Les structures des urgences (SU) sont une porte d'entrée importante de l'hôpital, fortes d'un personnel dont les capacités progressent et aidées par un plateau technique hospitalier de qualité. Dès son arrivée en SU, la prise en charge du patient s'inscrit dans un circuit qui a pour objectif l'optimisation des soins. Ce circuit patient peut être ralenti ou altéré lorsqu'il y a une surcharge de la SU, c'est-à-dire lorsque les capacités de celle-ci sont dépassées par le nombre de patients en attente d'être vu, d'évaluation, de traitement et de place d'hospitalisation. La surcharge des SU est associée à de nombreux effets indésirables et il est démontré que l'origine de cette surcharge est multifactorielle. Pour y trouver des solutions, il convient d'examiner la surcharge dans la globalité de l'institution hospitalière et du système de soins. L'objectif de ce travail est de décrire le circuit du patient de son arrivée en SU jusqu'à son départ et, parfois, son retour. Chaque article de ce travail, constituant autant d'étapes dans le circuit patient, place en perspective la surcharge de la SU ou de l'institution dans sa globalité. Cet ensemble d'articles souligne la complexité de la problématique et la nécessaire mobilisation de toute l'institution pour y répondre. / Emergency departments (ED) are an important front gate of the hospital with strong skill staff and helped by a high quality technical platform. After his/her arrival at the hospital, the patient follow a pathway which aims to optimize the healthcare. This patient's pathway may be slowed down or alter when there is an overcrowding of the ED, when capacities are exceeded by the number of patients to be seen, evaluated, treated, and to hospitalize. ED overcrowding is associated with many adverse effects and it is shown that the origin of this overcrowding is multifactorial. To find solutions, we must observe overcrowding in the whole of the hospital institution and of the healthcare system. The aim of this thesis is to describe the patient's pathway from his/her arrival at the ED to his/her departure, and sometimes his/her come back. Each article of this thesis represents a step of the patient's pathway. Then, the overcrowding of the ED, or of the hospital, is studied in its entirety. This collection of articles highlights the complexity of the issue and the need to mobilize the whole institution to respond.

Ce travail de recherche a pour but d'analyser les relations entre le domaine de la rhétorique et les divers aspects de la thérapeutique exposée par Celse, encyclopédiste romain du 1er siècle ap. J.­ C., dans son livre intitulé De Medicina, ou Sur la Médecine. Il s'agit principalement de tenter d'offrir une approche globale de l'ouvrage celsien, qui prenne en compte tous ses aspects, depuis sa réalisation par l'auteur jusqu'à sa possible mise en pratique par un soignant, professionnel ou amateur. / This PhD thesis aims at analyzing the relationship between rhetoric and therapeutiques exposed by Celsus, a Roman encyclopaedist from the 1st century AD, in his De Medieina, or On Medicina. Our main concem is to try and provide with a global approach of Celsus' worlc, taking into account every single aspect of it, from its writing to its putting into practice by a professional or amateur healer.

Le paludisme demeure un problème de santé publique mondial qui risque de s'aggraver avec la résistance de Plasmodium falciparum aux thérapies combinées à base d'artémisinine (ACT), médicaments antipaludiques les plus récents et les plus efficaces. Mon travail avait pour but de proposer différents axes d'élimination du paludisme en Indonésie. Une première partie a consisté à rechercher de nouveaux médicaments antipaludiques à partir de données ethnobotaniques indonésiennes. Parmi les 25 extraits bruts réalisés à partir de plantes médicinales indonésiennes utilisées traditionnellement dans le traitement du paludisme, sept ont montré une activité antipaludique intéressante (CI50 <5 µg/mL) et certains d'entre eux se sont révélés également actifs sur 2 autres pathogènes Babesia divergens et Leishmania infantum. La deuxième partie de ce travail était axée sur les composés organométalliques synthétiques. Les études de relations structure-activité de ces complexes organométalliques d'or (I) -NHC ont permis de sélectionner un composé actif sur P. falciparum avec une CI50 de 320nM. La troisième partie du travail a été consacrée à l'étude de la résistance de P. falciparum à l'artémisinine et à ses dérivés. La corrélation entre le polymorphisme de PfK13 et la résistance à l'artémisinine a été clairement établie grâce à des études de génétique inverse avec des souches de laboratoire résistantes et sensibles et des isolats cliniques Cambodgiens. Cette résistance a été mise en évidence in vitro par un test de survie parasitaire appelé RSA(0-3h). Par les mêmes méthodes génétique et phénotypique, la cartographie de la distribution du polymorphisme de PfK13 en Indonésie a été réalisée dans la zone de Kupang sur des patients infectés par P. falciparum. Cependant au moment de la collecte des échantillons de sang, la prévalence de P. falciparum a montré une diminution spectaculaire empêchant la poursuite de l'étude clinique. Face au faible nombre de patients admissibles avec un paludisme à P. falciparum, aucun résultat concluant n'a pu être obtenu. En conclusion, les plantes médicinales indonésiennes et les composés synthétiques sont potentiellement intéressants comme point de départ chimique pour de nouveaux médicaments antipaludiques. En ce qui concerne la résistance à l'artémisinine, aucun échec thérapeutique ou parasitologique après traitement par ACT n'a été signalé, pour le moment, en Indonésie. Cependant, les zones de résistance de P. falciparum aux ACT dans le Sud-Est asiatique sont relativement proches et nécessitent, en Indonésie, un suivi des variations de la chimiosensibilité du paludisme à P. falciparum et du polymorphisme de PfK13, responsable de la résistance à l'artémisinine. / Malaria remains a global public health problem and worsening with the resistance of Plasmodium falciparum to Artemisinin-based Combination Therapies (ACTs), the latest and most effective antimalarial drugs. My project aimed to provide insight into malaria elimination in Indonesia. The first part was to look for new antimalarial drugs based on Indonesian ethnobotanical data. Among 25 crude extracts realized on Indonesian traditional medicinal plants, seven showed a good antimalarial activity (IC50 < 5µg/mL) and some of them were also active against Babesia divergens and Leishmania infantum. The second part of the study focused on chemosynthetic organometallic compounds. The structure- activity relationships study on organometallic gold(I)-NHC complexes led to a very active compound on P. falciparum with an IC50 of 320nM. The third part of this work was dedicated to the study of P. falciparum resistance to artemisinin and its derivatives. The correlation between PfK13 polymorphism and artemisinin resistance has been clearly established thanks to reverse genetic with resistant and sensitive laboratory strains and clinical isolates from Cambodia. This resistance was evidenced in vitro throughout a parasite survival assay called RSA(0-3h). By the same genotypic and phenotypic methods, mapping of PfK13 polymorphism distribution in Indonesia was performed in Kupang on P. falciparum malaria patients. However, at the time of P. falciparum blood samples collection, prevalence showed a dramatic decrease hindering the continuation of the clinical study. Facing to the very small number of eligible patients with a P. falciparum malaria, no conclusive results has been obtained. In conclusion, medicinal plants and synthetic compounds are potentially interesting as chemical starting point for new antimalarial drugs. Concerning artemisinin resistance, any treatment failure or delayed cure with ACTs has yet to be reported in Indonesia. However, because Indonesia is relatively close to the Southeast Asian areas of resistance, the possible occurrence of such cases in Indonesia must be anticipated by determining the variations of P. falciparum malaria chemo-sensitivity and by following PfK13 polymorphism, responsible for artemisinin resistance.

La présente étude a été menée dans le but de documenter les connaissances concernant l'utilisation traditionnelle de plantes médicinales par la minorité ethnique K'Ho qui réside au parc national BiDoup-Núi Bà, province de Lâm Đồng, au Vietnam. Une enquête ethnobotanique a été réalisée de 2013 à 2015 sur 139 habitants de trois villages, dont 12 informateurs référents compétents en plantes médicinales et 127 informateurs non spécialistes. À partir de 133 plantes médicinales obtenues à l’issue de l’enquête, deux plantes ont été choisies pour des travaux de recherche. Medinilla septentrionalis (Melastomataceae) est utilisé pour la toux et la diarrhée dans l’ethnie K'Ho. Le criblage phytochimique préliminaire a été réalisé sur 16 extraits bruts obtenus à partir des pousses, tiges, feuilles et des parties aériennes avec différents solvants. Leurs bioactivités ont également été évaluées. L’alpha-amyrine a été isolée à partir de l’extrait dichlorométhane de la tige. Quatre composés: vescalagine, castalagine, méthylvescalagine et l'acide protocatéchique, ont été identifiés à partir de l'extrait méthanolique des tiges.Dacrycarpus imbricatus (Podocarpaceae) est utilisé traditionnelle pour traiter la diarrhée, la toux et les démangeaisons. Seize extraits bruts provenant du bois, de l'écorce, des feuilles et des parties aériennes avec différents solvants ont été soumis à des études phytochimiques et pharmacologiques préliminaires. L’extrait aqueux du bois a été sélectionné pour un fractionnement bioguidé, permettant l’isolement du 3-O--D-Glucopyranosyl--sitosterol. Deux alcaloïdes: la sanjoinine A et à la scutianine C, ont été isolés à partir des parties aériennes par RNM. / The present study was conducted to document the traditional knowledge of medicinal plants used by K’Ho people who reside at BiDoup-Núi Bà National Park, Lâm Đồng Province, Vietnam. An ethnobotanical survey from 2013 to 2015 was carried out with 139 local people from three K’Ho villages, including 12 key informants who are knowledgeable in medicinal plants and 127 non-specialist informants. From 133 medicinal plants obtained through the survey, two potential plants were chosen for further studies. Medinilla septentrionalis (Melastomataceae) is traditionally used for cough and diarrhea. The preliminary phytochemical screening was carried out on 16 crude extracts obtained from sprout, stem, leaves and aerial parts of the plant with different solvents. At the same time, their bioactivities were also evaluated. Dichloromethane extract of stem and methanol extract of sprout exhibiting anti-inflammatory activity were chosen for bioguided fractionation. Alpha-amyrin was isolated from dichloromethane extract of stem. Four compounds, including vescalagin, castalagin, methylvescalagin and protocatechoic acid, were purified from methanol extract of sprout.Dacrycarpus imbricatus (Podocarpaceae) is used for the treatment of diarrhea, cough and itching by local people. Sixteen crude extracts obtained from wood, bark, leaves and aerial parts with different solvents were subjected to preliminary phytochemical and pharmacological studies. Aqueous extract of wood was chosen for the next bioguided fractionation, from which 3-O--D-Glucopyranosyl--sitosterol was isolated. Moreover, two alkaloids obtained from the aerial parts were identified as sanjoinine A and scutianine C.

La cécité cornéenne touche 12,7 millions personnes globalement. Il y a une pénurie des cornées de donneurs humains (CDH), et donc les tissues disponibles sont implanté préférentiellement dans les patients avec des troubles cornéens à faible risque comme le kératocône et la dystrophie endothéliale de Fuchs. Les patients qui ont un risque élevé d’inflammation, comme ceux avec des brûlures acides, alcalines et thermiques, des infections et des ulcères, ne reçoivent pas de greffes pour leurs maladies cornéennes. Les biomatériaux offrent une alternative aux CDH en permettant le développement de solutions de régénération cornéenne avec une longue durée de conservation, une thermostabilité pour un déploiement en zone rurale, et biocompatibilité chez les patients à haut risque. Les biomatériaux peuvent être développés sous forme d’implants cornéens solides à greffer dans des opacités cornéennes ou sous forme de liquides gélifiants injectables qui peuvent sceller des petites perforations cornéennes. Les implants cornéens solides conviennent aux chirurgiens ophtalmologiques, mais les produits de comblement liquides peuvent être utilisés par les prestataires de médecine d’urgence ou le personnel médical non spécialisé dans les zones où les chirurgiens ophtalmologistes ne sont pas disponibles. Cette thèse explore les formulations de biomatériaux pour les cornéens solides et gélifiants in situ, leurs performances en tant que dispositifs composites, l’ajout de la stérilisation terminale à la fabrication d’implants cornéens solides et le développement de futures protéines mimétiques du collagène pour la formulation d’hydrogel. Le premier objectif de cette thèse était de développer un implant cornéen solide adapté à l’implantation chez les patients cornéens à haut risque. Les implants cornéens peptide-mimant-le-collagène-polyéthylène glycol-phosphorylcholine (PMC-PEG-MPC) et les implants recombinants de collagène humain de type III-phosphorylcholine (RCHIII-MPC) ont réussi à régénérer les cornées de mini-porcs et de lapins, respectivement. La phosphorylcholine présente dans la formulation PMC-PEG-MPC a diminué l’inflammation et fourni une alternative cornéenne viable dans les brûlures alcalines à haut risque. Des nanoparticules d’argent coiffées de peptides étaient fabriquées avec succès à la surface d’un implant cornéen solide de collagène porcin de type I. Ces implants ont inhibé P. aeruginosa, S. aureus et S. epidermidis in vitro et empêché la formation de biofilm à l’interface air-liquide. Ces implants cornéens solides élargissent la gamme d’efficacité pour inclure les personnes souffrant de brûlures alcalines et d’infections. Finalement, on a validé une méthode de stérilisation terminale des implants cornéens solides. Le RCHIII-MPC a été stérilisé en phase terminale avec succès à l’aide d’une irradiation par faisceau d’électrons, offrant une future voie pour la stérilisation terminale des implants cornéens solides à base de biomatériaux. Le deuxième objectif était de concevoir un hydrogel qui se solidifierait in situ pour sceller les perforations cornéennes. Le PMC-PEG était combiné avec du fibrinogène pour former “LiQD Cornea”, le premier produit de comblement cornéen liquide à être chimiquement réticulé avec succès in situ pour sceller les perforations cornéennes et les plaies chirurgicales chez le lapin et les mini-porcs. Pour le troisième objectif, ce projet fournit également une méthodologie future pour la production de protéines mimétiques de collagène personnalisées pour les futures formulations d’hydrogel. Dans l’ensemble, le collagène et les biomatériaux inspirés du collagène se sont révélés être des greffes et des scellants cornéens prometteurs avec des voies viables de fabrication commerciale. / Corneal blindness and opacities affect 12.7 million people globally. There is a shortage of human donor corneas (HDCs), which are prioritized for patients with low risk corneal disorders like keratoconus and Fuch’s endothelial dystrophy. Patients with high-risk inflammatory conditions like acid, alklai and thermal burns, infections and ulcers are often unable to receive transplants to treat their corneal disorders. Biomaterials provide an alternative to HDCs by allowing the development of corneal regenerative solutions with a long-shelf life, thermostability for deployment in rural areas and biocompatibility in high-risk patients. Biomaterials can be developed as solid corneal implants to graft into large corneal opacities or as injectable in situ gelling liquids that can seal small corneal perforations. Solid corneal implants are suited for use by ophthalmic surgeons, but liquid fillers can be used by emergency medicine providers or non-specialized medical personnel in areas where ophthalmic surgeons are not available. This thesis explores biomaterials formulations for solid and in situ gelling corneal biomaterials, their performance as composite devices, the addition of terminal sterilization to the manufacture of solid corneal implants, and the development of future collagen mimetic proteins for hydrogel formulations. The first objective of this thesis was to develop a solid corneal implant suitable for implantation in high-risk corneal patients. Collagen-like-peptide-polyethylene glycolphosphorylcholine (CLP-PEG-MPC) corneal implants and recombinant human collagen type III-phosphorylcholine implants were successful in regenerating the corneas of mini-pigs and rabbits, respectively. The phosphorylcholine present in the CLP-PEG-MPC formulation decreased inflammation and provided a viable corneal alternative in high-risk alkali burns. Peptide-capped nanoparticles were successfully fabricated on the surface of a porcine and S. epidermidis in vitro and prevented biofilm formation at the air-liquid interface. These solid corneal implants expand the range of efficacy to include individuals with alkali burns and infections. This thesis validated a method of terminal sterilization for solid corneal implants. RHCIII-MPC was successfully terminally sterilized using electron-beam irradiation, providing a future avenue for terminal sterilization of biomaterials-based solid corneal implants. The second objective was to design a hydrogel that will solidify in situ to seal corneal perforations. CLP-PEG was combined with fibrinogen to form LiQD Cornea, the first liquid corneal filler to be successfully chemically crosslinked in situ to seal corneal perforations and surgical wounds in rabbit and mini-pigs. For the third objective, this project also provides future methodology for the production of custom collagen mimetic proteins for future hydrogel formulations. Overall, collagen and collagen-inspired biomaterials were demonstrated to be promising corneal grafts and sealants with viable pathways to commercial manufacture.

Les maladies neurodégénératives sont typiquement caractérisées en fonction de leurs symptômes et des observations pathologiques effectuées après le décès. Les symptômes spécifiques à la maladie sont également normalement associés aux dysfonctionnements et à la dégénérescence de certaines sous- populations spécifiques de neurones dans le système nerveux. La maladie de Parkinson (MP) est une maladie neurodégénérative principalement caractérisée par des symptômes moteurs dus à la dégénérescence spécifique des neurones dopaminergiques (DA) de la substantia nigra pars compacta (SNpc/SNc). Il semble cependant que les neurones DA de la SNc ne soient pas la seule population de neurones qui dégénère dans la MP. L'analyse post-mortem, l'imagerie in vivo et les symptômes cliniques démontrent que le dysfonctionnement et la dégénérescence se produisent dans plusieurs autres régions du système nerveux, incluant par exemple des neurones noradrénergiques (NA) du locus coeruleus (LC), des neurones sérotoninergiques des noyaux du raphé et des neurones cholinergiques du noyau moteur dorsal du nerf vague (DMV) et du noyau pédonculopontin. Comme d'autres maladies neurodégénératives, la MP est causée par plusieurs facteurs, tant génétiques qu'environnementaux. De nombreuses observations suggèrent que ces facteurs soient associés au dysfonctionnement de plusieurs systèmes ou fonctions cellulaires incluant la production d’énergie par la mitochondrie, l’élimination de protéines dysfonctionnelles par le protéasome et le lysosome, la régulation de l’équilibre entre la production d'espèces oxydatives réactives et les mécanismes antioxydants, la régulation des niveaux de calcium intracellulaire et l’inflammation. Il semble donc que le dysfonctionnement de ces facteurs converge pour provoquer la dégénérescence neuronale dans le contexte du vieillissement. Ce qui rend les neurones de certaines régions du système nerveux intrinsèquement plus vulnérables aux facteurs associés à la MP est une question fondamentale qui n’est pas résolue pour le moment. Les travaux de cette thèse sont basés sur l’hypothèse proposant que cette vulnérabilité sélective découle de propriétés communes retrouvées chez les neurones vulnérables. En particulier, les neurones vulnérables auraient en commun d’être des neurones de projections dotés d’un axone complexe qui projette sur de longues distances, formant un nombre très élevé de terminaisons axonales sur de vastes territoires du système nerveux. De plus, ces neurones présenteraient des propriétés physiologiques distinctives, incluant notamment une décharge autonome (pacemaker). Ensemble, ces caractéristiques pourraient contribuer à placer ces neurones dans des conditions de fonctionnement aux limites de leur capacités bioénergétiques et homéostatiques, rendant difficile toute adaptation aux dysfonctionnements cellulaires associés au vieillissement et causés par les facteurs de risques de la MP. Dans cette thèse, je présenterai une revue systématique de la littérature sur la perte de neurones dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie de Parkinson, montrant que l'identité neurochimique précise des neurones qui dégénèrent dans la maladie de Parkinson, et l'ordre temporel dans lequel cela se produit, n’est pas clair. Cependant, en analysant les points de vue présentés dans les publications citant cette revue, nous avons remarqué que la majorité de ceux-ci ne reflètent pas le message central de notre publication. Puisque l’identification de l’identité des neurones vulnérables et non vulnérables à la MP est fondamentale pour le développement de théories et hypothèses sur les causes de la MP, nous suivons cette première publication avec une lettre réaffirmant l'importance de faire face aux problèmes identifiés dans notre revue. Nous présentons ensuite des données in vitro montrant que les neurones vulnérables à la MP, comparés à ceux qui sont moins vulnérables, ont une capacité intrinsèque à développer des champs axonaux plus importants et plus complexes, avec un nombre plus élevé de sites actifs de libération de neurotransmetteurs. De plus, nous constatons que ces observations sont corrélées à une vulnérabilité plus élevée face à un stress oxydatif pertinent pour la MP. Ces données sont en accord avec l'hypothèse selon laquelle le domaine axonal, et en particulier le nombre de sites de libération de neurotransmetteurs par neurone, est un facteur important qui contribue à rendre un neurone sélectivement vulnérable dans le contexte de la MP. Enfin, nous présentons une méthode d’analyse d’image open-source visant à aider les biologistes et les neuroscientifiques à automatiser la quantification du nombre de neurones dans des cultures primaires de neurones, telle qu’utilisée dans les travaux de cette thèse. Nous proposons que cet algorithme simple — mais robuste — permettra aux biologistes d'automatiser le comptage des neurones avec une grande précision, quelque chose de difficile à effectuer avec les autres approches open-source disponibles présentement. Nous espérons que les travaux présentés dans cette thèse permettront de contribuer à raffiner les théories visant à expliquer l’origine de la MP et à terme, de développer de nouvelles approches thérapeutiques. / Neurodegenerative diseases are typically characterized based on their symptoms, and pathological factors identified after death. The disease-specific symptoms are due to the dysfunction and degeneration of specific subpopulations of neurons, which cause dysfunction in particular brain functions. Parkinson's disease (PD) is a neurodegenerative disease primarily characterized by motor symptoms due to the specific degeneration of dopamine (DA) neurons of the substantia nigra pars compacta (SNpc/SNc): a population of neurons essential for motor control. SNc DA neurons are, however, not the only population of neurons that degenerate in PD. Post-mortem analysis, in vivo imaging, and clinical symptoms demonstrate that dysfunction and degeneration occur in several other neuronal nuclei. These include, but are not limited to, noradrenergic (NA) locus coeruleus (LC) neurons, serotonin neurons of the raphe nuclei, and cholinergic neurons of the dorsal motor nucleus of the vagus (DMV) and pedunculopontine nucleus. Like other neurodegenerative diseases, PD is linked to several risk factors, both genetic and environmental. The evidence suggests that these risk factors are associated with the dysfunction in systems of cellular bioenergetics (including mitochondrial function); proteostatic homeostasis; endolysosomal function; an imbalance between the production of reactive oxidative species (ROS), and antioxidant mechanisms; calcium homeostasis; alpha-synuclein misfolding; and neuroinflammation. Consequently, together with aging, these risk factors converge on causing the selective degeneration of "PD-vulnerable" nuclei. What makes these neurons intrinsically vulnerable to PD-associated risk factors is a fundamental question — and understanding these neurons will reveal biological mechanisms that we can target to protect these cells from degeneration. Our best hypotheses to explain why these neurons are based on the observations that most PD- vulnerable neurons are long-range projection neuromodulatory neurons sharing common characteristics: projecting to voluminous territories, having very long and highly branched unmyelinated axonal domains with vast numbers of neurotransmitter release sites, and exhibiting a unique physiology such as pacemaker firing. Taken together, this suggests that these neurons function at the tail-end of their bioenergetic and homeostatic capacity, unable to tolerate any further demands, such as those incurred in the presence of risk factors associated with PD. In this thesis, I will present a systematic review on the literature on purported cell loss in PD brains, showing that — given the actual primary evidence — the precise neurochemical identity of neurons that degenerate in PD, and the temporal order of this degeneration, is far less clear than described by most publications. This review — at the time of writing — has gone on to be highly cited. However, analyzing the claims made in publications citing this review, we discover that the majority of claims do not reflect the core message of our publication. Since the identity of PD-vulnerable and non-PD-vulnerable neurons is fundamental to theory and hypotheses when trying to understand PD, we follow this first publication with a letter restating the importance to address our observations. We then present in vitro data showing that classically PD-vulnerable neurons, when compared to non-PD vulnerable neurons, have an intrinsic capacity to develop larger and more complex axonal domains, with higher numbers of active neurotransmitter release sites. Moreover, we find that these observations correlate to elevated vulnerability to PD-relevant stress assays. These data provide additional support for the hypothesis that the axonal domain — and in particular — the number of active neurotransmitter sites per neuron, is a cell-autonomous factor rendering a neuron selectively vulnerable in the context of PD. Finally, we present an open-source tool to support biologists and neuroscientists in automating the quantification of neuron numbers in medium-throughput primary cell cultures. Where the application of other open-source solutions is either too simplistic for the use-case or technically challenging to implement, this simple — yet robust algorithm — allows biologists with limited computational nous to automate neuron counting with high precision. We hope that the work presented in this thesis will contribute to the refinement of theories aimed at explaining the origin of PD and, ultimately, to the development of new therapeutic approaches.

Dans la lutte contre le cancer, la médecine personnalisée est une stratégie nécessaire et très prometteuse. En effet, il est primordial de pouvoir tester l'innocuité et l'efficacité de médicaments anticancéreux sur des échantillons provenant du patient lui-même, du fait de la diversité des réponses entre patients. Le but est d'améliorer la performance des soins et d'éviter des traitements inutiles et même parfois nocifs pour le patient. Ainsi, l'exemple de la chimiothérapie illustre parfaitement cette stratégie. Le cout élevé des molécules thérapeutiques, la nocivité de ces molécules et les réponses variées des patients face à une même molécule implique le recours aux tests de ces molécules sur un échantillon provenant du patient lui-même. Il en résulte un intérêt croissant dans le développement de tests simples, robustes et peu couteux permettant l'évaluation de la chimio sensibilité de cellules biologiques issues d'une biopsie. Les problématiques liées à la mise en place de tels tests sont la quantité de cellules disponibles dans une biopsie, la diversité des molécules thérapeutiques à tester et également le choix d'une technique de détection permettant de suivre la cinétique d'action des molécules sur les cellules biologiques. L'une des réponses à la faible quantité de cellules est le développement de tests dans des environnements microfluidiques qui nécessitent donc l'intégration et la miniaturisation d'une technique de détection. La stratégie qui sera étudiée dans cette thèse est l'utilisation de l'impedancemetrie par le biais d'électrodes inter digitées d'Oxyde d'Etain et d'Indium (ITO) pour l'analyse quantitative de l'état de cellules de cancer du sein pour des applications de criblage de médicaments anticancéreux. Ce matériau présente l'avantage d'être transparent permettant ainsi des mesures d'impédance qui pourrait être couplées à des mesures optiques dans un environnement microfluidique. Dans une première partie, nous avons caractérisé et étudié des électrodes inter digitées d'or et d'ITO pour des mesures d'impédance avec des cellules cancéreuses. Cette caractérisation par spectroscopie d'impédance réalisée dans des solutions de milieu de culture en présence et absence de cellules, ont permis de démontrer que la différence de sensibilité entre ces deux matériaux provenait à la fois d'une différence de comportement résistif mais également d'une différence d'impédance interfaciale, dans les deux cas à la défaveur de l'ITO. Après ce constat, nous avons donc poursuivi l'étude afin d'évaluer les capacités de l'ITO pour des mesures de chimio sensibilité de la molécule 5-fluorouracil et également proposé une stratégie pour améliorer la sensibilité de l'ITO tout en conservant sa transparence. La stratégie développée consiste en la modification de la surface de d'électrodes d'ITO avec de l'oxyde d'iridium pour améliorer la sensibilité de l'ITO, tout en gardant sa transparence. Cette approche est intéressante pour pouvoir concevoir un dispositif transparent et facile à coupler avec un système d'observation microscopique dans un environnement microfluidique / In the fight against cancer, personalized medicine is a necessary and very promising strategy. In fact, it is essential to be able to test the safety and effectiveness of anticancer drugs on samples from the patient, due to the diversity of responses between patients. The aim is to improve the performance of health care and avoid unnecessary and sometimes harmful treatments. Thus, chemotherapy perfectly illustrates this strategy. The high cost of therapeutic molecules, the harmfulness of these molecules and the varied responses of patients involve the use of tests with chemotherapeutic molecules on samples coming from cancer patients. This results in a growing interest in the development of simple, robust and inexpensive tests for assessing the chemo sensitivity of biological cells from a biopsy. The problems related to carrying out such tests are the quantity of cells available in a biopsy, the diversity of the therapeutic molecules to be tested and also the choice of a detection technique, able to monitor the kinetics of action of the molecules on the biological cells. One solution to the small amount of cells is to carry out the tests in microfluidic environments which therefore require the integration and miniaturization of a detection technique. The strategy that will be studied in this thesis is the use of electrical impedance with interdigitated electrodes of indium tin oxide (ITO) for the quantitative analysis of the state of breast cancer cells for screening applications of anticancer drugs. This material has the advantage of being transparent allowing impedance measurements that could be coupled to optical measurements in a microfluidic environment. In the first part, we characterized and studied interdigitated electrodes of gold and ITO for impedance measurements with cancer cells. This impedance spectroscopy characterization carried out in culture medium solutions, in the presence and absence of cells, demonstrated that the difference in sensitivity between these two materials comes from a difference in resistive behavior and also from a difference in interfacial impedance, in both cases to the disadvantage of ITO. After this, we continued the study to evaluate the capabilities of ITO for chemosensitivity measurements using the molecule 5 fluorouracil and we suggested a strategy to improve the sensitivity of ITO while maintaining its transparency. The strategy developed consists of modifying the surface of ITO electrodes with iridium oxide to improve the sensitivity of the ITO, while keeping its transparency. This approach is interesting for developing a transparent device and easy to couple with a microscopic observation system in a microfluidic environment

Depuis la dernière décennie, un nombre croissant de parents consultent divers praticiens en médecine complémentaire et alternative pour des troubles reliés à la santé de leurs bébés ou enfants. Les thérapies manuelles, incluant les mobilisations et manipulations vertébrales, sont des modalités thérapeutiques couramment utilisées dans ce domaine alternatif et malgré la popularité de ces thérapies, peu de littérature existe quant à la sécurité de celles-ci. La majorité des effets secondaires rapportés dans la littérature suite aux thérapies manuelles sont légers et transitoires (ex. : pleurs et raideur), mais certains plus graves (ex. : décès) ont déjà été rapportés. L’objectif de l’article présenté dans ce mémoire était d’évaluer les effets secondaires immédiats et différés (48h) associés aux thérapies manuelles chez les enfants de 5 ans et moins et de présenter des données préliminaires. L’obtention des données chez 73 participants-enfants fut réalisée par l’entremise d’un questionnaire en ligne complété par le tuteur légal. Les résultats de cette étude clinique pragmatique démontrent des effets secondaires bénins et transitoires (ex : irritabilité/pleurs, fatigue/somnolence) chez 30% des enfants ayant reçu des thérapies manuelles. La réalisation de ce projet a permis de confirmer la portion faisabilité auprès de chiropraticiens-participants dans leurs pratiques privées respectives. La limite principale de cette étude est la taille de l’échantillon, qui fut trop petite pour obtenir une puissance statistique permettant de tirer des conclusions sur la fréquence et la nature des effets secondaires. Les retombées de ce projet de recherche incluent un apport quant aux connaissances concernant les effets secondaires suite aux thérapies manuelles pédiatriques et surtout permettent de démontrer qu’il est faisable de réaliser un tel projet au sein des diverses professions pratiquant les thérapies manuelles comme la physiothérapie ou la chiropratique. / Over the past decade, a growing number of parents have been consulting various complementary and alternative medicine practitioners for health-related problems concerning their babies or children. Manual therapies, including spinal mobilizations and spinal manipulation, are one of the therapeutic modalities commonly used in this alternative field and despite the popularity of these therapies, little literature exists on their safety. The majority of adverse events reported in the literature following manual therapies are mild and transient (e.g. crying and stiffness), but some more serious (e.g. death) have already been reported. The objective of the article presented in this thesis was to evaluate immediate and delayed side effects associated with manual therapies in children 5 years of age and under and to present preliminary data. Those data was obtained from 73 child participant through an online questionnaire completed by the legal guardian. The results of this pragmatic clinical study demonstrate mild and transient adverse events (e.g. irritability/crying, fatigue/drowsiness) in 30% of children who received manual therapies. The realization of this project made it possible to confirm the feasibility portion with participating chiropractors in their private practices and the main limitation of it was the sample size, too small to obtain a statistical power allowing to draw conclusions on the frequency and nature of side effects. The benefits of this research project include a contribution to knowledge concerning adverse events following pediatric manual therapies and above all make it possible to demonstrate that it is feasible to carry out such a project within the various professions practicing manual therapies such as physiotherapy or chiropractic.

Le processus du don d’organes, crucial pour la survie de nombreux patients, ne répond pas à la demande croissante. Il dépend d’une identification, par les cliniciens, des potentiels donneurs d’organes. Cette étape est imparfaite et manque entre 30% et 60% des potentiels donneurs d’organes et ce indépendamment des pays étudiés. Améliorer ce processus est un impératif à la fois moral et économique. L’objectif de ce mémoire était de développer et valider un modèle afin de détecter automatiquement les potentiels donneurs d’organes. Pour ce faire, les données cliniques de l’ensemble des patients adultes hospitalisés aux soins intensifs du CHUM entre 2012 et 2019 ont été utilisées. 103 valeurs de laboratoires temporelles différentes et 2 valeurs statiques ont été utilisées pour développer un modèle de réseaux de neurones convolutifs entrainé à prédire les potentiels donneurs d’organes. Ce modèle a été comparé à un modèle fréquentiste linéaire non temporel. Le modèle a par la suite été validé dans une population externe cliniquement distincte. Différentes stratégies ont été comparées pour peaufiner le modèle dans cette population externe et améliorer les performances. Un total de 19 463 patients, dont 397 donneurs potentiels, ont été utilisés pour développer le modèle et 4 669, dont 36 donneurs potentiels, ont été utilisés pour la validation externe. Le modèle démontrait une aire sous la courbe ROC (AUROC) de 0.966 (IC95% 0.9490.981), supérieure au modèle fréquentiste linéaire (AUROC de 0.940 IC95% 0.908-0.969, p=0.014). Le modèle était aussi supérieur dans certaines sous populations d’intérêt clinique. Dans le groupe de validation externe, l’AUROC du modèle de réseaux de neurones était de 0.820 (0.682-0.948) augmentant à 0.874 (0.731-0.974) à l’aide d’un ré-entrainement. Ce modèle prometteur a le potentiel de modifier et d’améliorer la détection des potentiels donneurs d’organes. D’autres étapes de validation prospectives et d’amélioration du modèle, notamment l’ajout de données spécifiques, sont nécessaires avant une utilisation clinique de routine. / The organ donation process, however crucial for many patients’ survival, is not enough to address the increasing demand. Its efficiency depends on potential organ donors’ identification by clinicians. This imperfect step misses between 30%–60% of potential organ donor. Improving that process is a moral and economic imperative. The main goal of this work was to address that liming step by developing and validating a predictive model that could automatically detect potential organ donors. The clinical data from all patients hospitalized, between 2012 and 2019 to the CHUM critical care units were extracted. The temporal evolution of 103 types of laboratory analysis and 2 static clinical data was used to develop and test a convolutive neural network (CNN), trained to predict potential organ donors. This model was compared to a non-temporal logistical model as a baseline. The CNN model was validated in a clinically distinct external population. To improve the performance in this external cohort, strategies to fine-tune the network were compared. 19 463 patients, including 397 potential organ donors, were used to create the model and 4 669 patients, including 36 potential organ donors, served as the external validation cohort. The CNN model performed better with an AUROC of 0.966 (IC95% 0.949-0.981), compared to the logistical model (AUROC de 0.940 IC95% 0.908-0.969, p=0.014). The CNN model was also superior in specific subpopulation of increased clinical interest. In the external validation cohort, the CNN model’s AUROC was 0.820 (0.682-0.948) and could be improved to 0.874 (0.731-0.974) after fine tuning. This promising model could change potential organ donors' detection for the better. More studies are however required to improve the model, by adding more types of data, and to validate prospectively the mode before routine clinical usage.

La douleur est une expérience humaine des plus universelles et d’une riche variabilité culturelle. Néanmoins, il y a peu d’études sur ce sujet en général et qui plus est, la recherche sur la douleur chez les Amérindiens est presque inexistante. L’expérience de douleur de quelques 28 millions d’Amérindiens en Amérique du Sud, dont les Quichuas (Inca), est encore méconnue. Cette recherche interdisciplinaire, psychophysiologique et anthropologique, vise deux buts : (1) Étudier les effets de type analgésique du défi verbal culturellement significatif chez les Quichuas ; et (2) Faire un survol de leur système de croyances concernant la douleur, leur façon de la percevoir, de la décrire, et de la contrôler. Pour le volet expérimental, on a recruté 40 hommes en bonne santé. Les volontaires étaient assignés de façon alternée soit au groupe expérimental (20) soit au groupe contrôle (20). On a enregistré chez eux les seuils de la douleur, et celui de la tolérance à la douleur. Chez le groupe expérimental, on a, de plus, mesuré le seuil de la tolérance à la douleur avec défi verbal. La douleur était provoquée par pression au temporal, et mesurée à l’aide d’un algésimètre. Après chaque seuil, on a administré une échelle visuelle analogique. Pour le deuxième volet de l’étude, un groupe de 40 participants (15 femmes et 25 hommes) a répondu verbalement à un questionnaire en quichua sur la nature de la douleur. Celui-ci touchait les notions de cause, de susceptibilité, les caractéristiques de la douleur, les syndromes douloureux, les méthodes de diagnostic et de traitement, ainsi que la prévention. Notre étude a révélé que les participants ayant reçu le défi verbal ont présenté une tolérance accrue à la douleur statistiquement significative. Les valeurs de l’échelle visuelle analogique ont aussi augmenté chez ce groupe, ce qui indique un état accru de conscience de la douleur. L’expérience de la douleur chez les Quichuas est complexe et les stratégies pour la combattre sont sophistiquées. Selon leur théorie, le vécu d’émotions intenses, dues à des évènements de la vie, à l’existence d’autres maladies qui affectent la personne de façon concomitante, et aux esprits présents dans la nature ou chez d’autres personnes joue un rôle dans l’origine, le diagnostic et le traitement de la douleur. Les Quichuas accordent une grande crédibilité à la biomédecine ainsi qu’à la médecine traditionnelle quichua. Ils perçoivent la famille et le voisinage comme étant des sources supplémentaires de soutien. Il ressort également que les Quichuas préfèrent un service de santé de type inclusif et pluraliste. En conclusion, cette étude a révélé que des mots culturellement significatifs ayant une connotation de défi semblent augmenter la tolérance à la douleur chez les Quichuas. Il s’agit de la première étude à documenter les effets analgésiques de la parole. D’autre part, cette étude souligne également la potentielle utilité clinique de connaître le système quichua de croyances entourant la douleur et le contrôle de cette dernière. Ceci s’avère particulièrement utile pour les cliniciens soucieux d’offrir des soins de santé de meilleure qualité, culturellement adaptés, dans les Andes. / Pain is among the most universal yet culturally diverse human experience. Nevertheless, there is a dearth of research on pain in general and particularly among the Indigenous Peoples in the Americas. Little is known about the pain experience and suffering of the 28 million Indigenous peoples of the Andes in South America, mainly Quichuas (Inca). The aim of this integrative cultural and psychobiological study is twofold: (1) To examine the analgesic effects of culturally meaningful daring words among the Quichuas; and (2) To explore how Quichua adults perceive, describe, and cope with pain. For the psychophysiological component, a controlled, experimental study was conducted with a total of 40 healthy adult men, distributed alternately in an experimental and control group with 20 participants on each group. They received a pressure pain stimulation using an algometer applied to the right temporal area. The pain threshold and pain tolerance threshold were measured in all participants. In addition, the experimental group received culturally meaningful daring Quichua words while their encouraged pain tolerance threshold was measured. After each threshold measurement, a visual analog scale was administered. The algometer and visual analog scale scores were analyzed using t-tests. For the anthropological component, an exploratory qualitative/descriptive survey was conducted with a convenience sample of 40 Quichua adults, including 15 women and 25 men, in the Northern Highlands of Ecuador. We administered verbally structured interviews using a Quichua questionnaire called “The Nature of Pain” [Nanay Jahua Tapuicuna]. The interviews covered the notions of causation of pain, vulnerability to pain, responses to pain, aggravating factors, frequent locations of pain, types of pain, duration, characteristics of pain, control of pain, pathways to care, and preventive measures. Participants receiving culturally meaningful daring words had statistically significant higher algometer values than those who did not receive them. Those who received daring words had higher VAS scores than those who did not receive them, reflecting their increased awareness of pain. The Quichuas’ pain experience is complex and their strategies to cope with it are sophisticated. According to the Quichuas, emotions, life events, co-morbid conditions, and supernatural forces play an important role in the cause, diagnosis and treatment of pain. They embrace biomedicine as well as Quichua traditional medicine. In their view family members and neighbors are valuable sources of health care and pain control. The pathway to pain care that the Quichua people favor is inclusive and pluralistic. Culturally meaningful daring words appear to increase tolerance to pain among the Quichua. This is a pioneering study that reveals the analgesic effects of daring words. It highlights the remarkable biological effects of language in humans. Knowledge of the “emic” details of the Quichuas’ belief system and coping strategies to control pain could be useful for the culturally competent health practitioner who is making efforts to provide high-quality medical care in the Andes.