L'imagerie par résonance magnétique (IRM) est une modalité qui offre de bons contrastes et une bonne résolution spatiale, mais qui souffre d'un important problème de sensibilité. Pour répondre à cette problématique, le paradigme actuel est d'accroitre le champ magnétique des aimants d'IRM. Ceci mène toutefois à une explosion des coûts et à des contraintes accrues vis-à-vis des patients. L'approche que nous présentons est radicalement différente~: il s'agit de travailler à champ faible. Les antennes classiques n'étant pas assez sensibles pour recueillir le signal, l'idée est d'utiliser des SQIF. Ces derniers sont une nouvelle technologie d'antennes supraconductrices ultra-sensibles basées sur les réseaux de SQUID. Le projet vise à optimiser les capteurs SQIF et à les adapter pour la première fois à la RMN afin de mesurer un signal sur un aimant à 0.2~T.Pour ce faire, nous avons développé et étudié les performances de nouvelles architectures d'antennes SQIF afin de définir la géométrie la plus adaptée à la RMN. Nous avons également cherché à mieux comprendre comment le contexte d'utilisation de ces nouvelles antennes pouvait influencer leurs performances. Le jeu d'antennes le plus performant réalisé avait un facteur de transfert de 8.4~kVperT et un seuil de détection de 190~fTperHz. Il fut également observé que la présence d'un champ magnétique pendant le refroidissement de ces capteurs supraconducteurs dégradait leur réponse, phénomène à prendre en compte en RMN.Un Démonstrateur Super-QIF intégrant un SQIF dans l'IRM à 0.2~T fut conçu en tenant compte des contraintes géométriques et de l'environnement magnétique. Après sa fabrication, la température du cryostat était de 50~K, donc suffisante pour le bon fonctionnement des SQIF. Les premiers tests ont montrés que la présence du système ne perturbait pas le signal de RMN.Le démonstrateur est toujours en cours de développement et devrait permettre de mesurer un de RMN dans les mois à venir. À long terme, ces travaux pavent la voie à des applications des SQIF en IRM à champ terrestre. / Magnetic resonance imaging (MRI) is a modality that offers good contrasts and good spatial resolution, but suffers from a significant sensitivity problem. To address this issue, the current paradigm is to increase the magnetic field of MRI magnets. However, this leads to an explosion of costs and to increased constraints on patients. The approach we present is radically different: it involves working in a weak field. As conventional antennas are not sensitive enough to collect the signal, the idea is to use SQIF. These are a new ultra sensitive superconducting antenna technology based on SQUID networks. The project aims to optimize SQIF technology and adapt it to measure an NMR signal in a 0.2~T magnet.To do this, we developed and studied the performance of new SQIF antenna architectures in order to define the geometry most suitable for NMR. We also sought to better understand how the context of use of these new antennas could influence their performance. The best performing antennas set had a transfer factor of 8.4~kVperT and a detection threshold of 190~fTperHz. It was also observed that the presence of a magnetic field during the cooling of these superconducting sensors degraded their response, a phenomenon to be accounted for in NMR.The Super-QIF Demonstrator incorporating a SQIF in the 0.2~T MRI was designed considering the geometric constraints and the magnetic environment. After its assembly, the temperature of the cryostat was 50~K, therefore sufficient for the proper operation of SQIF. The first tests showed that the system presence did not disturb the NMR signal.The demonstrator is still under development and is expected to measure an NMR signal in the forthcoming months. In the long term, this work paves the way for applications of SQIF in Earth's field MRI.

Dans ce travail, les s´séquences Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) radiales à temps d’écho ultra-court (UTE) sont analysées pour évaluer leur potentiel dans l’étude non-invasive de différents modèles expérimentaux de maladies pulmonaires chez la souris. Chez le petit animal, les séquences radiales UTE peuvent efficacement limiter l’impact négatif sur la qualité de l’image dû au déphasage rapide des spins causé par les nombreuses interfaces air/tissu. En plus, les séquences radiales UTE sont moins sensibles aux artefacts de mouvement par rapport aux séquences Cartésiennes classiques. En conséquence, chez le petit animal, les séquences radiales UTE peuvent permettre d’obtenir des images du poumon avec une résolution bien inférieure au millimètre avec des rapports signal/bruit importants dans le parenchyme pulmonaire, tout en travaillant en conditions physiologiques (animaux en respiration spontanée). Dans cette thèse, il sera démontré que les séquences d’IRM protonique UTE sont outils efficaces dans l’étude quantitative et non-invasive de différents marqueurs distinctifs de certaines pathologies pulmonaires d’intérêt général. Les protocoles développés serontsimples, rapides et non-invasifs, faciles à implémenter, avec une interférence minimale sur la pathologie pulmonaire étudiée et, en définitive, potentiellement applicables chez l’homme. Il sera ainsi démontré que l’emploi des agents de contraste, administrés via les voies aériennes, permet d’augmenter la sensibilité des protocoles développés. Parallèlement, dans cette thèse des protocoles suffisamment flexibles seront implémentés afin de permettre l’étude d’un agent de contraste paramagnétique générique pour des applications aux poumons. / In this work, ultra-short echo time (UTE) Magnetic Resonance Imaging (MRI) sequences are investigated as flexible tools for the noninvasive study of experimental models of lung diseases in mice. In small animals radial UTE sequences can indeed efficiently limit the negative impact on lung image quality due to the fast spin dephasing caused by the multiple air/tissue interfaces. In addition, radial UTE sequences are less sensitive to motion artifacts compared to standard Cartesian acquisitions. As a result, radial UTE acquisitions can provide lung images in small animals at sub-millimetric resolution with significant signal to noise ratio in the lung parenchyma, while working with physiological conditions (freely-breathing animals). In this thesis, UTE proton MRI sequences were shown to be efficient instruments to quantitatively investigate a number of hallmarks in longitudinal models of relevant lung diseases with minimal interference with the lung pathophysiology, employing easilyimplementable fast protocols. The synergic use of positive contrast agents, along with anadvantageous administration modality, was shown to be a valuable help in the increase of sensitivity of UTE MRI. At the same time, UTE MRI was shown to be an extremely useful and efficacious sequence for studying positive contrast agents in lungs

Tout ce qui vit, naît, se nourrit, se reproduit et meurt. Pour le cerveau, la question se complexifie car à la survie des neurones s'ajoute le coût de l'activité cérébrale. La question de la gestion énergétique pour les neurones est particulière car les cellules de notre cerveau évoluent de manière concertée et non par compétition. On sait avec l'imagerie médicale que l'usine neuronale ne fonctionne pas uniquement grâce au glucose ; elle utilise d'autres apports énergétiques tels que le lactate ou le glutamate pour soutenir sa production. Lorsqu'une tumeur apparaît, elle change le métabolisme énergétique pour survivre et soutenir sa propre croissance. En particulier, les cellules cancéreuses se fournissent en lactate et choisissent leur substrat préféré en fonction de l'oxygène disponible. La modélisation mathématique des substrats énergétiques est un outil de choix pour décrire et prédire de tels flux. Coupler ces modèles à des données issues de l'IRM et de la SRM permet d'améliorer la prise en charge du patient présentant un gliome.Cette thèse propose l'approche de plusieurs dynamiques en substrat dans le cerveau sain et gliomateux en se basant sur des systèmes d'équations : échanges locaux en lactate (EDO, système lent-rapide), échanges globaux en substrats (EDO), cycle glutamate/glutamine (EDR) et échanges en lactate en dimensions supérieures (EDP). Ces modèles sont expliqués, décrits grâce aux mathématiques et permettent l'élaboration de simulations ajustées selon des données patient ou issues de la littérature.L'énergie est nécessaire au maintien de la vie. Mais si votre voisin consomme une partie de vos ressources, pouvez-vous encore espérer survivre ? / Everything that lives is born, eats, reproduces and dies. For the brain, the question is more complex because neurons have to survive and to support brain activity. Energy management is also particular because brain cells evolve together with no competition. Thanks to medical imaging, we know that neurons do not consume only glucose. They can use others energetic substrates such as lactate and glutamate as a power source.When a tumor appears, it changes the energetic metabolism to survive and support its own growth. In particular, cancer cells like to consume lactate. They also choose their favorite substrate based on the available oxygen. Modeling of energy substrates is useful to describe and predict energetic kinetics and changes. Mathematical models could get with clinical and medical results to describe, explain or predict low grade glioma dynamics. They can help to characterize and quantify a tumor evolution, then leading to improve their therapeutical management. Exchanges between mathematics and MRI (and MRS) enable to get accurate data and to build suitable mathematical models.This thesis deals with several approaches of substrates dynamics in healthy and gliomatous brains. These researches are based on systems of equations. We model local lactate exchanges (ODE, fast-slow systems), global substrates exchanges (ODE), glutamate/glutamine cycle (RDE) and local lactate exchanges in higher dimensions (PDE). We describe, analyze and give simulations of these models. Simulations are fitted on patient MRI data or literature data. Energy is necessary to live. But if your neighbor consumes a part of your resources, can you still survive ? / Tutto ciò che vive nasce, si nutre, si riproduce e muore. Per il cervello, la questione è più complessa perché i neuroni devono sopravvivere e sostenere l'attività cerebrale. La gestione energetica cerebrale è particolare anche perché le cellule cerebrali evolvono insieme, senza concorrenza. Inoltre, grazie alle immagini mediche, sappiamo che i neuroni non consumano solo del glucosio ma usano altri substrati energetici come il lattato o il glutammato.Quando un tumore si stabilisce, cambia il metabolismo energetico del cervello per sopravvivere e sostenere la propria crescita. In particolare, cellule tumorali consumano del lattato e scelgono il loro substrato preferito basandosi all'ossigeno disponibile.La matematica, e in particolare l'elaborazione di modelli matematici può aiutarci a ottimizzare i dati disponibili, che possono essere, di volta in volta, delle proprietà cellulare o delle lastre MRI o MRS. La modellizzazione dei substrati energetici potrebbe descrivere, spiegare o prevedere le dinamiche energetiche nel cervello.Questa tesi tratta di diversi approcci della dinamica dei substrati nei cervelli sani e gliomatosi. Queste ricerche si basano su sistemi di equazioni. Modellizziamo scambi locali di lattato (ODE, sistemi fast-slow), scambi globali di substrati (ODE), ciclo glutammato/glutammina (RDE) e scambi locali di lattato in dimensioni superiori (PDE). Descriviamo, analizziamo e diamo simulazioni di questi modelli. Le simulazioni sono adeguate su dati MRI paziente o dati di letteratura.Per vivere, l’energia è una necessità. Ma se i Suoi vicini consumassero le Sue risorse, riuscirebbe ancora a sopravvivere ?

Maintenant que les effets délétères des commotions cérébrales sur l’intégrité cérébrale sont mieux compris, la question se pose quant à savoir si la pratique d'un sport de contact, par l’exposition répétée à des coups à la tête en l'absence de commotion cérébrale, pourrait être associée à des effets similaires. Grâce à l’examen neuropsychologique et aux méthodes d’imagerie par résonance magnétique, l’objectif principal de cette thèse était de déterminer les impacts cognitifs, métaboliques et microstructurels de l’exposition répétée à des coups à la tête chez des joueurs universitaires de soccer et de rugby, sans historique de commotion cérébrale. Un deuxième objectif était de déterminer si la réponse aux impacts dits « sous-cliniques » (de l'anglais subconcussive) pouvait être modulée par les effets plastiques de la pratique d'un sport aérobique sur le cerveau. Pour ce faire, trois groupes ont été comparés: des athlètes pratiquant un sport de contact (soccer, rugby, A-SC), des athlètes pratiquant un sport sans contact (nage, A-SSC) et des non-athlètes (NA). La présente thèse est constituée de trois articles. Le premier présente une revue de la littérature sur les effets des commotions cérébrales sur l'excitabilité corticospinale et intracorticale du cortex moteur primaire (M1), tels que mesuré par la stimulation magnétique transcrânienne. Cette description des études antérieures a permis de proposer l'existence de mécanismes neuronaux spécifiques, notamment au niveau neurochimique, et orienter les hypothèses de l'étude 2. Le deuxième article compare les trois groupes de participants sur des mesures neurométaboliques (spectroscopie par résonance magnétique; SRM), neurologiques (imagerie de susceptibilité; SWI) et cognitives. La SRM a révélé des niveaux significativement élevés de myo-inositol dans le M1 des A-SC comparativement aux A-SSC et aux NA. Toujours chez les A-SC, une diminution préfrontale de glutamate+glutamine (Glx) et de GABA a été observée comparativement aux A-SSC seulement. Aucune différence significative n’a été observée entre les groupes pour la présence de microhémorragies et pour les mesures de fonctionnement attentionnel, exécutif et mnésique. Cependant, une corrélation positive a été observée entre la concentration de Glx et la performance en mémoire incidentielle chez les A-SC. Le troisième article porte sur la microstructure de la matière blanche en imagerie de diffusion (ITD). Globalement, les A-SSC présentaient des valeurs d’anisotropie fractionnelle (FA) significativement plus élevées comparativement aux A-SC dans le corps calleux et la voie corticospinale, et comparativement aux deux groupes dans les régions antérieures du corps calleux. Aucune corrélation significative n’a été observée entre les mesures de FA et les tâches cognitives. Au chapitre 5, des données additionnelles, non incluses dans les articles expérimentaux, sont rapportées. Premièrement, des données d'épaisseur de matière grise montrent l'absence de différence significative entre les trois groupes. Deuxièmement, des comparaisons intersexes exploratoires en SRM ont montré des concentrations de NAA moins élevées chez les femmes A-SC comparativement aux femmes A-SSC. En ITD, des différences significatives intergroupes ont été observées seulement chez les hommes, dans divers segments du corps calleux. En somme, l’exposition répétée à des coups sous-cliniques, dans un contexte de sport de contact universitaire, est liée à des changements métaboliques et microstructurels de la matière blanche comparativement à des A-SSC. Cependant, l'absence globale de différence métabolique et structurelle entre les A-SC et les NA, ainsi que l'absence de différence dans le profil cognitif des groupes, suggère une signification clinique limitée à court terme de l'exposition répétée à des coups à la tête en l'absence d'un historique de commotion cérébrale. / Now that the deleterious effects of sport-related concussions on brain integrity are better understood, the question arises as to whether the practice of a contact sport, through repeated exposure to head blows, could be associated with similar effects even in the absence of a concussion. With neuropsychological assessment and magnetic resonance imaging methods, the main objective of this thesis was to assess the cognitive, metabolic and microstructural effects of repetitive head impact exposure in university-level soccer and rugby players without a history of concussion. A second objective was to determine whether the response to so-called subconcussive impacts could be modulated by the effects of physical fitness on the brain. To do so, three groups were compared: athletes practicing a contact sport (soccer and rugby, A-CS), athletes practicing a noncontact sport (swimming, A-NCS), and non-athletes (NA). Three papers are presented in this thesis. The first one is a systematic review of the literature reporting the effects of concussions on the corticospinal and intracortical excitability of the primary motor cortex (M1), measured with transcranial magnetic stimulation. The description of previous studies highlighted the existence of specific neuronal mechanisms at the neurochemical level, and helped guide hypotheses for study 2. The second paper compares the three groups of participants on neurometabolic (magnetic resonance spectroscopy; MRS), neurological (susceptibility-weighted imaging; SWI), and cognitive measures. MRS revealed significantly elevated levels of myo-inositol in the M1 of the A-CS group compared to A-NCS and NA. Furthermore, in the A-CS group, decreased levels of prefrontal glutamate+glutamine (Glx) and GABA were observed compared to A-NSC only. No significant differences were found between groups for microhemorrhages and for attentional, executive and memory function. However, a positive correlation was observed between Glx concentration and performance at a memory task in A-CS. The third paper focuses on white matter microstructure as measured by diffusion weighted imaging (DWI). Overall, the A-NCS group exhibited significantly higher fractional anisotropy (FA) values than the A-CS group in the corpus callosum and the corticospinal tract, and in the anterior section of the corpus callosum compared to the other two groups. No significant correlation was found between FA values and cognitive tasks. In chapter 5, additional data that was not included in the experimental papers are presented. First, cortical thickness data showed no significant differences between the three groups. Second, exploratory intersex analyses were performed. MRS data showed lower NAA concentrations in female A-CS compared to female A-NCS. DWI data showed significant intergroup differences in men only for various segments of the corpus callosum. In sum, exposure to repetitive subconcussive hits to the head in university-level contact sports is associated with metabolic and white matter microstructural alterations. However, the overall lack of metabolic and structural difference between the A-CS and NA groups, as well as the lack of differences in the cognitive profile of the three groups suggest limited short term clinical significance of repeated exposure to head blows in the absence of a history of concussion.

La maladie d’Alzheimer (MA) est à l’origine de la majorité des cas de démence chez les personnes âgées. Son diagnostic précoce est essentiel pour mieux comprendre les mécanismes cérébraux sous-tendant la manifestation phénotypique de la maladie et développer des interventions conséquentes. Le fait d’étudier des individus à risque de développer la MA, par exemple ceux présentant un déclin cognitif subjectif (DCS) ou un trouble cognitif léger (TCL), offre l’opportunité d’examiner les processus neuropathophysiologiques qui précèdent le stade démentiel. Cela permettrait, entre autres, d’identifier des biomarqueurs avant-coureurs de la maladie. Cette thèse avait pour but d’investiguer la présence d’hyperactivation cérébrale chez des individus à risque de développer la MA, et d’examiner les réseaux cérébraux fonctionnels associés à l’hyperactivation. L’hyperactivation se définit par la présence de niveaux supérieurs d’activation cérébrale chez des personnes faisant partie de groupes à risque pour la MA (p.ex. DCS ou TCL), comparativement à des participants contrôles cognitivement sains. L’hyperactivation est le plus souvent mesurée par l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) en condition de réalisation de tâche. Dans cette thèse, le lecteur ou la lectrice sera d’abord exposée aux études ayant utilisé l’IRMf pour examiner les patrons d’activation cérébrale et de connectivité fonctionnelle chez les individus ayant reçu un diagnostic clinique de MA, de TCL ou présentant un DCS. Les modèles théoriques découlant de ces études seront ensuite présentés. Afin de mieux comprendre le phénomène d’hyperactivation et sa relation avec les patrons de connectivité fonctionnelle, les divers enjeux scientifiques qui demeurent à être abordés seront ensuite décrits (Chapitre 1). Trois articles exposant les études empiriques formant le corps de la thèse seront ensuite présentés. La première étude avait pour but de documenter la présence, la localisation et l’évolution longitudinale de l’hyperactivation iv associée à une tâche de mémoire épisodique chez des individus qui rencontrent les critères de TCL et qui ont ultérieurement progressé vers une démence (Chapitre 2). La deuxième étude visait à déterminer la trajectoire de l’activation cérébrale associée à une tâche de mémoire associative en fonction du degré de sévérité de la maladie chez un groupe d’individus à risque de développer la MA. Elle avait également pour but de déterminer la présence d’hyperactivation chez des personnes rencontrant les critères de DCS plus (ou DCS+), qui sont des individus présentant une plainte de mémoire ainsi que des marqueurs génétiques et/ou de neurodégénérescence pour la MA (Chapitre 3). La troisième étude avait pour but d’examiner les réseaux cérébraux fonctionnels associés aux régions montrant de l’hyperactivation chez des individus à risque de développer la MA. Elle avait également pour objectif d’évaluer comment l’hyperactivation et ces réseaux cérébraux fonctionnels sont reliés aux performances en mémoire (Chapitre 4). Les résultats découlant de l’étude 1 ont permis de mettre en évidence la présence d’hyperactivation chez des individus présentant un TCL et ayant ultérieurement progressé vers le stade de démence. Les trouvailles de l’étude 2 indiquent qu’une fonction quadratique décrit la relation entre des indices de sévérité de la maladie et l’activation pariétale supérieure gauche chez un groupe d’individus à risque de développer la MA (DCS+ et TCL). Par ailleurs, des niveaux supérieurs d’activation, c’est-à-dire de l’hyperactivation, étaient retrouvés dans les hippocampes + et plusieurs régions temporo-pariétales dans le groupe d’individus DCS . Une hypoactivation pariétale supérieure gauche était plutôt retrouvée chez les individus TCL. Enfin, les résultats de l’étude 3 indiquent que l’hyperactivation de régions prédéterminées est associée à la dysfonction de réseaux cérébraux fonctionnels impliqués dans les processus de mémoire associative dans le DCS+ et le TCL. De plus, ces interactions hyperactivation-réseaux étaient associées à une symptomatologie cognitive croissante. Les implications de cette thèse et ses limites sont abordées dans la discussion (Chapitre 5). / Alzheimer's disease (AD) is the most common cause of dementia in older adults. Its early diagnosis is essential to better understand the brain mechanisms underlying the phenotypical manifestation of the disease and develop consequent interventions. The study of individuals at risk of AD, for example those presenting with subjective cognitive decline (SCD) or mild cognitive impairment (MCI), offers the opportunity to examine the neuropathophysiological processes preceding the dementia stage. This would allow, among other things, to identify early biomarkers of the disease. The general aim of this thesis was to determine the presence of cerebral hyperactivation and to assess functional brain networks associated with hyperactivation. Hyperactivation is defined by the presence of higher levels of brain activation in individuals at risk of AD (i.e. SCD, MCI) in comparison to cognitively healthy controls. Hyperactivation is most often measured with functional magnetic resonance imaging (fMRI) while participants perform a cognitive task. In this thesis, the reader will first be exposed to the studies which used fMRI to examine patterns of brain activation and connectivity in individuals with a clinical diagnosis of AD, MCI or presenting with SCD. Theoretical models resulting from these studies will then be presented. The scientific issues remaining to be addressed to better understand the phenomenon of hyperactivation and its relation to functional brain networks will then be described (Chapter 1). Three empirical studies forming the core of this thesis will be presented. The first study aimed to assess the presence, localization and longitudinal evolution of hyperactivation associated with an episodic memory task in individuals meeting criteria for MCI and having subsequently progressed towards dementia (Chapter 2). The second study aimed to determine the trajectory of brain activation associated with an associative memory task as a function of disease severity in a group of individuals at risk of AD. It also aimed to determine if hyperactivation is present in viii participants meeting criteria for SCD plus (or SCD+), who are individuals presenting with memory complaint in addition to genetic and/or neurodegeneresence markers of AD (Chapter 3). The third and last study aimed to examine patterns of functional connectivity related to regions of hyperactivation, and to assess how hyperactivation and its associated functional networks relate to memory performance in individuals at risk of AD (Chapter 4). Results from the first study highlighted the presence of hyperactivation in individuals with MCI who subsequently progressed to the dementia stage. Findings from the second study revealed a quadratic function describing the relationship between proxies of disease severity (neurodegeneration, memory performance) and left superior parietal activation in a group of individuals at risk of AD (SCD+ and MCI). Moreover, higher levels of activation, i.e. hyperactivation, were found in hippocampal and temporo-parietal regions in the SCD+ group. Hypoactivation was rather found in the left superior parietal area in the MCI group. Finally, results from the third study revealed that hyperactivation of predetermined regions was associated with dysfunction of functional brain networks underlying associative memory in SCD+ and MCI. Moreover, these hyperactivation-network interactions were associated with increasing symptomatology. The implications of this thesis and its limits are addressed in the discussion section (Chapter 5).

Les parcellations cérébrales sont appliquées en neuroimagerie pour aider les chercheurs à ré- duire la haute dimensionnalité des données d’IRM fonctionnelle. L’objectif principal est une meilleure compréhension de l’organisation fonctionnelle du cerveau tant chez les sujets sains que chez les sujets souffrant de troubles neurologiques, dont la maladie d’Alzheimer. Malgré la vague d’approches de parcellations précédentes, les mesures de performance doivent en- core être améliorées pour générer des parcellations fiables, même avec de longues acquisitions. Autrement dit, une reproductibilité plus élevée qui permet aux chercheurs de reproduire des parcellations et de comparer leurs études. Il est également important de minimiser la perte d’informations entre les données compressées et les données brutes pour représenter avec précision l’organisation d’un cerveau individuel. Dans cette thèse, j’ai développé une nou- velle approche pour parcellaire le cerveau en reconfigurations spatiales distinctes appelées «états dynamiques de parcellations». J’ai utilisé une méthode d’agrégation de cluster simple DYPAC1.0 de parcelles basées sur des semences sur plusieurs fenêtres de temps. J’ai émis l’hypothèse que cette nouvelle façon de formaliser le problème de parcellisation améliorera les mesures de performance par rapport aux parcellations statiques. Le premier chapitre de ce document est une introduction générale au contexte des réseaux à grande échelle du cerveau humain. Je montre également l’importance des parcellations pour une meilleure compréhension du cerveau humain à l’aide de connectomes fonctionnels afin de prédire les schémas de progression de la maladie. Ensuite, j’explique pourquoi le problème de parcelli- sation cérébrale est difficile et les différentes questions de recherche ouvertes associées à ce domaine. Mes contributions à la recherche sont subdivisées en deux articles. Les deuxième et troisième chapitres sont consacrés au premier article principal et à son supplément publié dans Network Neuroscience Journal. Le quatrième chapitre représente le deuxième document en préparation. Le cinquième chapitre conclut mes contributions et ses implications dans le domaine de la neuroimagerie, ainsi que des orientations de recherche ouvertes. En un mot, la principale conclusion de ce travail est l’existence de reconfigurations spatiales distinctes dans tout le cerveau avec des scores de reproductibilité presque parfaits sur les données de test-retest (jusqu’à 0,9 coefficient de corrélation de Pearson). Un algorithme d’agrégation de cluster simple et évolutif appelé DYPAC 1.0 est expliqué pour identifier ces reconfigu- rations ou «états dynamiques de parcellations» pour des sous-réseaux de départ spécifiques (deuxième chapitre). L’analyse de ces états a montré l’existence d’un répertoire plus riche «d’états dynamiques» dans le cas des cortex hétéromodaux (ex: cortex cingulaire posté- rieur et cortex cingulaire antérieur dorsal) par rapport aux cortex unimodaux (ex: cortex visuel). En outre, les résultats de l’analyse de reproductibilité ont montré que DYPAC 1.0 a de meilleurs résultats de reproductibilité (en termes de corrélation de Pearson) par rapport aux parcelles statiques (deuxième chapitre). Plusieurs analyses démontrent que DYPAC 1.0 est robuste au choix de ses paramètres (troisième chapitre). Ces résultats et l’évolutivité de DYPAC 1.0 ont motivé une analyse complète du niveau cérébral. Je présente DYPAC 2.0 comme une approche au niveau cérébral complet pour fragmenter le cerveau en «états dynamiques de parcellations». Des reconfigurations spatiales distinctes et se chevauchant ou «états dynamiques» sont identifiées pour différentes régions du cerveau (quatrième chapitre). Ces états ont des scores de compression prometteurs qui montrent une faible perte d’infor- mations entre les cartes de stabilité d’état réduit et les données d’origine dans les cortex cérébraux, c’est-à-dire jusqu’à seulement 20% de perte de la variance expliquée. Cette thèse présente ainsi de nouvelles contributions dans le domaine de la parcellisation fonctionnelle qui pourraient avoir un impact sur la manière dont les chercheurs modélisent les interactions riches et dynamiques entre les réseaux cérébraux dans la santé et la maladie. / Brain parcellations are applied in neuroimaging to help researchers reduce the high dimen- sionality of the functional MRI data. The main objective is a better understanding of the brain functional organization in both healthy subjects and subjects having neurological dis- orders, including Alzheimer disease. Despite the flurry of previous parcellation approaches, the performance measures still need improvement to generate reliable parcellations even with long acquisitions. That is, a higher reproducibility that allows researchers to replicate par- cellations and compare their studies. It is also important to minimize the information loss between the compressed data and the raw data to accurately represent the organization of an individual brain. In this thesis, I developed a new approach to parcellate the brain into distinct spatial reconfigurations called “dynamic states of parcellations”. I used a simple cluster aggregation method DYPAC1.0 of seed based parcels over multiple time windows. I hypothesized this new way to formalize the parcellation problem will improve performance measures over static parcellations. The first chapter of this document is a general context introduction to the human brain large scale networks. I also show the importance of par- cellations for a better understanding of the human brain using functional connectomes in order to predict patterns of disease progression. Then, I explain why the brain parcellation problem is hard and the different open research questions associated with this field. My research contributions are subdivided into two papers. The second and the third chapters are dedicated to the first main paper and its supplementary published in Network Neuro- science Journal. The fourth chapter represents the second paper under preparation. The fifth chapter concludes my contributions and its implications in the neuroimaging field, along with open research directions. In a nutshell, the main finding of this work is the existence of distinct spatial reconfigurations throughout the brain with near perfect reproducibility scores across test-retest data (up to .9 Pearson correlation coefficient). A simple and scalable clus- ter aggregation algorithm called DYPAC 1.0 is explained to identify these reconfigurations or “dynamic states of parcellations” for specific seed subnetworks (second chapter). The analysis of these states showed the existence of a richer repertoire of “dynamic states” in the case of heteromodal cortices (e.g., posterior cingulate cortex and the dorsal anterior cingulate cortex) compared to unimodal cortices (e.g., visual cortex). Also, the reproducibility analysis results showed that DYPAC 1.0 has better reproducibility results (in terms of Pearson corre- lation) compared to static parcels (second chapter). Several analyses demonstrate DYPAC 1.0 is robust to the choice of its parameters (third chapter). These findings and the scalabil- ity of DYPAC 1.0 motivated a full brain level analysis. I present DYPAC 2.0 as the full brain level approach to parcellate the brain into “dynamic states of parcellations”. Distinct and overlapping spatial reconfigurations or “dynamic states” are identified for different regions throughout the brain (fourth chapter). These states have promising compression scores that show low information loss between the reduced state stability maps and the original data throughout the cerebral cortices, i.e. up to only 20% loss in explained variance. This thesis thus presents new contributions in the functional parcellation field that may impact how researchers model the rich and dynamic interactions between brain networks in health and disease.

Les affects, émotions et humeurs sont des processus complexes dont le fonctionnement précis échappe toujours à la neuroscience affective. Un récent mouvement des études IRMf s’est tourné vers la recherche d’effets aux niveaux inter- et intra-individuels en raison du manque d’applicabilité individuelle des résultats provenant de moyennes de groupes basées sur des données transversales. En particulier, la recherche intra-individuelle permet l’étude de liens directs entre l’affectivité et la connectivité chez de mêmes individus à travers le temps. De précédentes études en IRMf rapportent ce type associations chez un unique participant, notre objectif a été d’étudier les effets intra-individuels communs pour un groupe d’individus. Nous avons utilisé le jeu de données Day2day, composé de 40 à 50 sessions pour 6 participants, chaque session incluant des données d’IRMf au repos ainsi que d’auto-évaluations des états affectifs. Nous avons analysé la relation entre l’affectivité et la connectivité fonctionnelle entre des régions cérébrales précédemment liées aux émotions et affects à l’aide de régressions linéaires mixtes multivariées. Nos modèles ont isolé des patrons de connectivité communs et généralisables liés aux variations intra-individuelles de l’affectivité observées au cours de plusieurs semaines et mois. Ces modèles impliquaient particulièrement l’amygdale et l’insula. Nos résultats ouvrent la possibilité de reproduire de tels modèles sur des jeux de données plus larges ainsi qu’à évaluer l’hétérogénéité entre sujets au-delà des effets moyens. La caractérisation de tels processus neurobiologiques pourrait être d’une grande utilité en clinique comme biomarqueur transdiagnostique de l’état affectif ou potentielle cible thérapeutique. / Affects, emotions and moods are complex processes, the precise functioning of which still eludes affective neuroscience. A recent movement in fMRI has turned to research of effects at the inter- and intra-individual level in response to the lack of individual-level applicability of results from cross-sectional group mean studies. In particular, intra-individual research enables the study of direct links between affective states and underlying connectivity in individuals across time. Previous fMRI studies have described these associations in a single participant, our objective was to find shared intraindividual effects across multiple subjects. We have used the Day2day dataset, comprising 40 to 50 sessions for six participants, each session including data from resting-state fMRI scans and self-report measures of state affectivity. We have investigated the relationship between affectivity and connectivity in brain regions linked to emotions and affects using multivariate mixed linear analysis. Our models have isolated common and generalizable patterns of connectivity linked to variations in affectivity observed over multiple weeks and months. These models involved mainly the amygdala and insula. Our results incentivize the re-creation of such modelsin larger datasets, and to assess heterogeneity beyond group mean effects. The characterization of such neurobiological processes could be of great use in a clinical setting as a transdiagnostic biomarker or as a potential therapeutic target.

Gliomas are the most common primary brain tumours and are associated with poor prognosis. Among them, diffuse gliomas – which include their most aggressive form glioblastoma (GBM) – are known to be highly infiltrative. The diagnosis and follow-up of gliomas rely on positron emission tomography (PET) and magnetic resonance imaging (MRI). However, these imaging techniques do not currently allow to assess the whole extent of such infiltrative tumours nor to anticipate their preferred invasion patterns, leading to sub-optimal treatment planning. Mathematical tumour growth modelling has been proposed to address this problem. Reaction-diffusion tumour growth models, which are probably the most commonly used for diffuse gliomas growth modelling, propose to capture the proliferation and migration of glioma cells by means of a partial differential equation. Although the potential of such models has been shown in many works for patient follow-up and therapy planning, only few limited clinical applications have seemed to emerge from these works. This thesis aims at revisiting reaction-diffusion tumour growth models using state-of-the-art medical imaging and data processing technologies, with the objective of integrating multi-parametric PET/MRI data to further personalise the model. Brain tissue segmentation on MR images is first addressed with the aim of defining a patient-specific domain to solve the model. A previously proposed method to derive a tumour cell diffusion tensor from the water diffusion tensor assessed by diffusion-tensor imaging (DTI) is then implemented to guide the anisotropic migration of tumour cells along white matter tracts. The use of dynamic [S-methyl-11C]methionine ([11C]MET) PET is also investigated to derive patient-specific proliferation potential maps for the model. These investigations lead to the development of a microscopic compartmental model for amino acid PET tracer transport in gliomas. Based on the compartmental model results, a novel methodology is proposed to extract parametric maps from dynamic [11C]MET PET data using principal component analysis (PCA). The problem of estimating the initial conditions of the model from MR images is then addressed by means of a translational MRI/histology study in a case of non-operated GBM. Numerical solving strategies based on the widely used finite difference and finite element methods are finally implemented and compared. All these developments are embedded within a common framework allowing to study glioma growth in silico and providing a solid basis for further research in this field. However, commonly accepted hypothesis relating the outlines of abnormalities visible on MRI to tumour cell density iso-contours have been invalidated by the translational study carried out, leaving opened the questions of the initialisation and the validation of the model. Furthermore, the analysis of the temporal evolution of real multi-treated glioma patients demonstrates the limitations of the formulated model. These latter statements highlight current obstacles to the clinical application of reaction-diffusion tumour growth models and pave the way to further improvements. / Les gliomes sont les tumeurs cérébrales primitives les plus communes et sont associés à un mauvais pronostic. Parmi ces derniers, les gliomes diffus – qui incluent la forme la plus agressive, le glioblastome (GBM) – sont connus pour être hautement infiltrants. Le diagnostic et le suivi des gliomes s'appuient sur la tomographie par émission de positons (TEP) ainsi que l'imagerie par résonance magnétique (IRM). Cependant, ces techniques d'imagerie ne permettent actuellement pas d'évaluer l'étendue totale de tumeurs aussi infiltrantes ni d'anticiper leurs schémas d'invasion préférentiels, conduisant à une planification sous-optimale du traitement. La modélisation mathématique de la croissance tumorale a été proposée pour répondre à ce problème. Les modèles de croissance tumorale de type réaction-diffusion, qui sont probablement les plus communément utilisés pour la modélisation de la croissance des gliomes diffus, proposent de capturer la prolifération et la migration des cellules tumorales au moyen d'une équation aux dérivées partielles. Bien que le potentiel de tels modèles ait été démontré dans de nombreux travaux pour le suivi des patients et la planification de thérapies, seules quelques applications cliniques restreintes semblent avoir émergé de ces derniers. Ce travail de thèse a pour but de revisiter les modèles de croissance tumorale de type réaction-diffusion en utilisant des technologies de pointe en imagerie médicale et traitement de données, avec pour objectif d'y intégrer des données TEP/IRM multi-paramétriques pour personnaliser davantage le modèle. Le problème de la segmentation des tissus cérébraux dans les images IRM est d'abord adressé, avec pour but de définir un domaine propre au patient pour la résolution du modèle. Une méthode proposée précédemment permettant de dériver un tenseur de diffusion tumoral à partir du tenseur de diffusion de l'eau évalué par imagerie DTI a ensuite été implémentée afin de guider la migration anisotrope des cellules tumorales le long des fibres de matière blanche. L'utilisation de l'imagerie TEP dynamique à la [S-méthyl-11C]méthionine ([11C]MET) est également investiguée pour la génération de cartes de potentiel prolifératif propre au patient afin de nourrir le modèle. Ces investigations ont mené au développement d'un modèle compartimental pour le transport des traceurs TEP dérivés des acides aminés dans les gliomes. Sur base des résultats du modèle compartimental, une nouvelle méthodologie est proposée utilisant l'analyse en composantes principales pour extraire des cartes paramétriques à partir de données TEP dynamiques à la [11C]MET. Le problème de l'estimation des conditions initiales du modèle à partir d'images IRM est ensuite adressé par le biais d'une étude translationelle combinant IRM et histologie menée sur un cas de GBM non-opéré. Différentes stratégies de résolution numérique basées sur les méthodes des différences et éléments finis sont finalement implémentées et comparées. Tous ces développements sont embarqués dans un framework commun permettant d'étudier in silico la croissance des gliomes et fournissant une base solide pour de futures recherches dans le domaine. Cependant, certaines hypothèses communément admises reliant les délimitations des anormalités visibles en IRM à des iso-contours de densité de cellules tumorales ont été invalidée par l'étude translationelle menée, laissant ouverte les questions de l'initialisation et de la validation du modèle. Par ailleurs, l'analyse de l'évolution temporelle de cas réels de gliomes multi-traités démontre les limitations du modèle. Ces dernières affirmations mettent en évidence les obstacles actuels à l'application clinique de tels modèles et ouvrent la voie à de nouvelles possibilités d'amélioration. / Doctorat en Sciences de l'ingénieur et technologie / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Contexte : Le diabète de type 1 et de type 2 apporte un fardeau considérable sur la santé et la qualité de vie de l’enfant, étant associé à des complications microvasculaires et cardiovasculaires et à une mortalité précoce à l’âge adulte. Il est essentiel de prévenir le diabète et les complications associées chez les enfants à risque. Néanmoins, on détient encore peu de connaissances sur comment le diabète de type 2 se développe ainsi que sur la présence de maladie cardiovasculaire chez les jeunes avec diabète de type 1. De plus, en comprenant mieux le rôle des habitudes de vie, comme l’activité physique et les comportements sédentaires sur le développement du diabète de type 2 et de la maladie cardiovasculaire dans le diabète de type 1, nous pourrons identifier des nouvelles stratégies préventives chez les enfants à risque. Objectifs : 1) Investiguer l’histoire naturelle du diabète de type 2 de l’enfance jusqu’à la fin de l’adolescence et identifier les déterminants sociodémographiques, biologiques et reliés aux habitudes de vie durant l’enfance qui sont associés au développement du diabète de type 2. 2) Estimer l’effet de l’activité physique et les comportements sédentaires sur la sensibilité à l’insuline, la sécrétion d’insuline et la glycémie de l’enfance à la fin de l’adolescence. 3) Comparer des marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce en rapport à la structure et fonction vasculaire et du myocarde entre des adolescents avec diabète de type 1 et des adolescents sans diabète. 4) Évaluer l’association entre l’activité physique, les comportements sédentaires et les marqueurs de maladie cardiovasculaire précoce chez les adolescents avec diabète de type 1 et les adolescents sans diabète. Méthodes : Les données des visites aux âges de 8-10, 10-12 et 15-17 ans de 630 enfants québécois avec histoire parentale d’obésité de la cohorte QUALITY ont été utilisées pour répondre aux 2 premiers objectifs. À chaque cycle d’évaluation, les enfants faisaient un test d’hyperglycémie orale provoquée avec prélèvements à 0, 30, 60, 90 et 120 minutes, à partir duquel les niveaux de glucose et d’insuline ont été mesurés. Les données transversales de l’étude CARDEA incluant 100 adolescents avec diabète de type 1 et 97 adolescents sans diabète âgés entre 14 et 18 ans ont été utilisées pour répondre aux objectifs 3 et 4. La rigidité artérielle a été mesurée avec le test de la vitesse d’onde de pouls et la fonction endothéliale par le test de dilatation médié par le flux sanguin de l’artère brachiale. La structure et fonction du myocarde était évaluée par imagerie par résonance magnétique. Dans les études QUALITY et CARDEA, l’activité physique et le temps sédentaire ont été mesuré avec le port d’accéléromètre pendant sept jours. Aussi dans les deux études, la diète était mesurée par rappels alimentaires de 24 heures, le temps d’écran et les facteurs sociodémographiques par questionnaire et le pourcentage de masse adipeuse par dual energy x-ray absorptiometry. Pour l’objectif 1, nous avons utilisé des modèles généralisés additifs à effets mixtes pour modéliser les variations de sensibilité et sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence et une analyse par moyennage de modèle pour identifier les déterminants à l’enfance. Des modèles structuraux marginaux longitudinaux ont été utilisés pour répondre à l’objectif 2. Pour les objectifs 3 et 4, nous avons estimé des modèles de régression linéaire multivariable et les analyses pour l’objectif 4 ont été stratifiées selon le statut de diabète. Résultats : Nous avons observé que 21% des enfants avec histoire parentale d’obésité développent une dysglycémie (basé sur les critères de prédiabète ou diabète de type 2 pour la glycémie) persistante durant l’enfance et l’adolescence. De plus, la glycémie à jeun et 2-h étaient les deux seuls déterminants à l’enfance associés au risque de dysglycémie à l’adolescence. Néanmoins, nous avons observé qu’un niveau d’activité physique plus élevé, moins de temps sédentaire total et moins de temps d’écran améliorait la sensibilité à l’insuline et diminuait les besoins en sécrétion d’insuline durant l’enfance et l’adolescence. De plus, nous avons constaté que les adolescents avec diabète de type 1 avaient une moins bonne fonction endothéliale et une masse du ventricule gauche plus petite que les adolescents sans diabète. Enfin, l’activité physique est associée positivement à la masse du ventricule gauche chez les adolescents sans diabète. Le temps sédentaire est associé à une moins bonne fonction endothéliale, ainsi qu’à une masse du ventricule gauche et une épaisseur du mur du ventricule gauche plus petites chez les jeunes sans diabète seulement. Conclusion : Plusieurs enfants avec histoire parentale d’obésité développent un prédiabète. L’activité physique et les comportements sédentaires durant l’enfance et l’adolescence constituent des cibles pertinentes pour la prévention du diabète de type 2 chez le jeune via leur action sur la sensibilité et la sécrétion d’insuline. Une dysfonction endothéliale et des différences dans la structure du myocarde sont perceptibles dès l’adolescence chez les jeunes avec diabète de type 1. Davantage d’activité physique et moins de comportements sédentaires pourraient ralentir l’apparition des premiers signes de maladie cardiovasculaire à l’adolescence, mais leur contribution reste à être confirmée. / Background: Type 1 and type 2 diabetes represent a considerable burden on children's health and quality of life, being associated with microvascular and cardiovascular complications and early mortality in adulthood. Focusing on the prevention of diabetes and associated complications in children at risk is essential. Nevertheless, little is known about how type 2 diabetes develops in children and on the presence of early cardiovascular disease in youth with type 1 diabetes. Furthermore, by better understanding the role of lifestyle factors, such as physical activity and sedentary behaviors, on the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease in type 1 diabetes, we will be able to identify new preventive strategies in children at risk. Objectives: 1) Investigate the natural history of type 2 diabetes from childhood to late adolescence and identify the sociodemographic, biological and lifestyle determinants in childhood associated with the development of type 2 diabetes. 2) Estimate the effect of physical activity and sedentary behaviors on insulin sensitivity, insulin secretion, and blood glucose levels from childhood to late adolescence. 3) Compare markers of early cardiovascular disease pertaining to vascular and myocardial structure and function between adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. 4) Examine the association between physical activity, sedentary behaviors and markers of early cardiovascular disease in adolescents with type 1 diabetes and adolescents without diabetes. Methods: To address the first 2 objectives, data from ages 8-10, 10-12, and 15-17 years follow-up visits from the QUALITY cohort of 630 Quebec children with a parental history of obesity were used. At each research visit, children underwent an oral glucose tolerance test with samples taken at 0, 30, 60, 90 and 120 minutes, from which glucose and insulin levels were measured. For objectives 3 and 4, data stem from the cross-sectional CARDEA study of 100 adolescents with type 1 diabetes and 97 adolescents without diabetes aged 14 to 18 years. Arterial stiffness was measured with the pulse wave velocity test and endothelial function by the brachial artery flow-mediated dilatation test. Myocardial structure was assessed by cardiac magnetic resonance imaging. In both QUALITY and CARDEA studies, physical activity and sedentary time were measured with accelerometry over 7 days. Also in both studies, diet was measured by 24-hour dietary recalls, screen time and sociodemographic factors by questionnaire, and by dual energy x-ray absorptiometry. For Objective 1, we used additive generalized mixed models to study variations in insulin sensitivity and insulin secretion from childhood to late adolescence, and model averaging analysis to identify determinants in childhood. Longitudinal marginal structural models were used to address objective 2. For objectives 3 and 4, we estimated multivariable linear regression models, stratified by diabetes status for objective 4. Results: We found that among children with a parental history of obesity, 21% developed persistent dysglycemia (based on glycemia cut-points for prediabetes or type 2 diabetes) during childhood and adolescence, and that fasting and 2-h glycemia were the only two childhood determinants associated with risk of dysglycemia in adolescence. Nevertheless, we observed that higher levels of physical activity, less sedentary time (accelerometer-measured), and less screen time improved insulin sensitivity and decreased insulin secretion requirements during childhood and adolescence. In addition, we found that adolescents with type 1 diabetes had worse endothelial function and smaller left ventricular mass than adolescents without diabetes. Finally, physical activity was positively associated with left ventricular mass in adolescents without diabetes. Sedentary time was associated with poorer endothelial function and smaller left ventricular mass and left ventricular wall thickness in youth without diabetes only. Conclusions: Many children with a parental history of obesity develop prediabetes. Physical activity and sedentary behaviors during childhood and adolescence are relevant targets for the prevention of type 2 diabetes in youth through their action on insulin sensitivity and secretion. Endothelial dysfunction and differences in myocardial structure are noticeable as early as adolescence in young people with type 1 diabetes. More physical activity and less sedentary behavior could slow the onset of cardiovascular disease in adolescence, but their contribution remains to be confirmed.