Submitted by Reginaldo Soares de Freitas (reginaldo.freitas@ufv.br) on 2016-10-17T15:30:06Z No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 514618 bytes, checksum: 934940f16c08d2135308244e26010fb5 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-17T15:30:06Z (GMT). No. of bitstreams: 1 texto completo.pdf: 514618 bytes, checksum: 934940f16c08d2135308244e26010fb5 (MD5) Previous issue date: 2005-06-24 / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / A obesidade está comumente associada a um conjunto de doenças metabólicas, sendo que os componentes desta síndrome são caracterizados pela hiperinsulinemia e por diferentes intensidades de resistência a insulina (RI). A insulina é um hormônio secretado pelas células ß pancreáticas, em resposta aos nutrientes ingeridos, especialmente a glicose. Circula em níveis proporcionais ao tecido adiposo e é considerada sinalizador da quantidade de gordura corporal total, sendo que a composição da dieta parece interferir na insulinemia, bem como na sua homeostase, em pessoas normais e com excesso de peso. O presente estudo teve como objetivo investigar o efeito da ingestão de dietas ricas em sacarose (DRS) e em lipídio (DRL) nas concentrações de glicose e insulina plasmáticas em mulheres com peso normal e excesso de peso, bem como a associação entre insulinemia e composição corporal, e entre glicemia e insulinemia em estado de jejum e pós-prandial. Foram selecionadas 20 mulheres hígidas, 13 com peso normal (Idade 22,5 ± 2,1 anos; IMC 22,2 ± 1,9 kg/m2) e 7 com excesso de peso (Idade 21,8 ± 2,8 anos; IMC 28,4 ± 3,2 kg/m2), incluídas nos grupos G1 e G2, respectivamente. As dietas testes DRS (59% carboidratos com 23,0% de sacarose; 28,0% de lipídios; 13,0% de proteínas, 20,2 g de fibras) e DRL (42,0% de carboidratos, com 1,3% de sacarose; 45,0% de lipídios, 13,0% de proteínas, 22,2 g de fibras) foram ingeridas, em condições de vida livre, por 14 dias e oferecidas de forma randomizada após o primeiro ensaio em dieta basal (DB). Antes do início da ingestão das dietas testes DRS e DRL e após cada dieta (dia 15), foram realizadas as avaliações antropométricas (peso, altura, circunferências da cintura e quadril e pregas cutâneas para determinação da composição corporal) e da composição corporal por bioimpedância elétrica; e coletas de sangue para determinações de glicose e insulina por técnicas de colorimetria enzimática e radioimunoensaio, respectivamente. As amostras de sangue foram retiradas em jejum e 30, 60, 180 e 240 minutos após a ingestão alimentar de DB, DRS e DRL. O cálculo de HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Sensitivity- Modelo de Avaliação da Homeostase da Sensibilidade à Insulina) foi relizado segundo a fórmula: HOMA-IR = [insulina mU/L X glicose mmol/L / 22,5 ] (Mattews et al.,1985). A glicemia, insulinemia e valores de HOMA-IR não diferiram entre G1 e G2 (p>0,05). Porém, em DB, os valores de insulina plasmática se correlacionaram com os dados antropométricos e de composição corporal (p<0,05), sendo que a insulina apresentou correlação direta com peso (kg) (r=0,750), índice de massa corporal (kg/m2) (r=0,929), circunferência da cintura (CC) (cm) (r=0,750), circunferência do quadril (CQ) (cm) (r=0,741), prega cutânea do bíceps (PCT) (mm) (r=0,786), prega cutânea subescapular (PCSE) (mm) (r=0,757), percentual de gordura corporal total (%GCT) (BIA) (r=0,857), gordura corporal total (kg) (r=0,786), e massa livre de gordura (kg) (r=0,964) para G2 e correlação direta entre insulinemia e relação cintura-quadril (RCQ) (r=0,550) para G1. Os resultados sugerem que mulheres com excesso de peso, independente da quantidade de gordura corporal, podem ainda manter um perfil metabólico estável, fato este possivelmente influenciado pela dieta habitual/basal. Ainda, em DB, os valores de HOMA-IR se correlacionaram com os dados antropométricos e de composição corporal (p<0,05), sendo que o HOMA-IR apresentou correlação direta com peso (kg) (r=0,750), índice de massa corporal (kg/m2)(r=0,929), circunferência da cintura (CC) (cm) (r=0,750), prega cutânea do tríceps (PCT) (mm) (r=0,750), percentual de gordura corporal total (%GCT) (BIA) (r=0,857) e massa livre de gordura (kg) (r=0,786) para G2 e correlação direta entre HOMA-IR e relação cintura-quadril (RCQ) (r=0,550) para G1. Os resultados confirmam a relação direta entre HOMA-IR, gordura abdominal visceral e a gordura corporal. No presente estudo, as concentrações de insulina plasmática de jejum e os valores de HOMA-IR de jejum, em DB foram significativamente maiores que em DRL para G1 (p<0,05). A dieta DRS apresentou maior teor de carboidrato total e de sacarose, especificamente, comparada a DB e DRL, indicada pelos registros alimentares. A dieta DRL formulada para o dia de teste, em contrapartida, apresentou quantidade de lipídio significativamente maior que DB e DRS (p<0,05). Isto sugere que a maior ingestão de carboidrato, com conseqüente aumento da glicemia, pode estimular de uma maneira mais rápida a secreção da insulina que mediaria a captação e a utilização de glicose no tecido adiposo, reduzindo níveis da glicose, enquanto a ingestão de dieta rica em lipídio teria fraco efeito na secreção da insulina. Quando analisados os valores de HOMA-IR individualmente em jejum, após DB, 30,76% e 57,14%, e após DRS, 20% e 60% das mulheres de G1 e G2, respectivamente, apresentavam RI. Por fim, após DRL 60% de G2 encontravam-se com RI. Os resultados sugerem que a RI pode apresentar-se de forma precoce, independente do peso e da adiposidade. Acredita-se que a inclusão de um maior número de voluntárias no estudo, também com maior IMC e maior %GCT e o seguimento mais controlado sobre o consumo alimentar das mesmas, em especial quanto às cargas de sacarose e lipídio, poderiam levar a resultados mais conclusivos. / Obesity is usually related to metabolic diseases. The components of this syndrome are characterized by hyperinsulinemia and different levels of insulin resistance (IR). Insulin is a hormone secreted by ß-islet cells, in response to nutrients ingestion, especially glucose. It circulates in proportional levels to adipose tissue content; diet composition appears to affect insulinemia as well in homeostasis in normal-weight and overweight people. The purpose of the present study was to investigate the effect of high-sucrose (HSD) and high-fat (HFD) diet ingestion on blood glucose and insulin levels in normal- weight and overweight women, verify the association between body composition and insulinemia, and between fasting and postprandial glycemia and insulinemia. A total of 20 (13 normal-weight (G1 group), 22.5± 2.1 years of age, BMI 22.2± 1.9 kg/ m2; and 7 overweight (G2 group), 21.8 ± 2.8 years of age, BMI 28.4 ± 3.2 kg/m2) healthy women were recruited. Test diets HSD (59% carbohydrates with 23.0% sucrose; 28.0% lipids; 13.0% protein; 20.2 g fiber) and HFD (42.0% carbohydrates with 1.3% sucrose; 45.0% lipids; 13.0% protein; 22.2 g fiber) were consumed in free-living conditions, during 14 consecutive days and the diets were offered in randomized way after first assay on basal diet (BD). Before the beginning of ingestion and after ingestion of each test diets (day 15), participants were submitted to anthropometric measures (weight, height, waist and hip circumferences, and skinfold thickness in order to obtain body composition) and body composition was analyzed by electric bioimpedance (BEI); blood samples were obtained for glucose and insulin determinations by enzymatic colorimetric and radioimmunoassay, respectively. Blood samples were taken in fasting state and 30, 60, 180 and 240 minutes after food ingestion. The HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Sensitivity) was calculated by the following formula: HOMA-IR = [insulin mU/L X glucose mmol/L / 22.5] (Mattews et al., 1985). Glycemia, insulinemia and HOMA-IR did not differ between groups (p>0.05). However in basal diet (BD) insulin levels correlate with anthropometric measures and body composition (p<0.05), insulin correlates positively with weight (kg) (r=0.750), body mass index (BMI) (kg/m2) (r=0.929), waist circumference (WC) (cm) (r=0.750), hip circumference (HC) (cm) (r=0.741), biceps skinfold thickness (BST) (mm) (r=0.786), subescapular skinfold thickness (SST) (mm) (r=0.757), percentage body fat (%BF) (BEI) (r=0.857), body fat (BF) (kg) (r=0.786), and fat free mass (kg) (r=0.964) for G2 group and positively correlation between insulinemia and waist-to-hip ratio (WHR) (r=0.550) for G1 group. These results suggest that overweight women might be able to keep a steady metabolic profile, independently of their body fat amount, possibly as a result of the effect of their regular diet ingested before the study began. On BD, the levels of HOMA-IR correlate with anthropometric measures and body composition (p<0.05), HOMA-IR correlates positively with weight (kg) (r=0.750), body mass index (BMI) (kg/m2) (r=0.929), waist circumference (WC) (cm) (r=0.750), triceps skinfold thickness (TST) (mm) (r=0.750), percentage body fat (%BF) (BEI) (r=0.857) and fat free mass (kg) (r=0.786) for G2 group and positively correlation between HOMA-IR and waist-to-hip ratio (WHR) (r=0.550) for G1 group. The results confirm direct correlation between HOMA-IR, abdominal obesity and body fat. On current study, the values of fasting HOMA-IR on BD were significantly greater than HFD for G1 group (p<0.05). On HSD the total carbohydrates amount and sucrose are greater than BD and HFD (p<0.05). It suggests that a high carbohydrate intake that implies in glycemia increasing can stimulates sharply the insulin secretion that mediates the uptake and glucose utilization by the adipose tissue that reduces glucose levels, while the HFD ingestion had weak effect on insulin secretion. When HOMA-IR data were analyzed individually on fasting after BD, 30.76% (G1 group) and 57.14% (G2 group) of subjects show up IR, and after HSD, 20% (G1 group) and 60% (G2 group) show up IR, and after HFD, 60% (G2 group) show up IR. These results suggest that IR can be present in an early stage independently of weight and adiposity. The conductance of a study using sucrose and lipids loads involving a bigger number of subjects with bigger BMI and %BF and a closer control over their food ingestion could lead to more conclusive results.

SABOIA, J G. P. Complicações microvasculares no diabetes tipo 1: uma análise comparativa entre pacientes tratados com transplante autólogo não mieloablativo de células-tronco hematopoiéticas versus pacientes tratados com insulinoterapia convencional em cenário de mundo real. 2017.118 f. Dissertação (Mestrado em Ciências Medicas) - Faculdade de Medicina, Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, 2017 / Submitted by Ivone Sousa (ppgcm.ufc@gmail.com) on 2017-10-13T15:52:25Z No. of bitstreams: 1 2017_dis_jgps.pdf: 9880536 bytes, checksum: 60dc217a74c40c6be71e8c799ec903eb (MD5) / Approved for entry into archive by Erika Fernandes (erikaleitefernandes@gmail.com) on 2017-10-16T11:49:34Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2017_dis_jgps.pdf: 9880536 bytes, checksum: 60dc217a74c40c6be71e8c799ec903eb (MD5) / Made available in DSpace on 2017-10-16T11:49:34Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2017_dis_jgps.pdf: 9880536 bytes, checksum: 60dc217a74c40c6be71e8c799ec903eb (MD5) Previous issue date: 2017-08-17 / Type 1 diabetes mellitus (T1DM) is a chronic disease in which the best-established treatment is to control the blood glucose by intensive insulin therapy. However, several studies have shown that, in clinical practice, only a minority of diabetic patients, irrespective of types of insulin or dosing schedules, can maintain HbA1c goal. This poor control is associated with the development of microvascular complications. Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT) has been proposed as a way to preserve B-cell function, improves metabolic control and, possible, reduces microvascular complications in T1DM patients. However, there is no available data compared AHST to conventional therapy. The aim of this study was to explore the impact on microvascular complications, long term preservation of residual B-cell function and glycemic control of patients with T1DM treated with Autologous Nonmyeloablative Hematopoietic Stem Cell Transplantation (AHSCT) compared to real world conventional therapy. Cross-sectional data of patients treated with AHSCT were compared with patients who received conventional therapy from the BrazDiab1, the largest multicenter observational study in type 1 diabetes mellitus in Brazil. Median duration of diabetes was approximately 8 years in both groups. The presence of microvascular complications, residual β-cell function, through insulin-dose adjusted HbA1c (IDAA1C), A1c and insulin dose of patients were compared. After approximately 8 years of diagnosis, AHSCT- treated patients (n=24) presented no cases of microvascular complications while 21.5% (31/144) had at least one (p<0.005) complications in the conventionally treated group (n=144). Further, no case of nephropathy was reported from thein the AHSCT group while 13.8% were detected in the conventional group of the control population treated with conventional therapy were registered for the condition during the same period (p<0.005). With regard of residual β-cell function, the percentage of individuals with predicted higher C-peptide levels (IDAA1C ≤ 9) was about ten times higher on in the AHSCT group compared with then conventional group (75% vs 7.58.3%) (p<0.001). Among AHSCT patients, 54.1% (13/24) had HbA1c<7.0 compared to 13.1% in the conventional group (p<0.001). Thus, after 8 years of follow-up, patients with newly-diagnosed type 1 diabetes treated with AHSCT presented lower prevalence of microvascular complications, higher residual B-cell function and better glycemic control compared to BrazDiab1 group treated with conventional therapy. These findings support AHSCT to have enhanced therapeutic outcomes for T1DM. Keywords: Diabetes Mellitus, Type 1. Transplantation. Insulin. / O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença crônica em que o uso de insulina exógena permance como a única modalidade terapêutica bem reconhecida. Inúmeros estudos demonstram que, independente do desenvolvimento de novas insulinas, da aplicação em bomba de insulina ou sob esquema basal-bolus, o ajuste glicêmico no diabetes permanece um desafio, e apenas uma minoria dos pacientes mantém-se nos alvos desejados. Este mau controle está associado ao desenvolvimento de complicações microvasculares. Por outro lado, o transplante autólogo não mieloablativo de células hematopoiéticas (TMO) tem sido proposto como forma de preservar a função das células beta e melhorar o controle glicêmico em portadores de DM1, levando a uma possível redução na prevalência de complicações microvasculares associadas a doença. Porém, até o momento não havia dados de comparação disponíveis na literatura em relação a insulinoterapia convencional. O objetivo desse estudo foi comparar o impacto da terapia com transplante autólogo não mieloablativo de células hematopoiéticas em pacientes com DM1 em relação às complicações microvasculares, a preservação da função residual das células B a longo prazo e ao controle glicêmico através da comparação com pacientes tratados com insulinoterapia convencional no cenário de mundo real. Foi um estudo transversal em que os dados dos pacientes tratados com TMO foram comparados aos de pacientes que receberam terapia convencional provenientes do BrazDiab1, o maior estudo observacional multicêntrico realizados em portadores de DM1 no Brasil. A mediana de duração do diabetes foi de aproximadamente 8 anos em ambos os grupos. Foi comparada a presença de complicações microvasculares, a função residual de células β através da dose de insulina ajustada para HbA1C (IDAA1C), o controle metabólico através da HbA1c e as doses de insulina dos pacientes. Após aproximadamente 8 anos de diagnóstico, os pacientes tratados com TMO (n = 24) não apresentaram nenhum caso de complicação microvascular, enquanto que 21,5% (31/144) dos pacientes no grupo de terapia convencional apresentou pelo menos uma (p <0,005), com destaque para nefropatia diabética, que foi detectada em 20 pacientes (13,8%) no grupo convencional durante o mesmo período (p <0,005). No que diz respeito à função residual das células β, a porcentagem de indivíduos que mantinham IDAA1C ≤ 9 (valores preditos de peptídeo C estimulados > 300 mmol/L) foi aproximadamente dez vezes maior no grupo TMO em comparação ao grupo convencional (75% vs 8,3%) (p <0,001). Entre os pacientes do grupo TMO, 54,1% (13/24) apresentaram HbA1c <7,0 em comparação a apenas 13,1% no grupo convencional (p <0,001). Assim, após 8 anos de diagnóstico, os pacientes com DM1 recém diagnosticado submetidos a terapia com TMO apresentaram menor prevalência de complicações microvasculares, maior função residual de células B e melhor controle glicêmico comparado ao grupo BrazDiab1 tratado com terapia convencional. Esses achados sugerem o TMO como possível modalidade terapêutica no DM1.

A desnutrição fetal ou perinatal pode programar risco de desordens metabólicas ao longo da vida. Fatores pó-natal podem modificar o fenótipo programado. Isto posto objetivamos verificar os efeitos de uma dieta hiperlipídica (50% de lipídios) sob a prole pósdesmame, de ratas submetidas à desnutrição durante a gestação ou lactação, sob parâmetros de resistência à insulina (RI) e estresse oxidativo (EO). Para tal utilizamos um modelo de desnutrição contendo 7% de proteína para os grupos experimentais, com dieta isocalórica ao grupo controle (25% de proteína). O desenho experimental foi composto de 4 grupos: DGdesnutrido durante a gestação (7% de proteína e 10% de lipídios), DL–desnutrido durante a lactação (7% de proteína e 10% de lipídios), N/H–normonutrido (25% de proteína e 10% de lipídios durante a gestação/lactação), C-controle (25% de proteína, 10% de lipídios e 65% de carboidratos durante os 4 meses de tratamento). A rata-mãe do grupo DG foi substituída por lactante normonutrida. A rata-mãe do grupo DL recebeu dieta C até o parto e, durante o período de lactação (21 dias) essa foi substituída por dieta restrita em proteína. Os grupos, exceto C, receberam após seu período teste, dieta hiperlipídica (50% de lipídeos). Todos os grupos foram formados com n=8, exceto DG, com n=4. A fim de avaliar parâmetros de RI e EROs foram determinados: curva de crescimento (C.C.), teste de tolerância à glicose (TTG), massas dos fígados e tecido adiposo, insulina plasmática por radioimunoensaio, colesterol e triglicerídeos (Tg) plasmáticos e hepáticos utilizando kit enzimático e atividade da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) hepático, bem como parâmetros de EO em fígado e córtex. Os resultados expressos em relação ao C. O peso corporal total não apresentou diferença entre os grupos, no entanto, ao comparar o peso do tecido adiposo visceral e epididimal encontramos diferença significativa dos grupos DG e DL. No TTG, o grupo DG apresentou elevação significativa na glicemia basal, assim como grupos DG e DL no tempo de 60min., além disso, observou-se hiperinsulinemia no grupo DG. Os grupos tratados exibiram elevação estatística significativa dos Tg plasmáticos e hepáticos, bem como do colesterol hepático. Os grupos apresentaram diferença entre si quanto ao colesterol plasmático, mostrando relação mais acentuada nos grupos DL e DG, bem como nos parâmetros de avaliados de EO. Os resultados demonstram que a restrição protéica durante a gestação ou lactação induz a um estado de RI e EO, efeito amplificado por uma dieta hiperlipídica após a amamentação; ratificando a importância das condições intrauterinas e da qualidade da dieta pós-natal na gênese de doenças crônicas. / Fetal or perinatal undernutrition programmes risk of later metabolic disorders. Posnatal factores modify the programmed phenotype. To verify the effects of a high fat diet (50% fat) on the postweaning offspring of dams of rats that were submitted to malnutrition while gestation and lactation periods, under parameters of insulin resistance (IR) and oxidative stress (EO). We used a model of malnutrition composed of 7 % of protein for the experimental groups, with an isocaloric diet administer to the control group (25% protein). The experimental design was based on 4 groups: (DG) undernourished on the gestation (7% of protein and 10 % of fat), DL undernourished on the suckling (7% of protein and 10 % of fat), N/H diet control during gestation and lactation (25% of protein and 10 % of fat), Ccontrol (25% of protein 10 % of fat and 65% of carbohydrate over the 4 months treatment). The offspring of dams fed a low protein diet (LP) during pregnancy and then allowed to catch up by having the nursing dams fed a control (C). The DL group dams received a control diet until the delivery and during the suckling period it was changed by a low protein diet. The groups, except for the C group received, when their test period ended, a high fat (50% fat. In an attempt to evaluate IR and EROs parameters the body weight, the glucose tolerance test, biochemical parameters, body parameters, lipid peroxidation, the hepatic PEPECK’s activity were runned, just like EO parameters of liver and brain cortex. The results were expressed relatively to C. Addressing the total body weight, there were no difference between the groups, however, comparing the weight of adipose visceral e epididymal tissues, we found significant changes among DG and DL groups. On the GTT, the DG group has shown significant raising in the glycemia basal, just like occurred with the DG and DL groups in 60 minutes. Moreover, there was hyperinsulinemia on the DG group. The plasma and hepatic triglycerides of the working groups, just like its cholesterol hepatic suffered a significant increasing of the statistics scales. There were also differences in the cholesterol plasma between all the groups, showing a most stressed relationship when it comes to the DL and DG. The same occurred when the EO was assessed. The results show that the protein restriction during pregnancy or lactation leads to RI and EO, being this effect amplified by a high fat diet after the suckling period, assuring the importance of the intrauterine conditions and those concerning the quality of the postnatal diet all related to the origin of chronic diseases.

A pré-eclâmpsia (PE) é causa importante de mortalidade fetal e materna. Existem evidências que a resistência à insulina esteja implicada em sua fisiopatologia. A via Akt/PKB (Akt/ Proteína quinase B) é estimulada pela insulina e exerce várias funções vitais como crescimento, sobrevivência e metabolismo celular. O objetivo do trabalho foi comparar a expressão da Akt/PKB em placentas de pacientes normais e com pré-eclâmpsia estimuladas com insulina. Foram utilizadas amostras de placenta de 12 pacientes normais e de 12 pacientes com PE foram coletadas, estimuladas com insulina e analisadas por Western blot para quantificação da expressão da proteína Akt/PKB basal e fosforilada em serina473. Como resultados, a estimulação das amostras com a insulina foi comprovada quando comparamos grupos estimulados (1,14 ± 0,10) e não estimulados (0,91 ± 0,08), P< 0,001. A atividade da via da Akt/PKB fosforilada em serina473 foi semelhante entre placentas de mulheres normais (1,26 ± 0,16) e com PE (1,01 ± 0,11), P = 0,237. Concluímos que não há diferença de fosforilação na via da Akt/PKB, após estimulação com insulina, em placentas de pacientes com PE e normais. Contudo, não podemos descartar alterações desta via de sinalização na PE sem analisarmos os substratos da Akt/PKB quando estimulados. / Preeclampsia (PE) is an important cause of fetal and maternal mortality around the world and there are evidences that insulin resistance has been implicated in the pathophysiology of preeclampsia. Akt/PKB pathway is stimulated by insulin and performs several vital functions as growth, survival and cellular metabolism. Objective: to investigate stimulates expression of Akt/PKB pathway in the placenta, of normal and preeclampsia parturient. Method: samples were collected from 12 normal patients and 12 PE patients, stimulate and analyzed by Western blot to quantify the proteins expression in signaling of Akt/PKB. Results: stimulation of insulin samples was confirmed when comparing stimulated groups (1.14 ± 0.10) and non-stimulated (0.91 ± 0.08), P <0.001. The Akt/PKB phosphor (Ser473) was not different in placenta of the normal (1.26 ± 0.16) and PE (1.01 ± 0.11) groups, with P = 0.237. Conclusions: there was no difference of phosphorylation in Akt/PKB pathway, after stimulation with insulin, in placentas of normal and PE patients. However, we cannot discard effects in this signaling pathway as pathophysiology of PE, because it is still necessary to analyze the substrates stimulation of this pathway.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-26 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-02-05T20:45:58Z (GMT). No. of bitstreams: 1 327687.pdf: 1581069 bytes, checksum: b7ef445b910ab1a313ed7a41a872318d (MD5) Previous issue date: 2014 / Durante as últimas décadas, observou-se um aumento surpreendente na prevalência do diabetes melito (DM) em populações de várias regiões do mundo, inclusive no Brasil. Os tratamentos farmacológicos disponíveis atualmente não impedem a progressão da doença, apenas amenizam os sintomas. Neste cenário, a pesquisa de novas moléculas com potencial terapêutico para o tratamento do diabetes são de extrema importancia. Modificações na estrutura química fundamental da glibenclamida, uma sulfonilureia de segunda geração, pode aumentar o efeito biológico e ser mais efetiva no controle da glicemia. O objetivo do presente trabalho foi investigar o efeito antidiabético de 12 derivados da sulfonamida sintetizados com base em um fragmento de glibenclamida. Os efeitos destes derivados foram investigados sobre a glicemia, a secreção de insulina, a captação de cálcio, o conteúdo de glicogênio, e as atividades das dissacaridades intestinais e da lactato desidrogenase. A sulfonamida 5, substituída com o grupo 4-OCH3-fenilo, apresentou a melhor redução da glicemia na curva de tolerância oral à glicose e a melhor secreção de insulina entre os 12 compostos estudados. Os derivados da sulfonamida 3, 5, 7 e 9 estimularam o influxo de cálcio em ilhotas pancreáticas da mesma maneira que as sulfonilureias. O efeito estimulatório da sulfonamida 5 na captação de cálcio foi mediado pelos canais de K+-ATP, canais de cálcio do tipo L dependentes da voltagem, cálcio intracelular e pela proteína cinase C em células beta nas ilhotas pancreáticas. No intestino, a sulfonamida 5 inibiu a atividade da maltase e da sacarase e, no músculo esquelético, aumentou o conteúdo de glicogênio. A toxicidade de sulfonamida 5 não foi detectada pelo ensaio da LDH. Ainda, nesta primeira parte do trabalho, a sulfonamida 11, teve uma notável ação antihiperglicêmica, por isso, foi avaliado a capacidade deste composto em aumentar a captação da glicose em tecidos periféricos e diminuir produtos finais de glicação avançada (AGEs). A sulfonamida 11, substituída com o grupo tiofenil aumentou a captação de glicose em tecido adiposo e muscular. O efeito estimulatório da sulfonamida 11 na captação de glicose envolve a ativação de canais K+-ATP e, a ativação da translocação e da fusão de vesículas contendo GLUT4 na membrana plasmática do adipócito. A sulfonamida 11 reduziu a formação de AGES, nas doses de 0,1 e 1 µg/ml em 7, 14 e 28 dias de incubação. A partir destes resultados obtidos concluímos que as sulfonamidas sintetizadas podem ser uma boa opção terapêutica para o tratamento do diabetes. As acilhidrazonas são compostos sintéticos promissores que apresentam um amplo espectro terapêutico e, recentemente, foram patenteadas por notável atividade antileucêmica. Na segunda parte deste trabalho objetivo do estudo foi investigar o efeito anti-diabético das acilhidrazonas 1, 2, 3 e 4. As acilhidrazonas foram investigadas sobre a glicemia, a secreção de insulina, a captação de cálcio, o conteúdo de glicogênio, a captação de glicose e a atividade da lactato desidrogenase. As acilhidrazonas 1 e 4 foram capazes reduzir a glicemia na curva de tolerância à glicose. Um efeito secretagogo notável in vivo foi mostrado pela acilhidrazona 1 ou ácido [(2E)-N-(1'-naftil) -3,4,5-trimetoxibenzohidrazida] e, em experimentos in vitro, um efeito agudo e dependente da dose, na captação de cálcio em ilhotas pancreáticas, foi observado. Este efeito estimulatório na captação de cálcio, parece ser mediado, pelo menos em parte, pelos canais K+-ATP. O efeito insulinomimético foi evidenciado pela glicemia de ratos diabéticos induzidos por aloxano. A acilhidrazona 1 induziu um aumento significativo no conteúdo de glicogênio in vivo e na captação de glicose no músculo esquelético in vitro. A partir destes dados, foi analisado o mecanismo de ação da acilhidrazona 1 (BZD) na captação de glicose em músculo esquelético e o efeito in vivo na atividade das dissacaridases intestinais. O efeito agudo do BZD na captação de glicose foi mediado pelo aumento da quantidade e da translocação de GLUT4 na membrana plasmática do músculo esquelético. O efeito genômico, bem como a translocação do GLUT4 envolveu a ativação de PI 3-K e da MAPK. Ainda, a integridade microtúbulos para o processo de adesão e do ancoramento das vesículas contendo GLUT4 foi crucial para o efeito estimulatório do BZD na captação da glicose. Além disso, o BZD reduziu a atividade das dissacaridases intestinais, um efeito adicional na homeostasia da glicose que reforçou o potencial terapêutico para o tratamento do diabetes. <br> / Abstract : During the last decades, there has been a surprising increase in the prevalence of diabetes mellitus (DM) in populations from various regions of the world, including Brazil. The currently available pharmacological treatments do not prevent the progression of the disease, only alleviate symptoms. In this scenario, the research for new molecules with thera-peutic potential for the treatment of diabetes are of utmost importance. Fundamental changes in the core structure of glibenclamide, a sulfony-lurea second generation, can increase the biological effect and be more effective to glycemia control. The objective of this study was to investi-gate the antidiabetic effect of 12 sulfonamide derivatives synthesized based on a glibenclamide fragment. The effects of these derivatives were investigated on blood glucose, insulin secretion, calcium uptake, glycogen content, and the activities of intestinal disaccharidase and lactate dehydrogenase. The sulfonamide 5, replaced with 4-OCH3-phenyl group, showed the best reduction in blood glucose in the oral glucose tolerance curve and better insulin secretion among the 12 compounds studied. The sulfonamide derivatives 3, 5, 7 and 9 stimulated calcium influx in pancreatic islets in the same manner as the sulfonylu-reas. The sulfonamide 5 stimulatory effect on calcium uptake was me-diated by ATP-dependent K+ channels (K+-ATP), intracellular calcium and by protein kinase C in beta cells of the pancreatic islets. In the intes-tine, the sulfonamide 5 inhibit the activity of sucrase and maltase and, skeletal muscle glycogen content increased. The sulfonamide 5 toxicity was not detected by LDH assay. Still, this first part of the work, the sulfonamide 11, had a remarkable anti hyperglycemic action, so it was evaluated the ability of this compound to increase glucose uptake in peripheral tissues and decrease advanced glycation end products (AGEs). The sulfonamide 11, substituted with thiophenyl group in-creased glucose uptake in adipose and muscle tissue. The sulfonamide 11 stimulatory effect on glucose uptake involves the activation of K+-ATP channels and activation, translocation and fusion of vesicles con-taining GLUT4 at the adipocytes on plasma membrane. The sulfona-mide 11 reduced AGES formation at doses of 0.1 and 1 mg/mL at 7, 14 and 28 days of incubation. From these results we concluded that the synthesized sulfonamides can be a good therapeutic option for the treatment of diabetes. The acylhydrazones are promising synthetic com-pounds that exhibit a wide therapeutic spectrum and has recently been patented by remarkable antileukemic activity. In the second part of thisIXstudy objective was to investigate the anti-diabetic effect of acylhydra-zones 1, 2, 3 and 4. Acylhydrazones were investigated on blood glucose, insulin secretion, calcium uptake, glycogen content, glucose uptake and lactate dehydrogenase activity. The acylhydrazones 1 and 4 were able to reduce glycemia in glucose tolerance curve. A remarkable secretagogue effect in vivo was shown by acylhydrazone 1 [(2E)-N-(1'-naphthyl)-3,4,5-trimetoxybenzohydrazide], and in vitro experiments, an acute and dose-dependent effect on the calcium uptake in pancreatic islets was observed. This calcium uptake stimulatory effect seems to be mediated, at least in part by K+-ATP channels. The insulinomimetic effect was evidenced by glycemia in diabetic rats induced by alloxan. The acylhy-drazone 1 induced a significant increase in glycogen content in vivo and glucose uptake in skeletal muscle in vitro. From these data, we investi-gated the acylhydrazone 1 (BZD) mechanism of action in glucose up-take in skeletal muscle and the effect on activity of intestinal disacchari-dases in vivo. The acute effect of BZD on glucose uptake was mediated by the increased amount of GLUT4 translocation to the plasma mem-brane of skeletal muscle. Genomic effect as well as GLUT4 transloca-tion involving the activation of PI 3-K and MAPK. Still, the microtu-bules to the accession process and the anchoring of vesicles containing GLUT4 integrity was crucial for the stimulatory effect of BZD in glu-cose uptake. Furthermore, the BZD reduced activity of intestinal disacc-haridases, an additional effect on glucose homeostasis has reinforced therapeutic potential for the treatment of diabetes.

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Nutrição, Florianópolis, 2014 / Made available in DSpace on 2015-02-05T21:00:16Z (GMT). No. of bitstreams: 1 330020.pdf: 2324443 bytes, checksum: eec7e0995ad9e556f5b71e301efccf43 (MD5) Previous issue date: 2014 / Objetivo: Avaliar a relação entre a concentração sérica e o consumo alimentar de vitamina D com a resistência à insulina em portadores de Diabetes Mellitus (DM) tipo 2.Métodos: Estudo transversal com indivíduos portadores de DM tipo 2, com até 6 anos de diagnóstico, idade entre 18 e 70 anos, sem uso de insulina. Avaliou-se consumo de vitamina D através do recordatório de 4 horas e as concentrações sanguíneas de 25-hidroxivitamina D3 (25(OH)D), glicemia e insulinemia em jejum, hemoglobina glicada e Homeostasis Model Assessment (HOMA). Para as análises utilizou-se a correlação de Pearson e regressão linear simples, adotou-se o nível de significância de 95% (p<0,05). Avaliou-se a presença de modificação de efeito para sexo nas análises de associação entre 25(OH)D e consumo de vitamina D com o HOMA. Resultados: Foram avaliados 29 indivíduos. A mediana de consumo de vitamina D foi de 3,9 (3,3;5,2) mcg por dia e a média de 25(OH)D de 32,5±7,9 ng/mL, não houve associação significativa entre as variáveis. O consumo de vitamina D esteve associado significativamente com hemoglobina glicada (r=0,58; p=0,001). Não houve correlação entre 25(OH)D (r=-0,22; p=0,248) e consumo de vitamina D (r=-0,01; p=0,956) com HOMA. Observou-se modificação de efeito para sexo na associação entre 25(OH)D e HOMA (p=0,096) e entre consumo de vitamina D e HOMA (p=0,163). Conclusão: Consumo de vitamina D e 25(OH)D não estiveram associados com HOMA. Porém, observou-se que o sexo exerce modificação de efeito em ambas as análises.<br> / Abstract: Objective: To evaluate the relationship between serum concentration and dietary intake of vitamin D with insulin resistance in patients with type 2 Diabetes Mellitus (DM).Methods: Cross-sectional study with individuals with type 2 DM, with up to 6 years of diagnosis, age between 18 and 70 years, without insulin. We assessed vitamin D intake by 24-hour recall and blood concentrations of 25-hydroxivitamin D (25(OH)D), fasting glucose and insulin, glycated hemoglobin and Homeostasis Model Assessment (HOMA). For the analyzes we used the Pearson correlation and linear regression, we adopted the significance level of 95% (p<0,05). We evaluated the presence of effect modification of the analyzes for gender association between 25(OH)D and vitamin D intake with HOMA. Results: Were evaluated 29 subjects. The median vitamin D intake was 3,9 (3,3;5,2) mcg per day and the mean of 25(OH)D 32,5±7,9 ng/mL, there was no significant association between variables. The vitamin D intake was significantly associated with glycated hemoglobin (r=0,58; p=0,001). There was no correlation between 25(OH)D (r=-0,22; p=0,248) and vitamin D intake (r=-0,01, p=0,956) with HOMA. Observed effect modification for gender in the association between 25(OH)D and HOMA (p=0,096) and between vitamin D intake and HOMA (p=0,163). Conclusion: Consumption of vitamin D and 25(OH)D were not associated with HOMA. However, it was observed that sex exerts effect modification in both analyzes.

Dissertação (mestrado profissional) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Cuidados Intensivos e Paliativos, Florianópolis, 2014. / Made available in DSpace on 2015-04-29T21:01:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 333047.pdf: 1540340 bytes, checksum: 5ad7758ca665e3b26bae108b73396701 (MD5) Previous issue date: 2014 / Introdução: Níveis reduzidos do fator de crescimento do tipo insulina 1 (IGF-1) tem sido relatados em pacientes com cirrose hepática e parecem se associar com a intensidade da disfunção hepática. No entanto, ainda faltam dados sobre o significado prognóstico dessas alterações. Objetivo: Investigar a relação entre os valores séricos de IGF-1 e o prognóstico em curto prazo em pacientes admitidos por descompensação aguda de cirrose. Métodos: Estudo de coorte prospectivo onde os pacientes foram acompanhados durante a internação e a mortalidade em 90 dias foi avaliada por contato telefônico em caso de alta hospitalar. Todos os pacientes realizaram exames laboratoriais na admissão e os níveis de IGF-1 foram avaliados por ELISA. Vinte e um pacientes foram também avaliados no seguimento ambulatorial após a alta hospitalar e comparados em dois momentos (hospitalização e avaliação ambulatorial). Resultados: Entre Dezembro de 2011 e Novembro de 2013, 103 pacientes foram incluídos, com média de idade de 54,2 ± 11,3 anos, com uma predominância do sexo masculino (69,9%). IGF-1 se correlacionou positivamente com a albumina e negativamente com relação normalizada internacional (RNI), proteína C reativa (PCR), bilirrubina total e a valores de MELD (Model for End-Stage Liver Disease). A mortalidade em 90 dias foi de 26,2 % e, na análise multivariada, foi associada de forma independente a maiores valores médios de MELD, a presença de ascite e a níveis reduzidos de IGF-1. A estimativa da probabilidade de sobrevida de Kaplan-Meier no nonagésimo dia foi de 94,3% em pacientes com IGF-1 = 13 ng/mL e 63,2% para os indivíduos com IGF-1 < 13 ng/mL (P = 0,001). No seguimento ambulatorial pós-alta hospitalar, níveis significativamente mais elevados de IGF-1 foram encontrados quando comparados com o momento da descompensação aguda. Conclusão: Os níveis séricos de IGF-1 diminuem durante a descompensação aguda da cirrose e são independentemente associados com a mortalidade em curto prazo. Estes resultados sugerem que esse biomarcador pode ser utilizado como uma ferramenta prognóstica em pacientes com cirrose admitidos por complicações agudas da doença.<br> / Abstract : Background & Aims: Decreased IGF-1 serum levels have been reported in patients with cirrhosis and seem to correlate with the intensity of hepatic dysfunction. However, data about the prognostic significance of decreased IGF-1 serum levels are still lacking. We investigated the relationship between serum IGF-1 levels and short-term prognosis in patients admitted for acute decompensation of cirrhosis. Methods: Patients were followed during their hospital stay and 90-day mortality was evaluated. All subjects underwent a laboratory evaluation at admission and IGF-1 was measured by ELISA. Twenty-one patients were also evaluated in the outpatient clinic after discharge and were compared at two time points. Results: Between December 2011 and November 2013, 103 patients were included, with a mean age of 54.2 ± 11.3 years. IGF-1 was positively correlated with albumin and negatively correlated with international normalized ratio (INR), C-reactive protein (CRP), total bilirubin and the Model for End-Stage Liver Disease (MELD). Ninety-day mortality was 26.2% and it was independently associated with MELD, ascites and IGF-1 levels in multivariate analysis. The Kaplan-Meier survival probability at 90 days was 94.3% in patients with IGF-1 = 13 ng/mL and 63.2% for patients with IGF-1 < 13 ng/mL (P = 0.001). In the outpatient evaluation, significantly higher levels of IGF-1 were found compared with acute decompensation. Conclusions: IGF-1 levels decrease during acute decompensation of cirrhosis and were independently associated with short-term mortality. These findings suggest that this biomarker can be used as a prognostic tool in patients with cirrhosis admitted for acute complications of the disease.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Bioquímica, Florianópolis, 2015. / Made available in DSpace on 2015-09-29T04:08:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 334525.pdf: 7690982 bytes, checksum: a566cb5bfdf076e3559a98ca79c5fc74 (MD5) Previous issue date: 2015 / A hiperglicemia crônica proveniente da diminuição da produção insulínica e do aumento da resistência tecidual à insulina é a principal causa de danos teciduais associados à diabetes e insulinoresistência, e pode ser desencadeada por fatores como menor disponibilidade de GLUT4. Compostos insulinoestimulantes e que regulam de forma rápida a homeostase da glicose e a translocação de GLUT4 para a membrana plasmática são de grande importância na terapêutica da diabetes, e nesse âmbito se encontram os triterpenos pentacíclicos (TPs) e a 1,25 (OH)2 vitamina D3 (1,25-D3). Os TPs são metabólitos vegetais amplamente disponíveis na dieta humana e sua potencial ação nutracêutica desperta atenção devido ao efeito antidiabético frequentemente relatado, porém, cientificamente pouco comprovado. Ainda, estudos sugerem que a deficiência em 1,25-D3 prejudica a secreção de insulina em ratos, podendo levar a diabetes melito tipo 2, enquanto o tratamento com esse hormônio aumentou a sensibilidade à insulina por estimular a expressão do receptor de insulina e o transporte de glicose. Contudo, os mecanismos de ação da 1,25-D3 neste aspecto ainda são pouco elucidados. Neste trabalho foi estudado o efeito antihiperglicêmico e o mecanismo de ação da 1,25-D3 e de triterpenos naturais na secreção insulínica e absorção tecidual de glicose. Para análise de curva tempo e dose resposta dos triterpenos, ratos Wistar machos após jejum (16 h) foram pré-tratados com os TPs (ácido betulínico (AB), ácido ursólico (AU), trihidroxioleanano (THO), 3ß-hidroxihopeno (BHH) ou fernenodiol) e após 30 min foi induzida a hiperglicemia para análise da tolerância à glicose. Do soro foram determinadas a glicemia, insulina, lactato desidrogenase, GLP-1 e a concentração de cálcio. Ainda nestes animais, o músculo sóleo e o fígado foram utilizados para dosagem de conteúdo total de glicogênio. Para estudos in vitro de mecanismo de ação, foram investigados os processos de captação de 14C-deoxiglicose, incorporação de 14C-timidina ao DNA, de 14C-leucina em proteínas em presença ou não de inibidores farmacológicos e expressão, síntese e translocação de transportadores GLUT4 no músculo e tecido adiposo. Em ilhotas pancreáticas isoladas de ratos foram estudados os efeitos desses compostos na secreção de vesículas contendo insulina, no influxo de 45Ca2+ e captação de 14C-deoxiglicose. Os triterpenos estudados reduziram fortemente a glicemia dos animais hiperglicêmicos, bem como aumentaram a insulina, o GLP-1 séricos e o conteúdo de glicogênio muscular e hepático, sem aumentar a atividade da lactato desidrogenase (LDH) e a concentração sérica de cálcio. Os ácidos betulínico, ursólico e trihidroxioleanano agiram estimulando a captação de glicose por uma via dependente de PI3K, contudo, diferentemente do ácido ursólico, o AB e THO não estimularam prioritariamente as vias de ação nuclear, mas estimularam a translocação de GLUT4 no período estudado. Estudos com a 1,25-D3 mostraram que esse hormônio age por mecanismo independente de PI3K, estimulou o aumento na incorporação de timidina ao DNA e o conteúdo total de GLUT4. Estudos com ilhotas pancreáticas isoladas incubadas em presença de ácido ursólico e 3ß-hidroxihopeno mostraram que estes tratamentosestimulam a secreção de insulina pelas células ß-pancreáticas. Os triterpenos 3ß-hidroxihopeno, fernenodiol e AB estimularam o influxo de 45Ca2+ em ilhotas pancreáticas por mecanismo dependente de canais de cálcio do tipo L e de potássio sensíveis a ATP e em especial, o AB agiu também através de mecanismo mediado por canais de cloreto. Estes resultados juntos mostram que todos os triterpenos testados apresentaram forte ação nas vias de sinalização voltadas para a homeostasia da glicose, estimulando à secreção de insulina em ilhotas pancreáticas, bem como o aumentaram no influxo de cálcio e/ou ativaram a captação de glicose no músculo esquelético e tecido adiposo assim como a 1,25-D3 estimulou a captação de glicose em músculo esquelético por meio de aumento de síntese e/ou translocação do GLUT4.<br> / Abstract : Chronic hyperglycemia resulting from decreased insulin production and increased tissue insulin resistance is the major cause of tissue damage associated with diabetes and insulin resistance, and can be triggered by factors such as low availability of GLUT4. Insulinogenic compounds that quickly regulates glucose homeostasis and translocation of GLUT4 to the plasma membrane are of great importance in diabetes therapy, like the pentacyclic triterpenes (TPs) and 1,25 (OH)2 vitamin D3 (1,25-D3). The TPs are plant metabolites widely available in the human diet and its potential nutraceutical action arouses attention due to the often reported antidiabetic effect, however, scientifically need proves. Also, studies suggest that 1,25-D3 deficiency impairs insulin secretion in rats, leading to type 2 diabetes, while the treatment with this hormone increased insulin sensitivity by stimulating insulin receptor expression and glucose transport. However, the mechanisms of action of 1,25-D3 in this regard are still poorly understood. In this work, was studed the antihyperglycemic effect and the mechanism of action of 1,25-D3 and natural triterpenes in insulin secretion and tissue uptake of glucose. For analysis of time and dose-response curve of the triterpenes, male Wistar rats after fasting (16 hours) were pretreated with the TPs (betulinic acid (BA), ursolic acid (UA), trihydroxyoleanane (THO), 3ß-hydroxyhopene (BHH) or fernenediol) and after 30 min was induced hyperglycemia for analysis of glucose tolerance. Were determined from serum glucose, insulin, lactate dehydrogenase, GLP-1 and calcium concentration. Also of these animals, the liver and soleus muscle were used for determination of the total glycogen content. In vitro mechanism of action studies of 14C-deoxyglucose uptake, 14C-thymidine incorporation into the DNA and 14C-leucine into protein in the presence or absence of pharmacological inhibitors and expression were investigated. Also, synthesis and translocation of GLUT4 transporters in muscle and adipose tissue were analysed. In isolated pancreatic islets of rats were studied the effects of these compounds in secretory vesicles containing insulin, in 45Ca2+ influx and uptake of 14C-deoxyglucose. The triterpenes studied reduced the blood glucose of hyperglycemic animals and stimulates the insulin increase, serum GLP-1 and the contents of muscle and liver glycogen, without increasing the activity of lactate dehydrogenase (LDH) and serum calcium concentration. The betulinic acid, ursolic and trihydroxyoleanane acted stimulating glucose uptake by a PI3K-dependent pathway, however, unlike the ursolic acid, AB and THO not primarily stimulated nuclear courses of action, but stimulated GLUT4 translocation of the study period. The 1,25-D3 showed a PI3K-independent mechanism, but stimulated the increase in thymidine incorporation to DNA and the total content of GLUT4. Studies using isolated pancreatic islets incubated in the presence of ursolic acid and 3ß-hydroxyhopene showed that these treatments stimulate insulin secretion from pancreatic ß-cells. The 3ß-hydroxyhopene, fernenediol and AB-stimulated 45Ca2+ influx in pancreatic islets was by a mechanism dependent of L-type calcium and ATP-sensitive potassium channels, andespecially, the AB act also through mechanisms mediated by chloride channels. These results together show that all triterpenes tested showed strong action in signaling pathways focused on glucose homeostasis by stimulating the secretion of insulin in pancreatic islets, as well as the increased calcium influx and/ or glucose uptake in skeletal muscle and adipose tissue as well as the 1,25-D3 stimulated glucose uptake in skeletal muscle by increasing the synthesis and GLUT4 translocation.

Introdução: O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta com a idade, obesidade, inatividade física, dislipidemia, em certos grupos raciais e em pessoas com predisposição genética. As complicações do DM2 são causadoras de morbidade e mortalidade prematuras, principalmente relacionada à doença cardiovascular (DCV). Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre níveis sanguíneos de glicose e DCV. Maior incidência de DCV aterosclerótica atribui-se, em parte, a fatores de risco associados, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia. A aterosclerose parece ser mais extensa e precoce nos diabéticos do que na população em geral. Estudos têm identificado a resistência à insulina (RI) como fator preditor independente de DM2 bem como para DCV por ser um dos passos iniciais do processo de aterosclerose. Algumas das anormalidades relacionadas com a RI são HAS, dislipidemia, obesidade central, hiperglicemia e mais recentemente inflamação crônica. O tecido adiposo tem papel importante na etiopatogenia do DM2 e na RI pelo fato de produzir diversos hormônios como leptina, adiponectina e citocinas como a interleucina1β (IL1β), interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) gerando um processo inflamatório crônico de baixa intensidade. Na última década, estudos sobre o papel da inflamação têm indicado que os mediadores inflamatórios contribuem diretamente para a disfunção da célula beta e para a RI. Algumas citocinas, em particular TNF-α e IL-1 β, estão envolvidas na apoptose de células β, diminuindo a secreção de insulina com consequente hiperglicemia. A associação entre obesidade, marcadores inflamatórios como adipocitocinas e RI tem sido investigada em várias populações. Tem sido sugerido que a IL-1 β seja um potencial alvo terapêutico para preservar a massa e função da célula β. Na indicação de fármacos, os mecanismos de RI, falência da célula beta, múltiplos fatores metabólicos comodislipidemia, inflamação vascular e as repercussões micro e macrovasculares devem ser lembrados. A Diacereína (4,5 diacetoxi-9,10-dioxi-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxílico) é um composto vegetal derivado da antraquinona, sintetizado em 1980, com propriedades anti-inflamatórias evidenciadas previamente em modelos animais,sendo utilizada no tratamento de osteoartrite. Mostrou inibir a síntese e a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL1β. É convertida a reína, seu metabólito ativo. Os resultados de tolerabilidade e seu razoável perfil de segurança puderam ser observados em tempo tão prolongado como 3 anos. O evento adverso mais frequente foi diarréia. Objetivos: Avaliar a eficácia de diacereína na redução de marcadores inflamatórios e da hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, homeostatic model assessment insulin resistence (HOMA 1-IR) e lipídios em pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cego, controlado por placebo, incluindo pacientes com DM2 em uso de anti-hiperglicemiantes. Os pacientes foram randomizados para diacereína 50mg, via oral, duas vezes ao dia, ou placebo, durante 90 dias. Os desfechos primários foram mediadores inflamatórios (IL1β, TNF-α, IL6 e IL10). Os desfechos secundários foram delta de A1C (%), delta de glicemia de jejum (mg/dl), lipídios (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA 1-IR e taxa de eventos adversos. Resultados: Observou-se melhora de marcadores inflamatórios no grupo diacereína e tendência a melhor controle metabólico. Não houve diferença entre os grupos nos deltas de A1C e glicemia de jejum, sendo que 31,4% (n=11) no grupo diacereína e 22,1% (n=8) no grupo placebo apresentavam A1C ≤7,0 (P=0,43) ao final do estudo. Não se observou efeito da diacereína sobre os lipídios e resistência à insulina (RI). Conclusões:Em relação aos marcadores inflamatórios, houve redução do TNF-α e de IL1β no grupo de intervenção em relação ao placebo em pacientes com DM2 em tratamento. Diacereína não foi mais eficaz que placebo em reduzir a A1C. Houve tendência a maior taxa de pacientes do grupo diacereína reduzirem os níveis de A1C abaixo de 7,0%. / Introduction: The risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2) increases with age, obesity, physical inactivity, dyslipidemia, also in certain ethnic groups and in people with genetic predisposition. The complications of DM2 cause early morbidity and mortality, especially related to cardiovascular disease (CVD). Epidemiological studies support the hypothesis of a direct and independent relation between blood glucose levels and CVD. A higher incidence of atherosclerotic CVD is partially assigned to associated risk factors, including Systemic Arterial Hypertension (SAH) and dyslipidemia. Atherosclerosis seems to be more extensive and premature in diabetics than in the general population. Studies have indicated insulin resistance (IR) as an independent predicting factor for DM2 and CVD because it is one of the initial steps of the atherosclerosis process. Some abnormalities related to IR are SAH, dyslipidemia, abdominal obesity, hyperglycemia, and more recently, chronic inflammation. The adipose tissue plays a major role in the etiopathogeny of DM2 and IR because it produces several hormones such as leptin, adiponectin, and cytokines including interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNFα), creating a low-intensity chronic inflammatory process. Over the last decade, studies on the role of inflammation have indicated that inflammatory mediators directly contribute to beta-cell dysfunction and IR. Some cytokines, especially TNFα and IL-1β, are involved in β-cell apoptosis, decreasing insulin secretion with further hyperglycemia. The association between obesity and inflammatory markers, such as adipocytokines and IR,has been investigated in several populations. It has been suggested that IL-1β is a potential therapeutic target to preserve β-cell mass and function. When prescribing medication, the IR mechanisms, beta-cell failure, multiple metabolic factors such as dyslipidemia and vascular inflammation, and micro- and macrovascular impacts should be reminded. Diacerein (4, 5-dimethyl-9, 10-dioxo-9, 10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) is a plant compound derived from anthraquinone, synthesized in 1980, with anti-inflammatory properties previously proved in animal models, and it is used for the treatment of osteoarthritis. Diacerein showed to inhibit the synthesis and activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β; it is converted to rhein, which is its active metabolite. Tolerance results and reasonable safety profile could be observed in as long as 3 years. The most frequent adverse event was diarrhea. Objectives: To assess the effectiveness of diacerein in reducing inflammatory markers, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA1-IR), and lipids in DM2 patients. Methods: Randomized and blind clinical trial, placebo-controlled, including DM2 patients under anti-hyperglycemic drugs. Patients were randomized with 50 mg diacerein, orally, two times a day, or placebo for 90 days. Primary outcomes were inflammatory mediators (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10). Secondary outcomes were A1C delta (%), fasting glucose delta (mg/dl), lipids (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA1-IR, and rate of adverse events. Results: An improvement of inflammatory markers was observed in the diacerein group, as well as the tendency for better metabolic control. There was no difference between the groups in A1C and fasting glucose deltas, considering that 31.4% (n=11) in the diacerein group and 22.1% (n=8) in the placebo group presented A1C ≤ 7.0 (P=0.43) at the end of the study. The effect of diacerein on lipids and insulin resistance (IR) were not observed. Conclusions: Regarding inflammatory markers, there was a reduction of TNFα and IL-1β in the intervention group concerning placebo in DM2 patients under treatment. Diacerein was less effective than placebo in reducing A1C. A higher rate of patients from the diacerein group tended to reduce the levels of A1C below 7.0%.