverkar livskvalitet. / Graves´ disease is an autoimmune disease resulting in uncontrolled auto antibody-mediated secretion of the thyroid hormones triiodothyronine (T3) and thyroxine (T4). Graves´ disease is the most common cause of hyperthyroidism and has an annual incidence of 20 cases per 100 000 inhabitants. The pathogenesis of the disease is not yet fully understood, but risk factors include smoking, female gender and emotional stress. Since thyroid hormones act in almost every cell in the body, an imbalance in thyroid hormone levels can lead to severe consequences and affected quality of life. Symptoms of Graves´ disease include weight loss, tremor, tachycardia, heat intolerance, increased sweating, anxiety, fatigue and loss of libido. There are three established treatment approaches for Graves´ disease including antithyroid drugs, radioiodine treatment and surgical thyroidectomy. The treatment goal for Graves´ disease is to stop the hyperthyroid state and reduce the risk of complications from the condition. Antithyroid drugs is the treatment modality most frequently used in newly diagnosed Graves´ disease and the duration of treatment is normally 12-18 months. The risk of recurrence after antithyroid drugs is 50-60%. Both radioiodine treatment and surgery are considered definitive treatments for Graves´ disease, the majority of treated individuals become hypothyroid with a life-long need for levothyroxine (LT4) treatment. The three available treatment options have both advantages and disadvantages that should be discussed with the patient in each individual case. The aim of this study was to evaluate the long-term effects of radioiodine treatment for Graves´ disease and how radioiodine treatment affects the quality of life. This is a literature study based on eight articles that, in practice, were based on five different clinical trials. The included studies were collected from the database PubMed. Since the included studies were different in both study design and outcome, no general conclusion can be drawn from all of the included studies. Two of the studies examined long-term effects on the quality of life of radioiodine treatment for Graves´ disease. Both studies found that persons diagnosed with Graves´ disease have a lower quality of life many years after treatment compared to the general population. The quality of life in individuals treated for Graves´ disease seems to be lower than the general population regardless of thyroid hormone state and mode of treatment. There seems to be an increased risk for lower quality of life among individuals treated with radioiodine compared to antithyroid drugs and surgery. Early administration of LT4 after radioiodine treatment could prevent worsening of quality of life according to the short form health survey (SF-36), whilst the long-term need for LT4 treatment after treatment of Graves´ disease is associated with a lower chance of feeling fully recovered 6-10 years after diagnosis. There is a need for future studies to determine the effects of radioiodine treatment, especially regarding the long-term quality of life. There is also a need to determine the pathogenesis of Graves´ disease and to find new treatment options for the disease since the established treatment methods result in chronic illness or risk of recurrence.
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Aspekte der Schilddrüsenphysiologie am Beispiel von Iod, TSHR und IGF-IRHaubold, Kathrin 20 December 2012 (has links)
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden zentrale Aspekte der Schilddrüsenphysiologie am Beispiel von Iod, TSHR und IGF-IR untersucht.
Der Pathologie der Schilddrüsenautonomie liegen konstitutiv aktivierende Mutationen des TSHR zugrunde. Die Prävalenz der Schilddrüsenautonomie ist in Iod armen Regionen deutlich erhöht. Als Ursache für Mutationen im TSHR wird vermehrter oxidativer Stress unter Iodmangel angenommen (Krohn et al. 2007; Maier et al. 2007). Die genauen molekularen Mechanismen konnten bisher noch nicht hinreichend aufgeklärt werden. In diesem Zusammenhang interessierte uns inwiefern eine ausreichende Iodversorgung die Entwicklung bereits autonomer Zellen beeinflussen kann. Das verwendete in vitro Modell der Schilddrüsenautonomie mit konstitutiv aktivierenden Mutationen im TSHR wurde bereits in früheren Arbeiten charakterisiert (Führer et al. 2003). Mit Hilfe von Microarray Untersuchungen und Funktionsanalysen, konnten wir deutliche Genregulationen durch Iod an Hand von normalen und autonomen Thyreozyten erkennen. Besonders auffällig war die differentielle Regulation von Genen, die z.B. in der Proliferation, dem Zellzyklus und metabolischen Prozessen involviert sind. Wesentlich ist, dass trotz einer konstitutiven Aktivierung des TSHR Iod dennoch die Proliferation und Funktion einer frühzeitigen Schilddrüsenautonomie herabsetzt.
Die physiologische Rolle des IGF-IR in der Schilddrüsenphysiologie in vivo wurde noch nicht systematisch erforscht. Um die Rolle des IGF-IR in der Schilddrüse im Hinblick auf deren Entwicklung und Metabolismus näher zu untersuchen, wurde ein Mausmodell generiert bei dem der IGF-IR schilddrüsenspezifisch über eine durch den TG Promoter regulierte Cre Rekombinase (Igf1rTgCre) ausgeschaltet wurde. Ziel war es nun zu untersuchen, welche Folgen ein thyreoidaler Igf1r Knockout auf die Funktion, Morphologie und Entwicklung der murinen Schilddrüse und metabolischer Parameter hat. Dieser Knockout zeigte in den Mäusen keine Veränderungen des Schilddrüsengewichtes und der Serum T3 Werte, wobei das Serum T4 nach 8 Wochen leicht absank, nach 4 Monaten aber wieder Normalwerte zeigte. Allerdings waren die Serum TSH Werte bis zu 9fach erhöht. Die Histologie der Igf1r-/- Mäuse zeigten mit einer Rate von 86% papilläre Schilddrüsenhyperplasien sowie eine starke Heterogenität der Follikelstruktur, die auch bei den Igf1r-/- Mäuse zu finden war. Die molekulare Kompensation des Igf1r Knockouts in der Schilddrüse besonders durch TSH konnte durch unsere Untersuchungen nicht hinreichend geklärt werden. Die Daten aus unseren Ergebnissen und eines reversen Mausmodells (Überexpression des IGF-IR und IGF-I) (Clement et al. 2001) weisen daraufhin, dass das IGF-IR Signal weniger essentiell für die Schilddrüsenhormonsynthese ist als für das Aufrechterhalten einer Homöostase und normaler Schilddrüsenmorphogenese.
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Développement de nouveaux réactifs iodés hypervalents chiraux hélicéniques. Synthèse collective stéréodivergente d’alcaloïdes de Securinega. / Development of new chiral helicenic hypervalent iodine reagents. Stereodivergent collective synthesis of Securinega alkaloidsAntien, Kevin 07 December 2018 (has links)
La chimie des composés iodés hypervalents, ou organoiodanes, suscite un engouement croissant de la part de la communauté scientifique depuis maintenant près de 30 ans. Les efforts de recherche sont de nos jours orientés de manière prépondérante vers des applications en synthèse asymétrique, principalement au travers de l’utilisation d’architectures organoiodées chirales. À ce jour, seules les chiralités centrales et axiales sont exploitées dans l’élaboration de tels objets. L’emploi d’iodanes achiraux (i.e. en synthèse asymétrique) en présence d’additifs chiraux a par ailleurs été largement négligé par la communauté. La chiralité hélicoïdale est incarnée en chimie organique par les hélicènes. Ces composés polyaromatiques sont des objets fascinants de par leurs propriétés structurelles, électroniques et chiroptiques hors du commun. Ils sont le centre d’une attention considérable dans de nombreux domaines de recherches allant de la catalyse asymétrique à l’élaboration de diodes électroluminescentes organiques. Jamais la chiralité hélicoïdale n’a été exploitée en chimie de l’iode hypervalent. Ces travaux de thèse traitent en premier lieu de l’élaboration d’une méthodologie asymétrique de désaromatisation oxygénante de phénols faisant usage d’un iodane-3 achiral en présence d’un agent de transfert de phase issu des alcaloïdes du Quinquina. Dans une seconde partie de ces travaux est abordée la synthèse asymétrique d’un nouvel iodoarène hélicénique et ses premières applications dans des réactions de désaromatisation oxygénante de phénols. Cet ouvrage traite également dans un troisième chapitre d’une synthèse totale, collective et stéréodivergente de 12 alcaloïdes de Securinega. Il s’agit d’une classe métabolites secondaires retrouvés dans de multiples plantes des genres Securinega (Flueggea), Phyllanthus, Margaritaria et Breynia de la famille Phyllanthaceae. Depuis près d’un demi-siècle, la biogénèse de ces molécules naturelles demeure partiellement incomprise. La synthèse développée dans ce travail a pour vocation d’améliorer la compréhension du mécanisme biosynthétique à l’origine de ces substances. Il a ainsi été établi qu’une étape clé de condensation aldolique pourrait permettre d’expliquer la stéréodivergence observée dans la nature. / Hypervalent iodine chemistry has been arousing the interest of the scientific community for the last 30 years. Research efforts are now mainly directed towards applications in asymmetric synthesis, notably through the use of chiral organoiodine scaffolds. To this end, solely central and axial chiralities have been exploited to construct such objects. The use of achiral iodanes (i.e. hypervalent organoiodine compounds) in asymmetric synthesis has been largely neglected by the community. Helical chirality in organic synthesis is mainly found in polyaromatic compounds known as helicenes. These molecules exhibit fascinating structural, electronic and chiroptical properties. They are the center of considerable attention across many fields of research, spanning from asymmetric catalysis to organic light-emitting diodes. Helical chirality has never been exploited in the field of hypervalent iodine chemistry. In the first part of this doctoral work, a methodology for the asymmetric oxygenative dearomatization of phenols by an achiral 3-iodane in the presence of a Cinchona-alkaloid-based phase transfer agent was developed. The second part of this manuscript details the synthesis of a new helicenic organoiodine compound and its application to oxygenative phenol dearomatization reactions. In the last chapter of this doctoral dissertation is described the total, collective and stereodivergent synthesis of 12 Securinega alkaloids. These natural products are commonly found in plants belonging to the genera Securinega (Flueggea), Phyllanthus, Margaritaria and Breynia of the Phyllanthaceae family. Even after little less than half a century of research, the real biogenetic pathway used by nature to construct these molecules is still only partly understood. The chemical synthesis developed in this doctoral work provides a better understanding of the biosynthetic mechanism. It was established in the course of this work that a key aldol condensation step could shed light upon the stereodivergence observed in nature.
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Complexe de Rhodium(II) et iode hypervalent en catalyse : époxydation d’alcènes et amination de liaisons C(sp³)-H / Complex of Rhodium(II) and hypervalent iodine in catalysis : epoxidation of alkenes and amination of C(sp³)–H bondsNasrallah, Ali 18 November 2019 (has links)
Cette thèse a pour but de développer de nouveaux procédés catalytiques en combinant de réactifs de l’iode hypervalent avec des complexes de rhodium(II).Le premier chapitre concerne l’observation de l’époxyde comme produit secondaire inatendu dans les conditions de transfert de nitrène catalytique, et le développement d’une nouvelle méthode de préparation d’époxydes qui combine un réactif de l’iode hypervalent(III) et un complexe de dirhodium(II). Le second chapitre vise le développement d’une méthode d’amination C(sp³)–H benzylique intermoléculaire énantiosélective,en utilisant un nouveau complexe de rhodium chiral et un nouveau sulfamate benzylique et l’application de cette méthode à grande échelle et sur des produits complexes.Le dernier chapitre du manuscrit décrit une réaction d’amination régiosélective de liaisons C(sp³)–H non activées d’alcanes par catalyse au rhodium (II), en utilisant une quantité stoechiométrique d’alcanes comme substrats. / This thesis describes the development of new catalytic processes by combining hypervalent iodine reagents with rhodium (II) complexes.The first chapter concerns the observation of the epoxide as a unexpected product under catalytic nitrene transfer conditions, and the development of a new method to promote the epoxidation of alkenes by combining a reagent of hypervalent iodine (III) and a complex of dirhodium (II).The second chapter is centered on the development of a general method forasymmetric intermolecular benzylic C(sp³)–H amination by combining a chiral rhodium (II) catalyst and a benzyl sulfamate, and the application of this method on large scale.The third part of this work show the development of a regioselective C(sp³)–H amination of unactivated alkane by rhodium (II) catalysis, using a stoichiometric amount of alkane as the substrate.
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ラジカル超原子価ヨウ素(III)試薬を用いた直接的C-H活性化反応の開発臼井, 明日香 23 March 2015 (has links)
京都大学 / 0048 / 新制・課程博士 / 博士(理学) / 甲第18808号 / 理博第4066号 / 新制||理||1585(附属図書館) / 31759 / 京都大学大学院理学研究科化学専攻 / (主査)教授 丸岡 啓二, 教授 時任 宣博, 教授 大須賀 篤弘 / 学位規則第4条第1項該当 / Doctor of Science / Kyoto University / DGAM
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Efficient and High-Yielding Routes to Diaryliodonium SaltsBielawski, Marcin January 2008 (has links)
This thesis summarizes three novel and general reaction protocols for the synthesis of diaryliodonium salts. All protocols utilize mCPBA as oxidant and the acids used are either TfOH, to obtain triflate salts, or BF3•Et2O that gives the corresponding tetrafluoroborate salts in situ. Chapter two describes the reaction of various arenes and aryl iodides, delivering electron-rich and electron-deficient triflates in moderate to excellent yields. In chapter three, it is shown that the need of aryl iodides can be circumvented, as molecular iodine can be used together with arenes in a direct one-pot, three-step synthesis of symmetric diaryliodonium triflates. The final and fourth chapter describes the development of a sequential one-pot reaction from aryl iodides and boronic acids, delivering symmetric and unsymmetric, electron-rich and electron-deficient iodonium tetrafluoroborates in moderate to excellent yields. This protocol was developed to overcome mechanistic limitations existing in the protocols described in chapter two and three. The methodology described in this thesis is the most general, efficient and high-yielding existing up to date, making diaryliodonium salts easily available for various applications in synthesis.
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