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Die Interaktion zwischen Tumorzellen und Stromazellen spielt eine wichtige Rolle für die lokale Tumorprogression, die Invasivität und Metastasierung von soliden Tumoren wie dem Mammakarzinom. Es ist bekannt, dass die Kokultivierung von MCF-7 Mammakarzinomzellen mit humanen Makrophagen zu einer Wnt5a abhängigen Invasivitätssteigerung der Mammkarzinomzellen führt, welche durch den Wnt-Antagonisten Dkk-1 verhindert werden kann. Unbekannt war, ob sich primär hoch invasive Mammakarzinomzellen wie etwa die tripe-negative (TN) Mammakarzinomzelllinie MDA-MB-231 und die schwach invasive Zelllinie MCF-7 hinsichtlich ihrer Expression von Wnt- und Wnt-abhängigen Genen unterscheiden. So zeigten sich sowohl die nicht-kanonischen Wnt-Liganden Wnt5a und Wnt5b als auch die Wnt-assoziierten Gene VEGF-A und PLAU-R in der MDA-MB-231 Zelllinie als deutlich höher exprimiert im Vergleich zu MCF-7. Insbesondere die Expressionsunterschiede von Wnt5a und Wnt5b waren zuvor unbekannt und erweitern die molekulare Charakteristik dieser Zelllinien. In Kokulturexperimten von MCF-7 Mammakarzinomzellen und humanen Makrophagen zeigte sich in dieser Arbeit eine signifkant höhere Expression von Wnt5a, VEGF-A und TNF-α in MCF-7 nach 24h. Dies ist ein weiterer Aspekt für die molekularen Mechanismen, welche zu einer Invasivitätssteigerung solider Tumore durch Tumor-assoziierte Makrophagen (TAM) führen können. Interessanterweise blieb diese Regulation unter Zugabe von rh Dkk-1 aus, was eine wichtige Rolle von Dkk-1 möglicherweise auch aus therapeutischer Sicht nahelegt.

Les infections à Salmonella Typhimurium constituent un problème de taille pour l’industrie porcine et la santé publique car cet animal est un réservoir pour les infections chez l’homme. De plus, on observe, chez des souches appartenant au lysotype (LT) 104, des résistances multiples aux antimicrobiens associées à des septicémies chez les porcs en engraissement, ce qui peut contribuer à la contamination des carcasses. Il faut donc contrôler l’infection au niveau du troupeau. Pour ce faire, il importe donc de mieux caractériser ces souches, comprendre la pathogénie de l’infection et identifier des facteurs de virulence. L’objectif principal de cette étude était de caractériser des isolats de S. Typhimurium provenant de porcs septicémiques et de les comparer avec ceux de porcs sains. Une banque d’isolats provenant de porcs septicémiques (ASC) et de porcs sains à l’abattoir (SSC) était constituée. Le lysotype des isolats a été identifié et ceux-ci ont été caractérisés selon le profil de résistance aux antimicrobiens, le SDS-PAGE et l’immunobuvardage et le PFGE. Chez les isolats ASC, LT 104 représentait 36.4% des isolats et chez les isolats SSC la proportion était de 51.5%. Les isolats pouvaient être résistants jusqu’à douze antimicrobiens, peu importe leur origine. Il n’a toutefois pas été possible d’associer une protéine spécifique au groupe d’isolats ASC. Parmi les souches LT 104, plusieurs groupes génétiques ont été identifiés. Les différentes étapes de la pathogénie de Salmonella ont ensuite été évaluées, dont l’adhésion et l’invasion des isolats des deux banques sur des cellules intestinales humaines. Nos résultats ont démontré que les isolats ASC avaient un pouvoir accru d’invasion comparés aux isolats SSC (P=0.003). Pour un sous-groupe d’isolats sélectionnés selon leur taux d’invasion, des tests de phagocytose, d’apoptose et d’adhésion au mucus intestinal ont été effectués en utilisant la cytométrie en flux. La survie des bactéries après la phagocytose a aussi été évaluée et la méthode MATS a été utilisée pour évaluer l'adhésion aux solvants. Les pourcentages de phagocytose chez les isolats SSC par les monocytes porcins étaient plus élevés que chez les isolats ASC à 15 minutes (P=0.02). Nous n’avons trouvé aucune différence significative pour les autres méthodes utilisées. Nous avons ensuite comparé le génome d’un isolat ASC (#36) à celui d’un isolat SSC (#1) par le SSH pour identifier des facteurs de virulence potentiels. Des clones correspondant à des gènes retrouvés sur le chromosome ainsi que sur des plasmides ont été identifiés. Ces résultats nous ont dirigés vers l’analyse des profils plasmidiques de tous les isolats. Les différents profils étaient retrouvés autant chez les isolats ASC que chez les isolats SSC. Deux profils (PL14 et PL20) étaient observés plus fréquemment chez les isolats LT 104 que chez les isolats d’autres lysotypes (P=0.01 et P=0.01, respectivement). Le séquençage d’un des plasmides de l’isolat ASC, démontrait la présence d’informations génétiques codant pour la réplication et une bêta-galactosidase-α. Il serait intéressant de préciser le rôle exact de ces gènes dans l’infection. Nos travaux suggèrent que les isolats de S. Typhimurium provenant de porcs septicémiques se distinguent par un pouvoir d’invasion accru ainsi que par des taux de phagocytose plus faibles dans les phases initiales de l’infection. Cette étude aura donc permis d’accroître les connaissances sur la pathogénie des infections à S. Typhimurium chez le porc. / Salmonella Typhimurium infections represent an important threat both to the swine industry and public health since pig is also a reservoir for human infections. Multiresistance to antimicrobial agents is often associated with S. Typhimurium belonging to phage type (PT) 104, and these isolates can cause septicemia in fattening pigs. It is thus necessary to control the infection at the herd level to avoid meat contamination by these isolates. However, in order to develop more efficacious control measures, it is important to characterize isolates, better understand the pathogenesis of infection and identify virulence factors. The main objective of this study was to characterize isolates of S. Typhimurium associated with septicemia in swine and to compare them to isolates recovered from healthy pigs. Isolates of S. Typhimurium associated with septicemia in swine (CS) were compared to isolates recovered from healthy animals at slaughterhouses (WCS). The phage type of each isolate was identified and these isolates were characterized by antimicrobial resistance, SDS-PAGE and immunoblotting, and PFGE. Among the CS isolates, PT 104 represented 36.4% of isolates while it represented 51.5% of WCS isolates. Resistance to as many as twelve antimicrobial agents was found in isolates from CS and WCS. However, it was not possible to associate any particular protein to septicemic isolates. Multiple genetic profiles were identified among the isolates of PT 104. Different steps of the pathogenesis of Salmonella infection were evaluated, in particularly the ability to adhere to and invade intestinal epithelial cell lines by CS and WCS isolates. The isolates recovered from diseased animals invaded intestinal epithelial cell lines at a higher rate than isolates from healthy pigs (P=0.003). Some isolates were selected according to their invasion rate and some analysis, using flow cytometry were done to evaluate phagocytosis, induction of apoptosis, and adhesion to intestinal mucus. The survival in monocytes was evaluated and the MATS method was used to evaluate the bacterial surface properties, measuring interactions with solvents. Isolates from WCS were more phagocytized than isolates fom CS at 15 minutes (P=0.02). We found no significant difference for the other methods used. Using SSH, we also compared the genome of a CS isolate (#36) to that of a WCS isolate (#1), for the identification of putative virulence factors. Clones with chromosome and plasmids homology were obtained. It was therefore decided to analyze the plasmid profiles of all isolates. Two profiles (PL14 and PL20) were more frequently observed in the PT 104 isolates than in the isolates belonging to other phage types (P=0.01 and P=0.01, respectively). Various profiles were found in both isolates from septicemic pigs and those from healthy pigs. An interesting plasmid of the CS isolate was sequenced. This plasmid possesses genetic information for replication as well as a beta-galactosidase-α. It would be needed to characterize the role of these putative virulence factors in the future. Our work suggests that isolates from septicemic pigs may be distinguished from isolates from healthy pigs by their better ability to invade intestinal cells as well as by a lower rate of phagocytosis in the early steps of infection. This study increased our knowledge on the pathogeny of S. Typhimurium infection in pigs.

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

Thèse numérisée par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

L’évolution des mises en liens en réponse aux changements globaux et à la globalisation contemporaine précipite le risque d’émergence infectieuse. Dans cette recherche, nous dressons une géographie des vulnérabilités territoriales face à l’émergence des risques zoonotiques. Notre cas d’étude est celui des dynamiques d’invasion d’un hôte commensal, le rat noir (Rattus rattus), dans les marges orientales du Sénégal, périphérie rurale ouest-africaine en mutation. Nous défendons l’idée que les sociétés façonnent des systèmes territoriaux inégalement vulnérables à la diffusion spatiale de l’hôte.Nous montrons que les espaces du Sénégal Oriental et leurs mises en liens se transforment sous l’action des multiples acteurs territoriaux. Les dynamiques d’invasion du rat noir reflètent ces évolutions. Pourtant, les facteurs spatiaux de diffusion des lieux, des foyers, et des chemins d’invasion sont inopérants pour expliquer les dynamiques spatio-temporelles de l’hôte. En outre, la distribution spatiale du rongeur apparaît en contradiction avec les modèles classiques de diffusion fondés sur la hiérarchie ou la distance spatiale des lieux. La diffusion de l’hôte s’inscrit dans des systèmes complexes et multiscalaires tissés dans la rencontre des espaces, des lieux, et des liens construits par les sociétés. Nous proposons une grille de lecture où les formes de la diffusion dans l’espace et le temps répondent des degrés de stabilité et d’instabilité de ces systèmes socio-spatiaux, façonnant ainsi des territoires inégalement vulnérables au risque d’émergence infectieuse. / The evolution of spatial relationships in the contemporary context of global changes and globalization promote disease emergence. In this study, we draw a geography of territorial vulnerabilities to the emergence of zoonotic risks. In southeastern Senegal, a changing rural periphery of West Africa, we address the issue of the spread of an invasive species and host of pathogens, the black rat (Rattus rattus). We argue that societies produce territorial systems that are unequally vulnerable to the spatial diffusion of the host.We evidence that the spaces of Southeastern Senegal and the spatial relationships among them are transformed under the action of multiple social actors. The spread of the black rat reflects these changes. Yet, the spatial characteristics of the invaded places (such as connectivity or centrality) as well as the spatial relationships among them are insufficient in understanding the spatial and temporal dynamics of the rodent invasion. Moreover, the spatial distribution of the black rat contradicts conventional models of hierarchical or contagious diffusion. The spatial diffusion of the host responds to spaces, places, and spatial links intimately woven by societies into complex and multiscale systems. We propose to understand the many forms of spatial diffusion as the response to the stability or instability of these socio-spatial systems, which then form territories unevenly vulnerable to the risk of disease emergence.

Pontoscolex corethrurus est le ver de terre le plus répandu dans les zones tropicales et sub-tropicales ; il est par conséquent très étudié en science du sol. Il est présent dans toutes sortes d’habitats, des sols pauvres de prairie aux sols riches de forêt primaire, et ses caractéristiques écologiques sont bien connues. Ses caractéristiques biologiques ont été moins étudiées. Peu de données sur la variation génétique au sein de cette morphoespèce sont disponibles à l’exception de la découverte en 2014 de deux lignées génétiquement différentes dans l’île São Miguel des Açores. De plus, son degré de ploïdie n’est pas connu et sa stratégie de reproduction n’est pas bien décrite. L’un des objectifs de cette thèse était de comprendre les mécanismes et les caractéristiques qui font de P. corethrurus un envahisseur efficace. Notre deuxième objectif était de rechercher des lignées cryptiques dans le monde entier et de décrire leurs relations phylogénétiques. Un troisième objectif était d’identifier quelle lignée était invasive et de caractériser la structure génétique de ses populations dans les aires native et d’introduction. Le dernier objectif était de tester si les différentes espèces du complexe avaient différents degrés de ploïdie, ce qui pourrait expliquer l’isolement reproducteur entre ces espèces. Une synthèse bibliographique de 265 études couvrant tous les aspects des connaissances sur P. corethrurus a montré que la stratégie – r et la plasticité de ce ver sont les caractéristiques clefs qui lui permettent d’envahir avec succès différents habitats. Afin d’étudier la diversité cryptique au sein de P. corethrurus à une échelle mondiale, j’ai examiné 792 spécimens collectés dans 25 pays et îles différents. Ces spécimens ont été analysés à l’aide de deux marqueurs mitochondriaux (COI et ADNr 16S), deux marqueurs nucléaires (internal transcribed spacers 2 et ADNr 28S) et une matrice de données de séquence multilocus obtenue à l’aide de la méthode AHE (Anchored Hybrid Enrichment). De plus, un total de 11 caractères morphologiques, internes comme externes, ont été étudiés dans toutes les lignées caractérisées génétiquement. Quatre espèces cryptiques (L1, L2, L3 et L4) ont été observées au sein du complexe d’espèces P. corethrurus. Elles ont été trouvées en sympatrie dans plusieurs localités et des analyses basées sur des marqueurs AFLP n’ont pas montré d’hybridation entre L1 et L3. La possibilité d’isolement reproducteur lié à des degrés de ploïdie différents a été évaluée à l’aide d’expérimentations de cytogénétique pour lesquelles plusieurs obstacles ont été rencontrés, à différentes étapes. Des résultats n’ont été obtenus que pour L4 (2n = 70). L’une des espèces du complexe, L1, était géographiquement répandue. Cette espèce correspondait aux spécimens topotypiques (échantillons provenant du jardin de Fritz Müller où P. corethrurus a été décrit en premier en 1856). Nous avons ciblé cette espèce invasive dans une étude de génétique des populations et de phylogéographie. En utilisant le gène COI et des marqueurs AFLP, nous avons révélé une faible diversité génétique dans la zone tropicale, probablement due à des évènements de colonisation récents et à une reproduction asexuelle. Cependant, la diversité génétique relativement élevée dans certaines populations, associée à un déséquilibre de liaison relativement faible, suggère aussi des évènements de reproduction sexuelle. A ce jour, c’est le premier travail réalisé à l’échelle mondiale sur la diversité génétique cryptique, la génétique des populations et la phylogéographie d’une espèce de vers de terre pérégrine dans la zone tropicale. J’ai produit la première revue complète des caractéristiques de P. corethrurus. De plus, son statut taxinomique a été clarifié ainsi que sa stratégie de reproduction qui est mixte (parthénogénèse et amphimixie). Ces informations seront utiles pour les expérimentations et les recherches futures sur les espèces du complexe P. corethrurus / Pontoscolex corethrurus is the most widespread earthworm species in the tropical and sub-tropical zones, it is hence one of the most studied earthworm in soil science. Ecological aspects of P. corethrurus, which is known to be present in a wide range of habitats from poor soils of pasture to rich soils of primary forest, were intensively investigated but biological aspects are less addressed. In particular, information on the genetic variation within the morphospecies is scarce except for the finding of two genetically differentiated lineages in São Miguel Island of Azores archipelago in 2014. Moreover, the ploidy degree of the morphospecies is not yet known and its reproduction strategy is not well understood. One of the objectives of this thesis was to understand the mechanisms and characteristics which make P. corethrurus a successful invader. Our second objective was to look for cryptic lineages in the whole world and to describe the phylogenetic relationships between them. A third objective was to identify which lineage was invasive and to characterize its population genetic structure in the native and the introduced ranges. The last objective was to test if the different species of the complex have different ploidy degrees (polyploid complex). This could eventually explain the reproductive isolation among these species. A bibliographic synthesis of 265 studies covering all subjects of knowledge on P. corethrurus showed that the r strategy and plasticity of this earthworm are the key characteristics which make it a successful invader in different habitats. In order to investigate the cryptic diversity within P. corethrurus in a world-wide scale, I examined 792 specimens collected from 25 different countries and islands. These specimens were analyzed using two mitochondrial (COI and 16S rDNA) and two nuclear (internal transcribed spacers 2 and 28S rDNA) markers and a large-scale multilocus sequence data matrix obtained using the Anchored Hybrid Enrichment (AHE) method. In addition, a total of 11 morphological characters, both internal and external, were investigated in all genetically characterized lineages. Four cryptic species (L1, L2, L3 and L4) were found within the P. corethrurus species complex, and four potentially new species within the genus Pontoscolex. The cryptic species were observed in sympatry at several localities, and analyses based on AFLP markers showed no hybridization among L1 and L3. The possibility of reproductive isolation among species of the complex because of different ploidy degrees was investigated by cytogenetic experimentations. Due to different obstacles encountered at different steps of the experimentations, results were just obtained for L4 (2n=70). One of the species belonging to the complex, L1, was particularly widespread per comparison with the others. This species corresponded to topotype specimens (samples from Fritz Müller’s garden where P. corethrurus was first described in 1856). Thus, we focused on this invasive species in a population genetics and phylogeography study. Using COI gene and AFLP markers, we revealed low genetic diversity through the tropical zone, probably due to recent colonization events and asexual reproduction type. Meanwhile, due to weak linkage disequilibrium and relatively high genetic diversity in some populations, sexual reproduction was suggested for L1.To date, this is the first study investigating at a world-wide scale, cryptic species diversity, population genetics and phylogeography of a peregrine earthworm species throughout tropical zone. I produced the first comprehensive review of all ecological and biological aspects of P. corethrurus. Moreover, the taxonomic status of P. corethrurus was clarified as well as its reproduction strategy which is mixed (parthenogenetic and sexual). All these findings represent potentially useful information for future experimentations and researches on species of P. corethrurus complex

Robinia pseudoacacia L. est un arbre nordaméricain qui est largement répandu à travers l’Europe. Afin d’évaluer les mécanismes évolutifs pouvant expliquer son potentiel invasif, il est indispensable d’identifier les populations sources de l’introduction et de comprendre quels traits ont contribué à son succès dans l’aire européenne Une étude de génétique des populations a été réalisée, un large échantillonnage a été conduit au sein des deux aires et 818 individus provenant de 63 populations ont été génotypés grâce à 113 marqueurs SNPS. En premier lieu, nous avons démontré que le robinier européen provenait d’un nombre restreint de populations situées au nord du plateau des Appalaches, ce qui est en accord avec les données historiques. Au sein des ÉtatsUnis la structure reflète des processus évolutifs au long cours tandis qu’en Europe, la structure est plus ténue et pourrait être due à l’activité humaine, notamment aux programmes de sélection entrepris en Europe centrale depuis le 18ème siècle. En deuxième lieu, un goulot d’étranglement génétique associé à une perte de diversité a été mis en évidence dans l’aire d’introduction. Enfin un plus fort taux de clonalité a été observé au sein des populations d’Europe Conjointement à cette étude de génétique des populations. Une expérimentation de génétique quantitative a été réalisée afin d’évaluer la différenciation de traits juvéniles entre populations des deux aires (3000 individus de 20 populations) cultivées dans 3 conditions de température différentes (18°C ; 22°C et 31°C). Les résultats ont révélé une augmentation du taux de germination parmi les populations européennes par rapport aux américaines (88% vs 60%) quelles que soient les conditions environnementales. Un scénario possible est que l’Homme aurait sélectionné et propagé les meilleures graines en Europe favorisant alors l’évolution du taux de germination. De plus, les traits phénotypiques juvéniles sont extrêmement plastiques à la température avec une tendance générale à l’augmentation de la valeur du trait avec la température. Cela suggère qu’un réchauffement climatique favoriserait le développement de l’espèce, au moins en conditions d’alimentation en eau non limitante. Cependant, seules les populations américaines montrent un signal une adaptation locale à la température d’origine Dans tous les cas, ils semblent que l’action de l’Homme sur le potentiel reproductif, sexué ou asexué, a probablement influencé le potentiel invasif du robinier en Europe / Robinia pseudoacacia L. is a North American tree which has now broadly spread in Europe. In order to evaluate the evolutionary mechanisms behind its invasiveness, it is crucial to identify the population sources of the introduction and to understand which traits contributed to its success in the European range. To undertake a population genetics study, we performed a large sampling both in the invasive and native ranges; 818 individuals from 63 populations were genotyped using 113 SNPs. First, we demonstrated that European black locust was introduced from only a limited number of populations located in the Northern plateau of the Appalachians Mountains; this is in agreement with historical records. Within America, population structure reflected long time evolutionary processes whereas in Europe, it was largely impacted by human activities. In the European range, the genetic clustering may be a signal of evolution caused by artificial selection due to human oriented mass selection or tree breeding initiated in Central Europe since the 18th century. Second, we evidenced a genetic bottleneck among ranges with a decrease in allelic richness and in the total number of alleles in Europe. Lastly, we found more clonality within the European populations. Conjointly to the population genetic analysis, we conducted a quantitative genetics experiment to evaluate juvenile traits of both native and invasive black locust populations (3000 individuals from 20 populations) grown under 3 different temperature conditions. Results revealed an enhanced germination rate among European populations compared to that of the native American populations whatever the environmental condition (88% vs 60%). Thus a possible scenario may be that Man would have selected and propagated the best seeds in the new range that would have favored an evolution of germination rate through European populations. Phenotypic traits of juvenile development are extremely plastic in response to temperature (18/22/31°C), with a general tendency to increasing trait values with increasing temperature. This suggests that global warming would favor the development of the species, at least under nonlimiting water supply conditions. However, only American populations demonstrated a signal of local adaptation to the temperature at the sampling location. In any case, the human role on the reproductive potential, both sexual and asexual, within the introduced rangewould likely be a key process in the success of black locust dynamics in Europe.

Objectives: Preoperative ultrasound including assessment of local extent of disease in uterus, adnexal involvement and pelvic spread is recommended staging examination in patients with endometrial cancer. It is routinely based on subjective assessment by experienced sonographists. The main aim of the study was to assess if the objective methods based on simple measurements and calculations have diagnostic performance comparable to that of subjective evaluation in detection of deep myometrial invasion. Two traditional objective techniques were tested - (1) deepest invasion / normal myometrium width ratio proposed by Gordon and (2) tumor / uterine anteroposterior diameter ratio introduced by Karlsson. Methods: The prospective diagnostic accuracy study was initiated at Gynecologic Oncology Centre. All consecutive patients with histologically verified endometrial cancer undergoing transvaginal or transrectal sonography using predefined study protocol followed by surgical staging procedure were prospectively enrolled . Local staging of each endometrial tumor was subjectively evaluated by one of experienced sonographists, myometrial invasion was assessed as deep (≥ 50 %) or superficial (˂ 50 %) and cervical stromal involvement as present or absent. Concurrently, the depth of myometrial invasion was...

La forme la plus agressive des gliomes, tumeurs cérébrales primitives, est l'astrocytome de grade IV appelé aussi glioblastome (GBM). Le pronostic des patients atteints d'un GBM est très sombre du fait de la nature infiltrante de ces cancers et de la présence de cellules souches cancéreuses (CSC) peu sensibles aux thérapies actuelles. Il est donc primordial d'étudier ces deux caractéristiques des GBM. Mes travaux de thèse ont porté sur ces deux aspects.La connaissance de l'implication de la voie de signalisation Hedgehog (Hh) dans le maintien du pool de CSC permet d'envisager de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à les éliminer. La voie Hh joue un rôle important dans le développement embryonnaire. L'activation de cette voie a été mise en évidence dans de nombreux cancers dont les GBM. La cyclopamine est une substance alcaloïde inhibitrice de la voie Hh. L'inconvénient de l'utilisation de la cyclopamine pour une thérapie anticancéreuse est que cette voie est aussi active dans les cellules souches somatiques adultes. Pour cibler la tumeur, une prodrogue glucuronylée de la cyclopamine a été synthétisée. La partie glucuronide peut être hydrolysée par la β-glucuronidase, une enzyme présente dans la zone nécrotique des GBM, conduisant à la libération de la cyclopamine active de façon ciblée, dans le microenvironnement tumoral. Des tests de viabilité indiquent que cette prodrogue ne présente pas latoxicité de la cyclopamine envers les cellules C6 de GBM de rat, leur population de cellule souches (C6-GSC) ainsi que dans des coupes de cerveau de rat adulte. En revanche, l'hydrolyse par la β-glucuronidase de cette prodrogue permet de restaurer la toxicité de la cyclopamine sur les cellules de GBM. L'analyse par RT-qPCR de l'expression d'un gène cible de la voie Hh, le facteur de transcription GLI1, permet de vérifier l'inhibition spécifique de la voie Hh par la cyclopamine dans les cellules C6 et les C6-GSC. Ainsi, la prodrogue en libérant la cyclopamine dans l'environnement tumoral devrait permettre de limiter l'étendue des effets de la drogue sur les cellules saines du cerveau.La voie Hh joue un rôle dans la régulation de la migration et de l'invasion des cellules de GBM. Mon équipe d'accueil a montré que le vasoactive intestinal peptide (VIP) régule la migration et l'invasion de deux lignées cellulaires M059K et M059J. Dans ce travail de thèse, les effets du VIP et de son analogue le pituitary adenylate cyclase-activating peptide(PACAP) sur la migration et l'invasion des cellules C6 de rat et U87 humaines ont été étudiés. Les résultats obtenus indiquent que les agonistes VIP, PACAP-38 et l'antagoniste synthétique VIP10-28 des récepteurs de ces peptides contrôlent la migration et l'invasion dans les deux lignées de GBM. Le VIP et le PACAP-38 inhibent l'invasion ex vivodes cellules C6 dans des coupes de cerveau. De plus, le VIP10-28 augmente la migration et l'invasion de ces cellules de façon PKA-, Akt- et Hh-dépendante. L'étude des voies detransduction impliquées dans l'action des neuropeptides sur la migration et l'invasion des GBM a ensuite été approfondie. Les données obtenues indiquent que le VIP et le PACAP diminuent le taux de la forme active nucléaire de la protéine GLI1 dans les cellules C6 et U87 de façon PKA-dépendante. Inversement, le VIP10-28 augmente l'expression de GLI1 dans les cellules C6 de façon Akt-dépendante. Enfin, nous avons constaté que le PACAP diminue la phosphorylation d'Akt dans les cellules C6 etaugmente celle de la protéine PTEN, en accord avec le rôle de ces kinases dans la régulation de la migration cellulaire et de l'activité GLI1. L'ensemble de ces résultats indique que le système VIP-récepteurs régule la migration et l'invasion par des interactions entre les voies PKA, Hh et Akt/PTEN dans les cellules de GBM. / The most aggressive form of glioma, primary brain tumors, is grade IV astrocytoma also called glioblastoma (GBM)...