Este ensaio clínico randomizado, cego e controlado com placebo teve como objetivo principal avaliar a eficácia do diamino fluoreto de prata (DFP) a 30% no tratamento não operatório de lesões de cárie em superfícies proximais de molares decíduos e compará-la a eficácia do infiltrante resinoso e a do controle do biofilme interproximal pelo uso do fio dental. Além disso, também avaliou a custo-eficácia e o desconforto dos tratamentos e a satisfação dos participantes quanto ao tratamento recebido. Para isso, foram selecionadas 141 crianças entre 3 e 10 anos de idade, que apresentavam pelo menos uma superfície proximal com lesão de cárie clinicamente em esmalte. A alocação dos participantes foi aleatória, de acordo com o tratamento: DFP a 30%, infiltrante resinoso de cárie e orientação para o uso diário do fio dental (controle). Todos os participantes receberam o tratamento ativo para os quais foram alocados e também o placebo dos tratamentos realizados nos outros grupos. Os custos dos materiais utilizados nos tratamentos foram registrados. Ao final da consulta de tratamento, foi aplicada aos participantes a Escala Facial de Wong-Baker para avaliação do desconforto. Os responsáveis pelos participantes, que concluíram o seguimento da pesquisa, responderam a um questionário de satisfação sobre o tratamento recebido. As crianças foram examinadas após 1 mês para avaliação de higiene bucal e também de presença de biofilme nas superfícies tratadas. Após 6, 12 e 24 meses, foram realizados exames visual e tátil para verificar a progressão das lesões tratadas, além de exame radiográfico aos 12 e 24 meses. Para avaliar a eficácia dos tratamentos, consideraram-se como desfechos: (I) qualquer progressão clínica da lesão tratada e (II) progressão para cavidade em dentina. A progressão radiográfica foi utilizada como um desfecho secundário e para comparar com o padrão clínico de progressão das lesões. Análises de regressão foram realizadas para verificar se os grupos de tratamento influenciaram os desfechos testados após 12 e 24 meses de seguimento (análise por protocolo - Poisson multinível e análise de sobrevida). Valores pontuais de custo-eficácia dos tratamentos foram calculados e, para comparar a custo-eficácia da implementação do uso do DFP em relação às outras opções testadas foi utilizada a razão de custo-eficácia incremental. Análises de regressão de Poisson foram utilizadas para verificar a associação entre o desconforto e variáveis explicativas. A satisfação dos participantes e seus responsáveis foi explorada descritivamente. Um total de 316 superfícies proximais foram incluídas, sendo a maioria classificada como escore 2 do ICDAS (Sistema Internacional de Detecção e Avaliação de Cárie) associadas à ausência de imagem radiográfica (46,8%). As perdas de seguimento foram de 15% e 24% aos 12 e 24 meses, respectivamente. Não houve associação entre o grupo de tratamento e a progressão das lesões aos 12 e 24 meses, tanta pela análise por protocolo como pela análise de sobrevida. A taxa de progressão clínica das lesões para cavidade em dentina foi de 2,5% aos 12 meses e de 5,6% aos 24 meses. As lesões que não apresentavam imagem radiográfica inicial não progrediram para o 1/3 médio de dentina ou mais. A condição clínica inicial das lesões foi associada à progressão das lesões em todas as análises. Já o risco de cárie foi associado à progressão das lesões aos 24 meses e também na análise de sobrevida. O tratamento com infiltrante resinoso apresentou o custo mais elevado, fazendo com que o tratamento com DFP apresentasse melhor relação custo-eficácia do que este primeiro. Os participantes tratados com o DFP e os que receberam orientação para o uso do fio dental relataram menor desconforto do que os tratados com o infiltrante resinoso. Os responsáveis se mostraram satisfeitos com o tratamento recebido, independentemente do grupo ao qual foram alocados. Conclui-se que o tratamento com DFP é tão eficaz quanto o infiltrante resinoso e a orientação para o uso do fio dental no controle das lesões iniciais em proximal de molares decíduos. No entanto, causa menor desconforto e apresenta custo-eficácia superior ao infiltrante resinoso, devendo ser preferível para superfícies proximais de molares decíduos, em situações nas quais o tratamento dessas lesões possa ser necessário, como por exemplo, pacientes com experiência de cárie. / This randomized, blinded and placebo-controlled clinical trial aimed to evaluate the efficacy of 30% silver diamine fluoride (SDF) as a non-operative treatment of the approximal surfaces of primary molars and to compare it with the efficacy of resin infiltration and the mechanical control of the interproximal biofilm by flossing. We also evaluated the cost-efficacy and the discomfort of the treatments as well as the parent\'s satisfaction regarding treatments. One hundred forty-one, 3-to-10-year-old, children were included. They must present at least one caries lesion clinically into enamel sited on an approximal surface of primary molar. Participants were randomly allocated to the following groups according to active treatment to be received: 30% SDF, caries resin infiltration, flossing orientation (control). All participants received the active treatment, in which they were allocated and they also received the placebo treatment corresponding to the other groups. Costs of materials used in the treatment were registered. In the end of treatment session, the Wong-Baker faces scale was applied to evaluate participants\' reported discomfort. Children were examined after 1 month to evaluation of the oral hygiene and the presence of the biofilm on the treated surfaces. After 6, 12 and 24 months, visual and tactile examinations were performed to verify the lesions progression. Radiography was taken at 12- and 24-month follow-ups. To evaluate the efficacy of non-operative treatments, two outcomes were considered: (I) any clinical progression and (II) progression to cavity into dentine. The radiographic progression was used as a secondary outcome and to evaluate with clinical standard of lesions progression. Regression analyses were used to verify if the treatment influenced on these outcomes after 12 and 24 months (per-protocol analyses - multilevel Poisson and survival analysis). Cost-efficacy ratios were calculated for the treatments. To compare the cost-efficacy of implementing the use of DFP versus other options tested, the incremental cost-efficacy ratio was used. Poisson regression analyses were used to verify the association between discomfort and explanatory variables. The parents\' satisfaction about the treatments were explored descriptively. A total of 316 approximal surfaces were included. The majority of them were classified as ICDAS (International Caries Detection and Assessment System) score 2 associated with absence of radiographic image. The dropout in the study was 15% and 24% at 12-month and 24-month follow-up, respectively. There was no association between treatment groups and lesions progression at 12 and 24 months, both for the per-protocol analysis and by survival analysis. The rate of clinical lesions progression to cavity into dentine was 2.5% at 12 months and 5.6% at 24 months. Lesions without initial radiographic image did not progress into the middle of the dentine or more. Baseline clinical condition of caries lesions was associated with lesions progression in all analyses. The caries risk was also associated to caries progression in 24-month analyses and in the survival analyses. The treatment with resin infiltration was costlier. Consequently, the treatment with SDF was more cost-effective than resin infiltration. The participants allocated to SDF and control groups reported less discomfort than those who was allocated to the resin infitrant group. The parents were satisfied with the treatment received during the study, independently of the group to which their children had been allocated. It is possible to conclude that the SDF is as efficacious as the resin infiltration and flossing orientation to control initial lesions in the approximal surfaces of primary molars. However, SDF causes less discomfort and presents superior cost-efficacy relationship than resin infiltration and could be preferable to treat approximal caries in primary molars in those situations in which the treatment could be necessary, for example, depending on patients\' caries experience.

Este ensaio clínico randomizado, cego e controlado com placebo teve como objetivo principal avaliar a eficácia do diamino fluoreto de prata (DFP) a 30% no tratamento não operatório de lesões de cárie em superfícies proximais de molares decíduos e compará-la a eficácia do infiltrante resinoso e a do controle do biofilme interproximal pelo uso do fio dental. Além disso, também avaliou a custo-eficácia e o desconforto dos tratamentos e a satisfação dos participantes quanto ao tratamento recebido. Para isso, foram selecionadas 141 crianças entre 3 e 10 anos de idade, que apresentavam pelo menos uma superfície proximal com lesão de cárie clinicamente em esmalte. A alocação dos participantes foi aleatória, de acordo com o tratamento: DFP a 30%, infiltrante resinoso de cárie e orientação para o uso diário do fio dental (controle). Todos os participantes receberam o tratamento ativo para os quais foram alocados e também o placebo dos tratamentos realizados nos outros grupos. Os custos dos materiais utilizados nos tratamentos foram registrados. Ao final da consulta de tratamento, foi aplicada aos participantes a Escala Facial de Wong-Baker para avaliação do desconforto. Os responsáveis pelos participantes, que concluíram o seguimento da pesquisa, responderam a um questionário de satisfação sobre o tratamento recebido. As crianças foram examinadas após 1 mês para avaliação de higiene bucal e também de presença de biofilme nas superfícies tratadas. Após 6, 12 e 24 meses, foram realizados exames visual e tátil para verificar a progressão das lesões tratadas, além de exame radiográfico aos 12 e 24 meses. Para avaliar a eficácia dos tratamentos, consideraram-se como desfechos: (I) qualquer progressão clínica da lesão tratada e (II) progressão para cavidade em dentina. A progressão radiográfica foi utilizada como um desfecho secundário e para comparar com o padrão clínico de progressão das lesões. Análises de regressão foram realizadas para verificar se os grupos de tratamento influenciaram os desfechos testados após 12 e 24 meses de seguimento (análise por protocolo - Poisson multinível e análise de sobrevida). Valores pontuais de custo-eficácia dos tratamentos foram calculados e, para comparar a custo-eficácia da implementação do uso do DFP em relação às outras opções testadas foi utilizada a razão de custo-eficácia incremental. Análises de regressão de Poisson foram utilizadas para verificar a associação entre o desconforto e variáveis explicativas. A satisfação dos participantes e seus responsáveis foi explorada descritivamente. Um total de 316 superfícies proximais foram incluídas, sendo a maioria classificada como escore 2 do ICDAS (Sistema Internacional de Detecção e Avaliação de Cárie) associadas à ausência de imagem radiográfica (46,8%). As perdas de seguimento foram de 15% e 24% aos 12 e 24 meses, respectivamente. Não houve associação entre o grupo de tratamento e a progressão das lesões aos 12 e 24 meses, tanta pela análise por protocolo como pela análise de sobrevida. A taxa de progressão clínica das lesões para cavidade em dentina foi de 2,5% aos 12 meses e de 5,6% aos 24 meses. As lesões que não apresentavam imagem radiográfica inicial não progrediram para o 1/3 médio de dentina ou mais. A condição clínica inicial das lesões foi associada à progressão das lesões em todas as análises. Já o risco de cárie foi associado à progressão das lesões aos 24 meses e também na análise de sobrevida. O tratamento com infiltrante resinoso apresentou o custo mais elevado, fazendo com que o tratamento com DFP apresentasse melhor relação custo-eficácia do que este primeiro. Os participantes tratados com o DFP e os que receberam orientação para o uso do fio dental relataram menor desconforto do que os tratados com o infiltrante resinoso. Os responsáveis se mostraram satisfeitos com o tratamento recebido, independentemente do grupo ao qual foram alocados. Conclui-se que o tratamento com DFP é tão eficaz quanto o infiltrante resinoso e a orientação para o uso do fio dental no controle das lesões iniciais em proximal de molares decíduos. No entanto, causa menor desconforto e apresenta custo-eficácia superior ao infiltrante resinoso, devendo ser preferível para superfícies proximais de molares decíduos, em situações nas quais o tratamento dessas lesões possa ser necessário, como por exemplo, pacientes com experiência de cárie. / This randomized, blinded and placebo-controlled clinical trial aimed to evaluate the efficacy of 30% silver diamine fluoride (SDF) as a non-operative treatment of the approximal surfaces of primary molars and to compare it with the efficacy of resin infiltration and the mechanical control of the interproximal biofilm by flossing. We also evaluated the cost-efficacy and the discomfort of the treatments as well as the parent\'s satisfaction regarding treatments. One hundred forty-one, 3-to-10-year-old, children were included. They must present at least one caries lesion clinically into enamel sited on an approximal surface of primary molar. Participants were randomly allocated to the following groups according to active treatment to be received: 30% SDF, caries resin infiltration, flossing orientation (control). All participants received the active treatment, in which they were allocated and they also received the placebo treatment corresponding to the other groups. Costs of materials used in the treatment were registered. In the end of treatment session, the Wong-Baker faces scale was applied to evaluate participants\' reported discomfort. Children were examined after 1 month to evaluation of the oral hygiene and the presence of the biofilm on the treated surfaces. After 6, 12 and 24 months, visual and tactile examinations were performed to verify the lesions progression. Radiography was taken at 12- and 24-month follow-ups. To evaluate the efficacy of non-operative treatments, two outcomes were considered: (I) any clinical progression and (II) progression to cavity into dentine. The radiographic progression was used as a secondary outcome and to evaluate with clinical standard of lesions progression. Regression analyses were used to verify if the treatment influenced on these outcomes after 12 and 24 months (per-protocol analyses - multilevel Poisson and survival analysis). Cost-efficacy ratios were calculated for the treatments. To compare the cost-efficacy of implementing the use of DFP versus other options tested, the incremental cost-efficacy ratio was used. Poisson regression analyses were used to verify the association between discomfort and explanatory variables. The parents\' satisfaction about the treatments were explored descriptively. A total of 316 approximal surfaces were included. The majority of them were classified as ICDAS (International Caries Detection and Assessment System) score 2 associated with absence of radiographic image. The dropout in the study was 15% and 24% at 12-month and 24-month follow-up, respectively. There was no association between treatment groups and lesions progression at 12 and 24 months, both for the per-protocol analysis and by survival analysis. The rate of clinical lesions progression to cavity into dentine was 2.5% at 12 months and 5.6% at 24 months. Lesions without initial radiographic image did not progress into the middle of the dentine or more. Baseline clinical condition of caries lesions was associated with lesions progression in all analyses. The caries risk was also associated to caries progression in 24-month analyses and in the survival analyses. The treatment with resin infiltration was costlier. Consequently, the treatment with SDF was more cost-effective than resin infiltration. The participants allocated to SDF and control groups reported less discomfort than those who was allocated to the resin infitrant group. The parents were satisfied with the treatment received during the study, independently of the group to which their children had been allocated. It is possible to conclude that the SDF is as efficacious as the resin infiltration and flossing orientation to control initial lesions in the approximal surfaces of primary molars. However, SDF causes less discomfort and presents superior cost-efficacy relationship than resin infiltration and could be preferable to treat approximal caries in primary molars in those situations in which the treatment could be necessary, for example, depending on patients\' caries experience.

Orientador: Jose Andres Yunes / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia / Made available in DSpace on 2018-08-11T17:40:29Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Silva_AriostoSiqueira_D.pdf: 3970975 bytes, checksum: 7d1f1e04224af1b835486da199d18d00 (MD5) Previous issue date: 2008 / Resumo: Neste trabalho criou-se uma ferramenta de simulação e modelos computacionais para estudo da carcinogênese a fim de se responder a perguntas biológicas pertinentes ao tratamento desta doença. Os modelos computacionais se basearam no modelo teórico de Evolução Somática e Invasão Mediada por Acidez, proposto por Gatenby e Gillies, e foi implementado em uma ferramenta desenvolvida pelo autor deste trabalho no âmbito deste projeto, o Tissue Simulator (TSim, www.i-genics.com). O modelo teórico de invasão mediada por acidez propõe que células tumorais possuem maior resistência a acidez, assim como produzem quantidade de ácido lático, originado da glicólise anaeróbica, suficiente para acidificar o meio extracelular, causando assim morte do tecido saudável por apoptose induzida por acidez, e facilitando a invasão do tecido saudável pelo tumor. Estudos experimentais, na literatura, mostraram que a administração de bicarbonato de sódio na água em ratos portadores de tumores reduz o número de metástases, o que seria uma indicação de que a hipótese sobre a importância da acidez na invasividade tumoral é válida. Neste estudo, criou-se um primeiro modelo computacional para testar se o aumento da concentração de bicarbonato no sangue poderia influenciar no gradiente de acidez entre o tumor (micrometástases) e o tecido saudável, e também identificaram-se as características físico-químicas de um tampão ideal a ser usado com esse propósito. O modelo teórico de Evolução Somática, adotado neste projeto, propõe que para que um tumor epitelial se torne invasivo, é necessário que suas células adquiram três fenótipos: hiperplasia, hiperglicólise e resistência a acidez. O segundo modelo criado neste trabalho consistiu na identificação de quais seriam os valores mínimos de hiperglicólise e resistência à acidez para o aparecimento da característica de invasividade em um tumor em desenvolvimento dentro de um duto epitelial (DCIS). Uma vez identificados os fenótipos mínimos para a invasão tumoral de um DCIS, restaria saber quais as mutações em enzimas ou transportadores específicos dessa via metabólica para que o dito fenótipo seja atingido. A título de exemplo de um estudo para responder perguntas desse tipo, fez-se uma análise comparativa da robustez do fluxo glicolítico em duas células distintas: uma levedura (S. Cerevisiae) e uma célula humana especializada (célula beta pancreática), cujas enzimas principais são reguladas por estratégias distintas. Este estudo foi implementado em uma ferramenta computacional disponível na literatura (Jarnac e Matlab) e resultou na publicação de um artigo. No todo, os resultados desta tese mostram que, com o uso de ferramentas computacionais e dados quantitativos da literatura, é possível criar modelos teóricoquantitativos que podem ser usados para validar teorias sobre fenômenos biológicos assim como extrapolar novas hipóteses e testá-las, integrando-se assim a modelagem computacional no processo de pesquisa científica / Abstract: In this work, we created a piece of software and computer models for studying carcinogenesis, in order to answer biological questions related to the treatment of this disease. The computer models were inspired in the theory of Somatic Evolution and Acid Mediated Tumor Invasion, proposed by Gatenby and Gillies, and were implemented in a tool developed by the author under the scope of this thesis, Tissue Simulator (TSim, www.i-genics.com). The theory of Acid Mediated Tumor Invasion proposes that cancer cells are more resistant to toxicity of an acidic environment that they help create by producing excess of lactic acid through anaerobic glycolysis. Acidification of the extra-cellular environment causes death of healthy tissue through acid-induced apoptosis and ultimately facilitates tumor invasion. Experimental studies, from literature, showed that administration of sodium bicarbonate in water to mice bearing tumors reduced the number of metastases, thus supporting the importance of acidity in tumor invasion. In this study a computer model was built to test if an increase in concentration of bicarbonate in blood serum could alter the pH gradient between the tumor (micrometastases) and halthy tissue, as well as to identify the chemical properties of and ideal buffer with this purpose. The theory of Somatic Evolution, proposes that epithelial tumor cells are submitted to environmental barriers and are selected for three main phenotypes: hyperplasia, hyperglycolysis and acid resistance. A second computer model was created in order to identify the minimum values of these phenotypes that allowed a DCIS to change into an invasive tumor. Once the minimum phenotypic values identified, one can study how mutations on specific enzymes can alter the flux of a metabolic pathway, such as glycolysis, to produce the altered phenotype. As an example of this, we performed a comparative study of robustness of glycolytic flux in two different cells: yeast (S. cerevisiae) and pancreatic human beta-cell, whose enzymatic regulatory strategies differ. This computer model was implemented on Matlab and Jarnac. Overall, our results show that the use of computational tools and quantitative data may be used to create theoretical-quantitative models that help adressing theories about biological systems, as well as to extrapolate and tes new hypothesis, integrating the approach of computational modeling in the scientific research process / Doutorado / Genetica Animal e Evolução / Doutor em Genetica e Biologia Molecular

Les pathologies infiltrantes diffuses recensent un large groupe de désordres pulmonaires et nécessitent un suivi régulier en imagerie tomodensitométrique (TDM). Une évaluation quantitative est nécessaire pour établir la progression (régionale) de la maladie et/ou l’impact thérapeutique. Cela implique le développement d’outils automatiques de diagnostic assisté par ordinateur (DAO) pour la segmentation du tissu pathologique dans les images TDM, problème adressé comme classification de texture. Traditionnellement, une telle classification repose sur une analyse des caractéristiques texturales 2D dans les images TDM axiales selon des critères définis par l’utilisateur. Récemment, des techniques d’intelligence artificielle fondées sur l’apprentissage profond, notamment les réseaux neuronaux convolutionnels (CNN), ont démontré des performances meilleures pour résoudre des tâches visuelles. Toutefois, pour les architectures CNN « classiques » il a été prouvé que les performances étaient moins bonnes en classification de texture par rapport à la reconnaissance d’objets, en raison de la dimensionnalité intrinsèque élevée des données texturales. Dans ce contexte, ce travail propose un système automatique pour l’analyse quantitative des pathologies infiltrantes diffuses du poumon fondé sur une architecture CNN en cascade (conçue spécialement pour l’analyse de texture) et sur un prétraitement spécifique des données d’entrée par filtrage localement connexe (permettant d’atténuer l’intensité des vaisseaux pulmonaires et d’augmenter ainsi le contraste des régions pathologiques). La classification, s’appliquant à l’ensemble du volume pulmonaire, atteint une précision moyenne de 84% (75.8% pour le tissu normal, 90% pour l’emphysème et la fibrose, 81.5% pour le verre dépoli) / Infiltrative lung diseases (ILDs) enclose a large group of irreversible lung disorders which require regular follow-up with computed tomography (CT) imaging. A quantitative assessment is mandatory to establish the (regional) disease progression and/or the therapeutic impact. This implies the development of automated computer-aided diagnosis (CAD) tools for pathological lung tissue segmentation, problem addressed as pixel-based texture classification. Traditionally, such classification relies on a two-dimensional analysis of axial CT images by means of handcrafted features. Recently, the use of deep learning techniques, especially Convolutional Neural Networks (CNNs) for visual tasks, has shown great improvements with respect to handcrafted heuristics-based methods. However, it has been demonstrated the limitations of "classic" CNN architectures when applied to texture-based datasets, due to their inherently higher dimension compared to handwritten digits or other object recognition datasets, implying the need of redesigning the network or enriching the system to learn meaningful textural features from input data. This work addresses an automated quantitative assessment of different disorders based on lung texture classification. The proposed approach exploits a cascade of CNNs (specially redesigned for texture categorization) for a hierarchical classification and a specific preprocessing of input data based on locally connected filtering (applied to the lung images to attenuate the vessel densities while preserving high opacities related to pathologies). The classification targeting the whole lung parenchyma achieves an average of 84% accuracy (75.8% for normal, 90% for emphysema and fibrosis, 81.5% for ground glass)

The Polycomb group (PcG) family of proteins form chromatin-modifying complexes essential for embryonic development, and stem cell renewal and are commonly deregulated in cancer. There are several reports that address the possible implication of PcG proteins in tumor progression and metastasis, but very little is known about the specific role of these proteins in tumor progression and invasion. On the other hand, the molecular processes of the worst cancer prognosis, metastasis, which leads to an incurable disease, are yet incompletely elucidated. Here we show a role for Ring1B, a PcG protein, in three processes related to metastasis: in the Epithelial-mesenchymal transition (EMT), a critical morphogenic event that occurs during embryonic development and during the progression of various epithelial tumors, an in the migration and the invasion of mammary epithelial cells. / Las proteínas del grupo Polycomb (PcG) forman complejos modificadores de la cromatina esenciales en el desarrollo embrionario y en la renovación de las células madre, y su desregulación ha sido asociada al cáncer. Varios estudios muestran la posible implicación de las proteínas de PcG en la progresión tumoral y en la metástasis, pero a pesar de ello se sabe muy poco de los procesos moleculares en los que estas proteínas están participando. Por otro lado, los procesos moleculares responsables del peor pronóstico en cáncer, la metástasis, que continua siendo una enfermedad incurable, siguen sin estar completamente elucidados. En esta disertación mostramos el papel de Ring1B, una proteína del PcG, en tres procesos implicados en la metástasis: en la transición epitelio-mesénquima (EMT), un proceso morfogénico crítico en el desarrollo embrionario y durante la progresión de varios cánceres epiteliales, y en la migración y la invasión de las células epiteliales mamarias.