Udder illnesses can have an essential influence on quantity and quality of the milk. A diagnosis is possible with the help of the deviation of milk contents, especially over the change of the somatic cells. The cell count consequently makes an important health and quality criterion of the milk. In order to determine the cell count and other contents directly after the vormilk, the relation between the count of the milk cells and the impedimetric quanities of the milk was examined systematically in a new measure cell with alternating current. The measurements were executed isotherm with different temperatures over a wide frequency area (10 Hz -13 MHz) and the results were compared with the cell counts obtained with standard procedures (Fossomatic). Relations between the measured complex electric quantities and the content of the milk like lactose and cell count were produced with help of statistical methods. No direct relation is found between the impedimetric qualities (complex condauctance, conductance or capacity) of milk and the number of cells found in it. Cause of that is the inhomogeneity of the cells, that varies considerably regarding their size and mass. The lactose concentration correlates good with impedimetric quantities (amplitude, phase shift, capacity and conductance) of milk. Particularly with the condactance of the milk a statistically secured relation is found over the entire frequency area (10 Hz - 13 MHz). The lactose concentration correlates on the other hand well with the cell count and makes a statistically secured prognosis of this quantity with high precision possible. Future it is possible to determine the cell count with the help of the complex conductivity, for what simple conductivity measuring instruments are suitable. / Eutererkrankungen können einen wesentlichen Einfluss auf Menge und Qualität der Milch haben. Eine Diagnose ist an Hand der Abweichung von Milchinhaltstoffen, insbesondere über die Veränderung der somatischen Zellen möglich. Die Zellzahl stellt somit ein wichtiges Gesundheits- und Qualitätskriterium der Milch. Um die Zellzahl und andere Inhaltsstoffe direkt nach dem ersten Gemelk zu bestimmen, wurde der Zusammenhang zwischen der Zahl der Milchzellen und den impedimetrischen Eigenschaften der Milch in neuartigen Messzelle mit Wechselstrom systematisch untersucht. Die Messungen wurden isotherm bei verschiedenen Temperaturen über einen weiten Frequenzbereich von 10 Hz - 13 MHz durchgeführt und die Ergebnisse mit denen nach Standardverfahren (Fossomatic) erhaltenen Zahlen verglichen. Mit Hilfe statistischer Methoden wurden Relationen zwischen den erhaltenen komplexen elektrischen Größen und den Inhaltstoffen der Milch wie Laktose und Zellzahl hergestellt. Es konnte kein direkter Zusammenhang zwischen den impedimetrischen Eigenschaften (komplexer Leitwert, Wirkleitwert oder Kapazität) der Milch und der Zahl darin befindlicher Zellen gefunden werden. Ursache dafür ist die Inhomogenität der Zellen, die hinsichtlich ihrer Größe und Masse beträchtlich variieren. Dagegen lässt sich die Laktosekonzentration gut mit den impedimetrischen Eigenschaften (Amplitude, Phasenverschiebung, Kapazität und Wirkleitwert) der Milch korrelieren. Besonders mit dem Wirkleitwert der Milch ist ein statistisch abgesicherter Zusammenhang über den gesamten Frequenzbereich (10 Hz bis 13 MHz) zu finden. Die Laktosekonzentration wiederum korreliert gut mit der Zellzahl und ermöglicht mit hoher Genauigkeit eine statistisch gesicherte Voraussage dieser Größe. Damit ist es möglich, zukünftig die Zellzahl über den Laktosegehalt anhand der komplexen Leitfähigkeit zu bestimmen, wozu einfache Leitfähigkeitsmessgeräte geeignet sind.

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Die Lichtensteinhöhle ist eine Klufthöhle im Berg Lichtenstein in den Harzausläufern. Im anthropogenen Teil der Höhle wurden größere Mengen disoloziert vorliegender Menschenknochen gefunden. Über assoziierte archäologische Artefakte und 14C-Datierungen erfolgte eine Einordnung ins 10.–9. Jh. v. Chr.. Aufgrund eines Überzuges mit Gipssinter und konstant niedriger Temperaturen war ein herausragend guter Erhaltungszustand der Knochen und der enthaltenen aDNA gegeben. Dies ermöglichte umfangreiche anthropologische Forschungsarbeiten an den menschlichen Überresten aus der Lichtensteinhöhle. Eine zentrale Fragestellung zu Beginn der Forschungsarbeiten war, ob es sich um eine Opferstätte oder einen Bestattungsplatz handelt. Es konnte für die zunächst identifizierten 40 Individuen ein ausgewogenes Geschlechterverhältnis und eine Altersverteilung über alle Altersklassen hinweg nachgewiesen werden. Zudem konnten mittels molekulargenetischer Methoden verwandtschaftliche Beziehungen zwischen den Individuen aufgedeckt werden. Die Verwandtschaftsrekonstruktion ergab den Stammbaum eines Familienclans. Damit lagen eindeutige Hinweise für eine Nutzung als Bestattungsplatz vor. Während molekulargenetischer Reihenuntersuchungen verschiedener Skelettelemente und morphologischer Zuordnungen von Skelettelementen zu Individuen wurde deutlich, dass Knochen von mehr Individuen als den 40 bislang identifizierten vorhanden waren. Zudem deutete sich an, dass für nahezu alle Individuen nicht alle Knochen in der Höhle aufgefunden worden waren. Das Fehlen von Skelettelementen warf die Frage auf, ob es sich bei der Lichtensteinhöhle nicht um einen Primär- sondern um einen Sekundärbestattungsplatz handeln könnte. Im aktuell durchgeführten Forschungsprojekt wurden, unter Verwendung morphologischer und molekulargenetischer Methoden, die Zuordnungen der dislozierten Knochen zu Individuen zu Ende geführt. Die rekonstruierten Individuen wurden umfassend morphologisch und molekulargenetisch untersucht, mit dem Ziel, die demografische Struktur der Population zu erschließen und die Verwandtschaftsrekonstruktion auszuweiten. Zudem wurde den Fragen der Nutzungsdauer und der genauen Nutzungsart der Höhle nachgegangen. Es konnten 60 Individuen identifiziert werden. Nur für zwei der Individuen wurden alle bei den Zuordnungen berücksichtigten Skelettelemente vorgefunden. An den Knochen zeigten sich nur wenige Fälle degenerativer Veränderungen. Dies ließ darauf schließen, dass die in der Lichtensteinhöhle bestatteten Menschen nicht übermäßig harter körperlicher Belastung ausgesetzt waren. Spuren massiver Gewalteinwirkung fehlten vollständig. Dies macht es unwahrscheinlich, dass die bestattete Population in kriegerische Auseinandersetzungen involviert war. Einige wenige verheilte Frakturen an Rippen oder Schlüsselbein lassen sich problemlos auf Alltagsunfälle zurückführen. Spuren von Mangel- oder Stressphasen waren nur in Einzelfällen nachweisbar. Dies deutet darauf hin, dass die Bestatteten zu Lebzeiten kontinuierlichen Zugang zu ausreichenden Nahrungsressourcen hatten. Das Geschlechterverhältnis war ausgewogen und die Altersverteilung entsprach in den Grundzügen der für eine historische Population zu erwartenden. Eine fesgestellte Unterrepräsentanz von Individuen der Altersklasse Infans I könnte als Hinweis darauf interpretiert werden, dass tatsächlich Sekundärbestattungen praktiziert wurden und die sehr kleinen, fragilen Knochen der Infans I Individuen zum Zeitpunkt der Umbettungen bereits vergangen waren. In begleitenden Arbeiten durchgeführte statistischen Analysen verschiedener Merkmale, wie z.B. Unterschiede im Grad der DNA-Degradierung, lieferten weitere Hinweise in die Richtung, dass es sich bei der Lichtensteinhöhle um einen Sekundärbestattungsplatz handeln dürfte. Für alle neu identifizierten Inividuen wurden mittels molekulargenetischer Analysen die genetischen Fingerabdrücke sowie die mitochondraialen und Y-chromosomalen Haplotypen bestimmt. Die anschließende Verwandtschaftsrekonstruktion ergab einen erweiterten Stammbaum, in dem für 47 der 60 Individuen entweder direkte Verwandtschaft oder aber Verwandtschaft in mütterlicher oder väterlicher Familienlinie belegt ist. Der Stammbaum umfasst insgesamt sechs Generationen. Dies entspricht – bei einer angenommenen Generationendauer von 20 Jahren – einer Nutzungsdauer von 120 Jahren und passt somit gut zum archäologisch ermittelten Nutzungszeitraum. Die Auswertung der Diversität der mitochondrialen und Y-chromosomalen Haplotypen ergab Hinweise auf eine patrilokale Gesellschaftsform. In begleitenden Arbeiten wurden weitere genetische Marker – z.B. für die Augen- und Haarpigmentierung, die immungenetische Ausstattung oder auch für den Laktosetoleranzstatus – analysiert. Insgesamt zeigte sich, dass sich in vielerlei Hinsicht die genetische Ausstattung heutiger Populationen im Vergleich zu der vor 3.000 Jahren nicht grundlegend unterscheidet. Lediglich für die Frequenz des Laktosetoleranz verursachenden Allels war eine deutliche Zunahme seit der Bronzezeit zu verzeichnen.

In den vorliegenden Untersuchungen wurde das Ziel verfolgt die Nutzbarkeit des Milchinhaltsstoffes Laktose als praxistaugliche Managementhilfe zu prüfen. Die Primärdaten stammen aus drei israelischen Hochleistungsherden, über mehrere Laktationen erhoben. Der Parameter Laktosegehalt wurde in der Datenaufbereitung dahingehend geprüft, ob dieser zur Gesundheits- und Leistungsvorhersage ausreicht oder welche zusätzlichen Merkmale für die Verwendung in einem Prognose-Modell von Bedeutung sein könnten. Als leistungs- bzw. gesundheitsrelevante Ereignisse (Events) wurden Brunst, Diarrhoe, Endometritis, Fieber, Infektionen, Klauenerkrankungen, Mastitis, Stress, Stoffwechselstörungen sowie Verletzungen zugeordnet. Die Bewertung der Nützlichkeit einzelner Merkmale für die Prädiktion erfolgte anhand der Erkennungsraten. Zwei- und dreistufige Entscheidungsbäume wurden entwickelt, um diese Events zu identifizieren. Ein einzelnes Merkmal ist oft nicht ausreichend, weshalb verschiedene Kombinationen von Variablen analysiert wurden. Die wichtigste Erkenntnis der vorliegenden Arbeit besteht darin, dass der Abfall der Laktosekonzentration und Laktosemenge immer ein kritisches Ereignis darstellt. Das Hauptziel eines Gesundheitsmonitorings im Milchkuhbestand sollte deshalb darin bestehen, frühzeitig eine Stoffwechselüberlastung "sichtbar" oder "erkennbar" zu machen. Unabhängig davon, welche Erkrankung sich anbahnt, muss das Herdenmanagement darauf hinwirken, die Glukoseversorgungssituation des Einzeltieres zu verbessern. Aus der Analyse für die einzelnen Herden und Laktationen kann grundlegend abgeleitet werden, dass die Ergebnisse der Milchkontrolldaten, die im Zuge der datengestützten Herdenüberwachung erhoben wurden, sich verwenden lassen, um den Leistungs- und Gesundheitsstatus der Kühe im Laktationsverlauf einzuschätzen und zu prognostizieren. Die Verwendung von Informationen zum Laktosegehalt des Gemelks verbesserten in jedem Fall die Erkennungsraten. / The aim of the current studies was to investigate whether the milk ingredient lactose can be used as a practical support management. The primary data comes from three Israeli high-performance herds, collected over several lactations. In the data preparation, the parameter "lactose content" was examined to see whether it is sufficient for a health and performance prediction or whether additional features may be of importance for usage in a forecasting model. Oestrus, diarrhea, endometritis, fever, infections, hoof diseases, mastitis, stress, metabolic disorders, and injuries have been assigned to the performance- and/or health-affecting events. The usefulness of individual features for the prediction was evaluated on the basis of the recognition rates. Thus two- and three-level decision trees have been developed to identify these events. As one single feature is often insufficient, different combinations of variables were analyzed. The most important finding of this study is that the drop in the lactose concentration and lactose quantity always represents a critical event. The main objective of a health monitoring in the dairy herd should therefore be to make a metabolic overload "visible" or "recognisable" at an early stage. Whichever disease begins to take shape, the herd management must work on improving the glucose supply situation of the individual animal. In conclusion from the analysis of the individual herds and lactations it can be inferred that the results of the milk control data collected in the course of the data-based herd monitoring can be used in order to assess and to predict the performance and health status of the cows in the course of lactation. The use of information on the lactose content of the milk improved in any case the recognition rates.

Ce mémoire est consacré à la mécanosynthèse d'alliages moléculaires par cobroyage. Les composés étudiés sont des composés utilisés comme excipients dans l'industrie pharmaceutique. Il s'agit plus particulièrement du lactose, du tréhalose et du mannitol. Nos investigations ont montré la possibilité d'obtenir, sur une certaine gamme de concentrations, des solutions solides vitreuses homogènes tréhalose/mannitol et lactose/mannitol par cobroyage des poudres cristallines correspondantes. Elles ont aussi permis de montrer de manière originale l'influence de la position relative de la température de broyage par rapport à la température de transition vitreuse (Tg) sur la nature des états obtenus par broyage en faisant varier la zone de Tg des alliages par changement de composition chimique. Les transformations sous broyage des composés purs ont également été étudiées en détail. Le broyage du lactose et du tréhalose en dessous de Tg est à l'origine d'une transformation directe cristal -> verre à l'état solide. Par contre, le broyage des formes cristallines d et ß? du mannitol au dessus de Tg engendre une transformation polymorphique vers la forme cristalline a de stabilité intermédiaire montrant, de ce fait, le caractère stationnaire des états atteints au cours de ce type de transformations. De plus, nos investigations ont permis de déterminer un certain nombre de propriétés spécifiques de ces systèmes inaccessibles à partir des liquides purs et des mélanges liquides. La mutarotation du lactose a pu être caractérisée en détail. Les diagrammes de phases des mélanges lactose/mannitol et tréhalose/mannitol ont pu être établis. L'ensemble de ces résultats a été obtenu par DRX, RMN, DSC et ATG.

Udder illnesses can have an essential influence on quantity and quality of the milk. A diagnosis is possible with the help of the deviation of milk contents, especially over the change of the somatic cells. The cell count consequently makes an important health and quality criterion of the milk. In order to determine the cell count and other contents directly after the vormilk, the relation between the count of the milk cells and the impedimetric quanities of the milk was examined systematically in a new measure cell with alternating current. The measurements were executed isotherm with different temperatures over a wide frequency area (10 Hz -13 MHz) and the results were compared with the cell counts obtained with standard procedures (Fossomatic). Relations between the measured complex electric quantities and the content of the milk like lactose and cell count were produced with help of statistical methods. No direct relation is found between the impedimetric qualities (complex condauctance, conductance or capacity) of milk and the number of cells found in it. Cause of that is the inhomogeneity of the cells, that varies considerably regarding their size and mass. The lactose concentration correlates good with impedimetric quantities (amplitude, phase shift, capacity and conductance) of milk. Particularly with the condactance of the milk a statistically secured relation is found over the entire frequency area (10 Hz - 13 MHz). The lactose concentration correlates on the other hand well with the cell count and makes a statistically secured prognosis of this quantity with high precision possible. Future it is possible to determine the cell count with the help of the complex conductivity, for what simple conductivity measuring instruments are suitable. / Eutererkrankungen können einen wesentlichen Einfluss auf Menge und Qualität der Milch haben. Eine Diagnose ist an Hand der Abweichung von Milchinhaltstoffen, insbesondere über die Veränderung der somatischen Zellen möglich. Die Zellzahl stellt somit ein wichtiges Gesundheits- und Qualitätskriterium der Milch. Um die Zellzahl und andere Inhaltsstoffe direkt nach dem ersten Gemelk zu bestimmen, wurde der Zusammenhang zwischen der Zahl der Milchzellen und den impedimetrischen Eigenschaften der Milch in neuartigen Messzelle mit Wechselstrom systematisch untersucht. Die Messungen wurden isotherm bei verschiedenen Temperaturen über einen weiten Frequenzbereich von 10 Hz - 13 MHz durchgeführt und die Ergebnisse mit denen nach Standardverfahren (Fossomatic) erhaltenen Zahlen verglichen. Mit Hilfe statistischer Methoden wurden Relationen zwischen den erhaltenen komplexen elektrischen Größen und den Inhaltstoffen der Milch wie Laktose und Zellzahl hergestellt. Es konnte kein direkter Zusammenhang zwischen den impedimetrischen Eigenschaften (komplexer Leitwert, Wirkleitwert oder Kapazität) der Milch und der Zahl darin befindlicher Zellen gefunden werden. Ursache dafür ist die Inhomogenität der Zellen, die hinsichtlich ihrer Größe und Masse beträchtlich variieren. Dagegen lässt sich die Laktosekonzentration gut mit den impedimetrischen Eigenschaften (Amplitude, Phasenverschiebung, Kapazität und Wirkleitwert) der Milch korrelieren. Besonders mit dem Wirkleitwert der Milch ist ein statistisch abgesicherter Zusammenhang über den gesamten Frequenzbereich (10 Hz bis 13 MHz) zu finden. Die Laktosekonzentration wiederum korreliert gut mit der Zellzahl und ermöglicht mit hoher Genauigkeit eine statistisch gesicherte Voraussage dieser Größe. Damit ist es möglich, zukünftig die Zellzahl über den Laktosegehalt anhand der komplexen Leitfähigkeit zu bestimmen, wozu einfache Leitfähigkeitsmessgeräte geeignet sind.

[ES] La presente tesis doctoral, titulada "Microportadores inteligentes para la liberación controlada de sustancias de interés nutracéutico", se centra en el diseño y evaluación de sistemas híbridos orgánico-inorgánicos para proteger y liberar controladamente compuestos bioactivos. Dichos sistemas están basados en (i) materiales de sílice, principalmente partículas mesoporosas, como soporte inorgánico para almacenar y proteger la carga bioactiva; y (ii) una capa externa de biomoléculas como puerta molecular, que regula la liberación de la carga ante ciertos estímulos. En el primer capítulo de la tesis se describe el ácido oleico como puerta molecular. Este capítulo se subdivide en tres artículos diferentes, con distintos objetivos. En el primer artículo se emplea por primera vez el ácido oleico como puerta molecular de un soporte mesoporoso, cargado con la molécula modelo rodamina B. El material preparado es capaz de proteger la carga en las condiciones presentes en la boca y en el estómago, e inducir su liberación en el intestino con la acción surfactante de las sales biliares. El sistema se ha empleado para la liberación de vitamina B2, demostrando así la utilidad del diseño para la protección y liberación controlada de nutracéuticos. El segundo artículo evalúa la efectividad de esta puerta molecular en diferentes tipos de partículas mesoporosas de sílice, con diversos tamaños y estructuras de poro (MCM-41, MCM-48, SBA-15 y UVM-7). En todos los sistemas estudiados, la puerta molecular es capaz de mantener protegidas las moléculas cargadas, y liberarlas ante la presencia de sales biliares. El sólido basado en la estructura de UVM-7 se validó in vivo, observándose un retraso en la absorción intestinal de la rodamina gracias a su encapsulación. Por último, el tercer artículo incluido en este capítulo ha estudiado la posibilidad de incorporar puertas moleculares en filosilicatos. Se ha conseguido la protección y liberación controlada de biomoléculas de gran tamaño implicadas en el metabolismo humano (vitamina B12 y hematina) empleando filosilicatos funcionalizados con ácido oleico como puerta molecular. El segundo capítulo describe por primera vez el uso de la proteína zeína (prolamina de maíz) como puerta molecular. La presencia de la prolamina de maíz inhibe la salida de los compuestos antimicrobianos encapsulados (timol, carvacrol y cinamaldehído) liberándolos en presencia de las enzimas proteolíticas excretadas durante el crecimiento bacteriano. De todos los materiales desarrollados, el sistema cargado con cinamaldehído ha demostrado una inhibición del crecimiento de E. coli superior a la del compuesto libre. Finalmente, el tercer capítulo estudia la efectividad de la lactosa como puerta molecular para proteger aceites esenciales y liberarlos solo en las condiciones presentes en el intestino. Se han preparado tres materiales diferentes basados en MCM-41, cargados con timol, eugenol y cinamaldehído, y funcionalizados con lactosa para inhibir la salida de los compuestos. La acción enzimática de la lactasa secretada en el intestino es capaz de hidrolizar la puerta molecular en los correspondientes monosacáridos, liberando la carga a lo largo del lumen intestinal. Los microdispositivos diseñados han sido validados in vitro con células Caco-2, donde se ha observado el aumento de la capacidad citotóxica del cinamaldehído y la disminución de la permeabilidad a través del modelo de membrana intestinal gracias a su encapsulación. Finalmente, el microdispositivo cargado con cinamaldehído se ha validado in vivo ratificándose la disminución de la permeabilidad del compuesto y su mayor permanencia en el lumen intestinal. Así, la presente tesis doctoral ha demostrado la posibilidad de emplear biomoléculas sencillas de grado alimentario como puertas moleculares sobre diversos materiales de sílice. Estos nuevos sistemas han permitido proteger y liberar control / [CA] La present tesi doctoral, titulada "Microportadors intel·ligents per a l'alliberament controlat de substàncies d'interès nutracèutic", se centra en el disseny i avaluació de sistemes híbrids orgànic-inorgànics per a la protecció i alliberament controlat de compostos bioactius. Aquests sistemes estan basats en (i) materials de sílice, principalment partícules mesoporoses, com a suport inorgànic per emmagatzemar i protegir la càrrega bioactiva; i (ii) una capa externa de biomolècules com a porta molecular, que regula l'alliberament d'aquesta càrrega davant de determinats estímuls. En el primer capítol de la tesi es descriu l'àcid oleic com a porta molecular. Aquest capítol se subdivideix en tres articles diferents, amb objectius diferents. En el primer article s'empra per primera vegada l'àcid oleic com a porta molecular d'un suport mesoporós, carregat amb la molècula model rodamina B. El material preparat és capaç de protegir la càrrega en les condicions presents a la boca i a l'estómac, i induir el seu alliberament a l'intestí amb l'acció surfactant de les sals biliars. El sistema s'ha emprat per a l'alliberament de vitamina B2, demostrant així la utilitat del disseny per a la protecció i alliberament controlat de nutracèutics. El segon article avalua l'efectivitat d'aquesta porta molecular en diferents tipus de partícules mesoporoses de sílice, amb diverses mides i estructures de porus (MCM-41, MCM-48, SBA-15 i UVM-7). En tots els sistemes estudiats, la porta molecular és capaç de mantindre protegides les molècules carregades, i alliberar-les davant la presència de sals biliars. El sòlid basat en l'estructura de UVM-7 es validà in vivo, observant-se un retard en l'absorció intestinal de la rodamina gràcies a la seua encapsulació. Finalment, en el tercer article inclòs en aquest capítol s'ha estudiat la possibilitat d'incorporar portes moleculars en fil·losilicats. S'ha aconseguit la protecció i alliberament controlat de biomolècules de grans dimensions implicades en el metabolisme humà (vitamina B12 i hematina) emprant fil·losilicats funcionalitzats amb àcid oleic com a porta molecular. El segon capítol descriu per primera vegada l'ús de la proteïna zeïna (prolamina de dacsa) com a porta molecular. La presència de la prolamina de dacsa inhibeix la sortida dels compostos antimicrobians encapsulats (timol, carvacrol i cinamaldèhid) alliberant-los en presència dels enzims proteolítics excretades durant el creixement bacterià. De tots els materials desenvolupats, el sistema carregat amb cinamaldèhid ha demostrat una inhibició de l'creixement d'E. coli superior a la del compost lliure. Finalment, el tercer capítol estudia l'efectivitat de la lactosa com a porta molecular per protegir olis essencials i alliberar-los només en les condicions presents a l'intestí. S'han preparat tres materials diferents basats en MCM-41, carregats amb timol, eugenol i cinamaldèhid, i funcionalitzats amb lactosa per inhibir l'eixida dels compostos. L'acció enzimàtica de la lactasa secretada a l'intestí és capaç d'hidrolitzar la porta molecular en els corresponents monosacàrids, alliberant la càrrega al llarg del lumen intestinal. Els microdispositius dissenyats s'han validat in vitro amb cèl·lules Caco-2, on s'observà l'augment de la capacitat citotòxica del cinamaldèhid i la disminució de la permeabilitat a través del model de membrana intestinal gràcies a la seua encapsulació. Finalment, el microdispositiu carregat amb cinamaldèhid s'ha validat in vivo ratificant la disminució de la permeabilitat del compost i la seua major permanència al lumen intestinal. Així, la present tesi doctoral ha demostrat la possibilitat d'emprar biomolècules senzilles de grau alimentari com portes moleculars sobre diversos materials de sílice. Aquests nous sistemes han permès protegir i alliberar controladament diferents nutracèutics, millorant així la seua biodisponibilitat. / [EN] This PhD thesis, entitled "Smart microdevices for nutraceutical-delivery", is focused on the design and evaluation of organic-inorganic hybrid systems for the protection and controlled release of bioactive molecules. These systems are based on (i) silica materials, mainly mesoporous particles, as inorganic support to store and protect the bioactive cargo; and (ii) an outer layer of biomolecules that regulate the payload release triggered by certain stimuli. In the first chapter of the thesis oleic acid is described as a molecular gate. This chapter is subdivided into three different articles, with different objectives. In the first article, oleic acid is used for the first time as molecular gate of a mesoporous support, loaded with the rhodamine B model molecule. The designed material is capable of protecting the cargo under the conditions present in the mouth and stomach, and inducing its release in the small intestine with the surfactant action of bile salts. The system has been used for the release of vitamin B2, thus demonstrating the validity of the design for the protection and controlled release of nutraceuticals. The second article evaluates the effectiveness of this molecular gate in different types of mesoporous silica particles, with different sizes and pore structures (MCM-41, MCM-48, SBA-15 and UVM-7). In all the systems studied, the molecular gate is capable of keeping cargo molecules protected and releasing them in the presence of bile salts. The solid based on the structure of UVM-7 was validated in vivo, observing a delay in the intestinal absorption of rhodamine thanks to its encapsulation. Lastly, the third article included in this chapter has studied the possibility of incorporating molecular gates onto phyllosilicates. The protection and controlled release of large biomolecules involved in human metabolism (vitamin B12 and hematin) have been achieved using phyllosilicates functionalized with oleic acid as molecular gate. The second chapter describes for the first time the use of the protein zein (corn prolamine) as a molecular gate. The presence of corn prolamine inhibits the release of encapsulated antimicrobial compounds (thymol, carvacrol and cinnamaldehyde) releasing them in the presence of the proteolytic enzymes excreted during bacterial growth. Among all the materials developed, the cinnamaldehyde-loaded system has shown greater inhibition of E. coli growth than the free compound. Finally, the third chapter studies the effectiveness of lactose as a molecular gate to protect essential oils and release them only under the conditions present in the intestine. Three different materials based on MCM-41 loaded with thymol, eugenol, and cinnamaldehyde, and functionalized with lactose to inhibit the release of the compounds have been prepared. The enzymatic action of the lactase secreted in the intestine is capable of hydrolyzing the molecular gate into the corresponding monosaccharides, thus releasing the cargo along the intestinal lumen. The designed microdevices have been validated in vitro with Caco-2 cells, where an increase in the cytotoxic capacity of cinnamaldehyde and a decrease in permeability through the intestinal membrane model have been observed thanks to its encapsulation. Finally, the cinnamaldehyde-loaded microdevice has been validated in vivo, confirming the decrease in the permeability of the compound and its greater permanence in the intestinal lumen. Thus, the present PhD thesis has demonstrated the possibility of using simple food-grade biomolecules as gatekeepers on various silica materials. These new systems have allowed the protection and controlled release of different nutraceuticals, thus improving their bioavailability. / The authors also thank the Electron Microscopy Service at the UPV for support. The authors also thank Prof. Pedro Amorós for his explanations and guidance on the knowledge of phyllosilicates. / Poyatos Racionero, E. (2020). Smart microdevices for nutraceutical-controlled delivery [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/159247 / TESIS

A two-year lysimeter study was undertaken to compare the environmental effects (e.g. nitrate leaching and nitrous oxide emissions) of soil applied lactose-depleted dairy factory effluent (LD-DFE) with lactose-rich DFE. The aim of this experiment was to determine the fate of nitrogen from LD-DFE and dairy cow urine applied to a Templeton fine sandy loam soil (Udic Ustrochrept), supporting a herbage cover of ryegrass (Lolium perenne) and white clover (Trifolium repens). Measurements were carried out on the amount of nitrogen lost from the soil via leaching, lost by denitrification, removed by the pasture plants, and immobilized within the soil organic fraction. Further, a comparison between the fate of nitrogen in LD-DFE irrigated onto land under a "cut and carry" system, as opposed to a "grazed" pasture system was undertaken. Lactose-depleted dairy factory effluent was applied at three-weekly intervals during the summer months at rates of 25 and 50 mm, until nitrogen loading targets of 300 and 600 kg N ha⁻¹ yr⁻¹ had been achieved. Measured leaching losses of nitrogen averaged 2 and 7 kg N ha⁻¹ yr⁻¹ for Control 25 and Control 50 treatments; 21, 20 and 58 kg N ha⁻¹ yr⁻¹ for 25 and 50 mm "cut and carry" treatments respectively; and 96 kg N ha⁻¹ yr⁻¹ for the 25 mm "grazed" treatment. The range of nitrate-N leaching loss from LD-DFE plus urine is no different from the lactose-rich DFE nitrate leaching loss. Uptake of nitrogen by the growing pasture averaged 153, 184,340,352,483, and 415 kg N ha⁻¹ yr⁻¹ for Control 25, Control 50, LD-DFE 25 and LD-DFE 50 mm "cut and carry" treatments, and the LD-DFE 25 mm "grazed" treatment, respectively. Denitrification losses were 0.06, 4.4, 1.69, 19.70, and 7.4 kg N ha⁻¹ yr⁻¹ for Control 25, the LD-DFE 25 "cut and carry" treatments, the LD-DFE 25 mm "grazed" treatment, and calculated "paddock losses", respectively. Isotopic nitrogen studies found that 29.4 and 25.8% of applied LD-DFE nitrogen was immobilised in the LD-DFE 25 and LD-DFE 50 "cut and carry" treatments. The results of this experiment confirm the findings of the previous lactose-rich DFE study, in that the effects of grazing stock are of greater environmental concern than the removal of lactose from the effluent waste stream.