Diffusionsgewichtete MR-Bilder sind ein wichtiger Bestandteil für die klinische Diagnostik verschiedener Pathologien, wie z.B. bei Schlaganfall oder Tumoren. Meistens wird ein mono-exponentielles Diffusionsmodell verwendet und über verschiedene Raumrichtungen gemittelt. Der Einfluss von Fluss auf das diffusionsgewichtete Signal und eine mögliche Richtungsabhängigkeit werden dabei vernachlässigt. Dabei machen Diffusionsmodelle, die mehr Eigenschaften des Signals abbilden, unter Umständen eine genauere Diagnostik möglich. Mit DTI wird die Richtungsabhängigkeit der Diffusion erfasst und bei IVIM wird der Beitrag von Fluss zum Signal berücksichtigt. Die Niere ist ein stark strukturiertes Organ und weist Anisotropie in der Diffusion auf. Außerdem ist die Niere ein sehr gut durchblutetes Organ. DTI und IVIM beschreiben also unabhängig voneinander zwei wichtige Aspekte des diffusionsgewichteten Signals in der Niere, ohne dass der Vorteil des jeweils anderen Modells Beachtung findet. In dieser Arbeit wurde das Modell IVOF zur umfassenden Beschreibung von Diffusionssignal vorgestellt, bei dem sowohl die Richtungsabhängigkeit der Diffusion, als auch das Signal der fließenden Spins und deren Richtungsabhängigkeit abgebildet wird. Die Vorteile von DTI und IVIM werden also in IVOF vereint und darüber hinaus auch die mögliche Anisotropie die Flusssignals berücksichtigt. Es konnte gezeigt werden, dass dieses Modell das diffusionsgewichtete Signal in der menschlichen Niere besser beschreibt als die herkömmlichen Modelle (DTI und IVIM) und auch besser als eine Kombination von DTI und IVIM, bei der ein isotroper Flussanteil des Signals angenommen wird. Es wurde weiterhin gezeigt, dass selbst wenn der Flussanteil im verwendeten Diffusionsmodell berücksichtigt wird, der tatsächlich gemessene Flussanteil in der Niere von der Art der Messung, d.h. Bewegungsempfindlichkeit des Gradientenschemas abhängt. Das bedeutet, dass der mikroskopische Fluss in der Niere nicht, wie häufig angenommen, komplett zeitlich inkohärent ist. Bei Vergleichen von IVIM Studien an der Niere ist es deshalb notwendig, die Bewegungsempfindlichkeit der jeweiligen Gradientenschemata zu berücksichtigen. Wie groß das absolute Verhältnis von kohärent zu inkohärent fließendem Signal ist, konnte nicht festgestellt werden. Ebenso wenig konnte die absolute Flussgeschwindigkeit bzw. die Art des Flusses (Laminare Strömung, Pfropfenströmung, oder andere) ermittelt werden. TSE hat sich als vielversprechendes, artefaktfreies Verfahren für die Aufnahme diffusionsgewichteter Bilder der Niere gezeigt. Im Vergleich mit dem Standardverfahren EPI wurden ähnliche Werte der Parameter von DTI und IVIM gefunden. Abweichungen zwischen EPI und TSE sind vor allem durch die Unschärfe der TSE Bilder aufgrund von T2-Zerfall zu erklären. Bis zur klinischen Anwendbarkeit diffusionsgewichteter TSE Bilder bzw. Parameterkarten sind noch einige Weiterentwicklungen der Methode nötig. Vor allem sind schärfere TSE Bilder erstrebenswert und es sollten mehrere Schichten in einer klinisch vertretbaren Zeitspanne aufgenommen werden, ohne dass dabei die zulässigen SAR Grenzwerte überschritten werden. Bei allen Untersuchungen in dieser Arbeit handelt es sich um Machbarkeitsstudien. Daher wurden alle Messungen nur an erwachsenen, gesunden Probanden durchgeführt, um zu zeigen, dass das jeweilige vorgeschlagene Modell zu den Daten passt bzw. dass die vorgeschlagene Methode prinzipiell funktioniert. Bei welchen Pathologien die hier vorgeschlagenen Methoden und Modelle einen diagnostischen Nutzen haben, muss in zukünftigen Studien erforscht werden. Außerdem wurden keine b- Werte zwischen 0 und 200 s/mm2 aufgenommen, bei denen fließende Spins noch signifikant zum Signal beitragen. Betrachtet man die Ergebnisse der Diffusionsbildgebung mit verschiedenen m1 in dieser Arbeit, dann ist neben dem b-Wert auch die Bewegungsempfindlichkeit m1 nötig, um das Signal in diesem Bereich korrekt zu beschreiben. Alles in allem sollte der Beitrag von Fluss zum diffusionsgewichteten MR-Signal in der Niere immer berücksichtigt werden. Die vielfältigen Einflüsse, die unterschiedliche Parameter auf das Signal von Mikrofluss haben, wurden in dieser Arbeit untersucht und präsentieren weiterhin ein spannendes Feld für kommende Studien. Diffusionsgewichtete TSE Sequenzen sind auch für die klinische Diagnostik eine potentielle Alternative zu Artefakt-anfälligen EPI Sequenzen. Bis dahin sollten jedoch die Bildschärfe und Abdeckung der diffusionsgewichteten TSE Sequenz weiter verbessert werden. / Diffusion-weighted magnetic resonance (MR) imaging plays an important role in clinical diagnosis of various pathologies, such as stroke or tumors. Oftentimes a mono-exponential diffusion model is used and multiple diffusion directions are averaged. The potential influence of flow and a possible anisotropy of the signal are then neglected. Diffusion models that take these properties of the signal into account may allow a more accurate diagnosis. Diffusion tensor imaging (DTI) captures the directional dependence of diffusion, while the Intravoxel Incoherent Motion (IVIM) model accounts for the contribution of flow to the signal. Kidneys are strongly structured organs and exhibit anisotropic diffusion. Furthermore, kidneys are well perfused organs. DTI and IVIM both describe independently two important features of the diffusion-weighted signal in the kidneys, but neglect the advantages of the other model. The here presented work introduces a comprehensive diffusion model named Intravoxel Oriented Flow (IVOF). IVOF includes the possibilities of anisotropic diffusion and of flow. This way IVOF combines the advantages of DTI and IVIM and furthermore, accredits the possibility of anisotropic flow signal. It was shown that this model fits diffusion-weighted signal in the human kidney better than the standard diffusion models DTI and IVIM. IVOF even performs better than a combination of DTI and IVIM with an isotropic flow fraction. Moreover, it was shown that the actually measured flow fraction of the diffusionweighted signal in the kidneys depends on the imaging protocol, i.e. on the first gradient moment m1 of the diffusion gradient scheme. This means that the microscopic flow in the kidneys is not completely temporally incoherent, in contrast to what is often assumed. Therefore, a comparison of renal IVIM studies needs to pay attention to the used gradient schemes and their respective m1. The absolute ratio of coherent to incoherent flow signal could not be determined in this work and is subject to future work. The flow profile (whether laminar flow, plug flow or other) and the mean flow velocity should also be investigated in further studies. Turbo-Spin-Echo (TSE) proofed to be an artifact-free and promising tool for acquiring diffusion-weighted images of the kidney. Similar DTI and IVIM parameters were found when images where acquired with TSE compared to Echo-Planar Imaging (EPI). Differences between parameters acquired with EPI and TSE may be explained by blurring in the TSE images, which is caused by T2 -decay. Before diffusion-weighted TSE images and parameter maps can be used for clinical diagnosis, some further improvements of the method are necessary. Sharper TSE images are preferable and multiple slices need to be acquired within a clinically reasonable scan time without exceeding specific absorption rate limits. All studies described in this work are feasibility studies. For this reason, all measurements were performed on healthy, adult volunteers to show that the proposed diffusion model fits the data or that the proposed acquisition method works in principle. The diagnostic value of the here proposed methods and models should be investigated in future studies. No b-values between 0 and 200 s/mm2 were acquired. In this range, the signal of flowing spins contributes significantly to the total signal. With regard to the results in this work concerning diffusion-weighted imaging with multiple first gradient moments it is likely that the b-value is not sufficient to describe the signal in this regime. The first gradient moment of the diffusion-weighting gradients may be crucial to describe the signal correctly. All in all it is important to always consider the contribution of flow to the diffusionweighted MR signal in the kidneys. Manifold influences of acquisition parameters to the signal of micro flow were presented in this work and provide an interesting field for further research. Diffusion-weighted TSE sequences are a potential alternative to artifact-prone EPI sequences. However, for clinical application of diffusion-weighted TSE blurring needs to be reduced and 3-dimensional coverage should be increased.

Clinical practice in CMR with respect to cardiovascular disease is currently focused on tissue characterization, and cardiac function, in particular. In recent years MRI based diffusion tensor imaging (DTI) has been shown to enable the assessment of microstructure based on the analysis of Brownian motion of water molecules in anisotropic tissue, such as the myocardium. With respect to both functional and structural imaging, 7T MRI may increase SNR, providing access to information beyond the reach of clinically applied field strengths. To date, cardiac 7T MRI is still a research modality that is only starting to develop towards clinical application. In this thesis we primarily aimed to advance methods of ultrahigh field CMR using the latest 7T technology and its application towards the functional and structural characterization of the myocardium. Regarding the assessment of myocardial microstructure at 7T, feasibility of ex vivo DTI of large animal hearts was demonstrated. In such hearts a custom sequence implemented for in vivo DTI was evaluated and fixation induced alterations of derived diffusion metrics and tissue properties were assessed. Results enable comparison of prior and future ex vivo DTI studies and provide information on measurement parameters at 7T. Translating developed methodology to preclinical studies of mouse hearts, ex vivo DTI provided highly sensitive surrogates for microstructural remodeling in response to subendocardial damage. In such cases echocardiography measurements revealed mild diastolic dysfunction and impaired longitudinal deformation, linking disease induced structural and functional alterations. Complementary DTI and echocardiography data also improved our understanding of structure-function interactions in cases of loss of contractile myofiber tracts, replacement fibrosis, and LV systolic failure. Regarding the functional characterization of the myocardium at 7T, sequence protocols were expanded towards a dedicated 7T routine protocol, encompassing accurate cardiac planning and the assessment of cardiac function via cine imaging in humans. This assessment requires segmentation of myocardial contours. For that, artificial intelligence (AI) was developed and trained, enabling rapid automatic generation of cardiac segmentation in clinical data. Using transfer learning, AI models were adapted to cine data acquired using the latest generation 7T system. Methodology for AI based segmentation was translated to cardiac pathology, where automatic segmentation of scar tissue, edema and healthy myocardium was achieved. Developed radiofrequency hardware facilitates translational studies at 7T, providing controlled conditions for future method development towards cardiac 7T MRI in humans. In this thesis the latest 7T technology, cardiac DTI, and AI were used to advance methods of ultrahigh field CMR. In the long run, obtained results contribute to diagnostic methods that may facilitate early detection and risk stratification in cardiovascular disease. / Bei kardiovaskulären Erkrankungen konzentriert sich die kardiale MRT aktuell auf die Gewebecharakterisierung und insbesondere die Herzfunktion. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass MRT-basierte Diffusions-Tensor-Bildgebung (DTI) die Beurteilung der Mikrostruktur anhand der Analyse der Brownschen Bewegung von Wassermolekülen in anisotropem Gewebe, wie dem Myokardium, ermöglicht. In Bezug auf sowohl die funktionelle als auch die strukturelle Bildgebung kann 7T MRT SNR verbessern und Information messbar machen, die außerhalb der Reichweite von klinisch angewendeten Feldstärken liegt. Heute ist kardiale 7T MRT noch eine Forschungsmodalität, die sich Richtung klinischer Anwendung entwickelt. Hauptziel dieser Dissertation war die Weiterentwicklung von Methoden der kardialen Ultrahochfeld-Bildgebung mittels der neuesten 7T-Technologie und dessen Anwendung für die funktionelle und strukturelle Charakterisierung des Myokardiums. Für die Mikrostrukturcharakterisierung des Myokardiums bei 7T wurde die Durchführbarkeit von ex vivo DTI Messungen von Großtierherzen demonstriert. In solchen Herzen wurde eine Sequenz evaluiert, die für in vivo DTI etabliert wurde. Zudem wurden fixationsbedinge Veränderungen von Diffusionsparametern und Gewebeeigenschaften ermittelt. Die Ergebnisse erlauben den Vergleich von bestehenden und zukünftigen ex vivo Studien und geben Informationen zu Messparametern bei 7T. Der Transfer von etablierten Methoden zu präklinischen Studien in Mäuseherzen demonstrierte, dass ex vivo DTI sensitive Marker für Mikrostruktur-Remodeling nach Subendokard-Schäden liefern kann. In solchen Fällen zeigte Echokardiographie eine leichte diastolische Dysfunktion und eingeschränkte Longitudinalverformung. Komplementäre DTI und Echokardiographie-Daten erweiterten zudem unser Verständnis von Struktur-Funktions-Interaktionen in Fällen von Verlust von kontraktilen Faserbündeln, Fibrose und linksventrikulärem, systolischem Versagen. Für die funktionelle Charakterisierung des Myokardiums bei 7T wurde ein dediziertes 7T-Humanprotokoll erarbeitet, welches akkurate Schichtplanung und die Bestimmung der Herzfunktion mittels Cine-Bildgebung umfasst. Die Herzfunktionsbestimmung erfordert die Segmentierung des Myokards. Hierfür wurde künstliche Intelligenz (KI) entwickelt, die eine schnelle, automatische Herzsegmentierung in klinischen Daten ermöglicht. Mittels Lerntransfer wurden KI-Modelle für Bilder angepasst, die mit der neuesten 7T-Technologie aufgenommen wurden. Methoden für die KI-basierte Segmentierung wurden zudem für die Bestimmung und Segmentierung von Narbengewebe, Ödemen und gesundem Myokard erweitert. Entwickelte Radiofrequenz-Komponenten ermöglichen translationale 7T-Studien, welche kontrollierte Bedingungen für die Methodenentwicklung von kardialen 7T-Anwendungen für den Humanbereich liefern. In dieser Arbeit werden die neueste 7T-Technologie, DTI am Herzen und AI genutzt, um Methoden der kardialen Ultrahochfeld-Bildgebung weiterzuentwickeln. Langfristig erweitern die erzielten Ergebnisse diagnostische Methoden, die Früherkennung und Risikoabschätzung in kardiovaskulären Erkrankungen ermöglichen können.

Visual attention can be voluntarily focused on a location or automatically attracted by salient features in a visual scene. Studies using functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) suggest two networks of visual attention involved in these complementary mechanisms: a dorsal frontoparietal network and a ventral frontoparietal network of visuospatial attention respectively. However, most studies so far have applied non‐natural schematic stimuli. The present study investigates visual attention in images of natural environmental scenes. Adopting previously used eye‐tracker paradigms, we study the influence of task instruction and luminance contrast modifications in pictures on both eye movements and neural activity using Eye‐Tracking and functional Magnetic Resonance Imaging simultaneously. We expect increased top‐down control of attention in a search task compared to a free viewing condition visible in enhanced neural activation in the intraparietal sulcus (IPS) as part of the dorsal frontoparietal network. Strong modifications of luminance contrast should foster bottom‐up processing activating the temporoparietal junction (TPJ) a crucial area in the ventral frontoparietal network of visual attention. Although the obtained eye‐tracking data shows the expected shift of fixations towards locations of increased luminance contrast, we do not find an influence of luminance contrast modifications on neural processing. Comparison of instructions reveals diverse results across participants possibly due to the long presentation duration of stimuli which allowed participant’s attention to wander independently of task instruction. We find bilateral activation in IPS and parahippocampal place area (PPA) as well as bilateral deactivation in the TPJ region independent of task context. This might indicate similar contributions of these areas to free viewing of and search in visual scenes. However, dissociation of target detection and attention during search by deconvolution analysis of data obtained in this study might reveal a more detailed picture of functional involvement of the IPS and TPJ region in processes of visual attention. Remarkably, results show robust activation of the PPA in both tasks, suggesting that the PPA region might not only be activated by houses and open scenes but by narrow scenes (bushes, leaves) of natural outdoor environment as well.

Visual attention can be voluntarily focused on a location or automatically attracted by salient features in a visual scene. Studies using functional Magnetic Resonance Imaging (fMRI) suggest two networks of visual attention involved in these complementary mechanisms: a dorsal frontoparietal network and a ventral frontoparietal network of visuospatial attention respectively. However, most studies so far have applied non‐natural schematic stimuli. The present study investigates visual attention in images of natural environmental scenes. Adopting previously used eye‐tracker paradigms, we study the influence of task instruction and luminance contrast modifications in pictures on both eye movements and neural activity using Eye‐Tracking and functional Magnetic Resonance Imaging simultaneously. We expect increased top‐down control of attention in a search task compared to a free viewing condition visible in enhanced neural activation in the intraparietal sulcus (IPS) as part of the dorsal frontoparietal network. Strong modifications of luminance contrast should foster bottom‐up processing activating the temporoparietal junction (TPJ) a crucial area in the ventral frontoparietal network of visual attention. Although the obtained eye‐tracking data shows the expected shift of fixations towards locations of increased luminance contrast, we do not find an influence of luminance contrast modifications on neural processing. Comparison of instructions reveals diverse results across participants possibly due to the long presentation duration of stimuli which allowed participant’s attention to wander independently of task instruction. We find bilateral activation in IPS and parahippocampal place area (PPA) as well as bilateral deactivation in the TPJ region independent of task context. This might indicate similar contributions of these areas to free viewing of and search in visual scenes. However, dissociation of target detection and attention during search by deconvolution analysis of data obtained in this study might reveal a more detailed picture of functional involvement of the IPS and TPJ region in processes of visual attention. Remarkably, results show robust activation of the PPA in both tasks, suggesting that the PPA region might not only be activated by houses and open scenes but by narrow scenes (bushes, leaves) of natural outdoor environment as well.

Belastungsinduzierte Sehnen- und Bandschäden, besonders die der Oberflächlichen Beugesehne, sind eine der häufigsten muskuloskelettalen Erkrankungen bei Sportpferden. Die intraläsionale Anwendung von multipotenten mesenchymalen Stromazellen (MSC) stellt eine vielversprechende Therapieoption zur Reduktion der Rezidivraten dar. Der Verbleib der applizierten Zellen und ihre Wirkungsmechanismen sind jedoch noch nicht vollständig geklärt. Die Magnetresonanztomografie (MRT) ist ein hervorragendes Werkzeug zur Erkennung von Sehnengewebsabnormalitäten im distalen Gliedmaßenbereich sowie zum Verfolgen injizierter Zellen. Mit superparamagnetischen Eisenoxid-Partikeln (Spio) markierte MSC werden in der MRT als hypointense Artefakte sichtbar. Gesunde Sehnen zeigen jedoch auch ein hypointenses Signal, wodurch es nicht möglich ist, markierte Zellen von physiologischem Sehnengewebe zu unterscheiden. Ziel dieser Arbeit war die magnetresonanztomografische Darstellung Spio-markierter equiner MSC in unterschiedlichen Zellzahlen in equinem physiologischen Sehnengewebe mit Hilfe des Magic-Angle-Effektes. In der vorliegenden Arbeit wurden equine MSC mit Spio-Partikeln (BioPal Molday ION Rhodamine B, Inc., Worcester, USA) markiert und in präparierte Schnittinzisionen, in zuvor entnommenen Oberflächlichen Beugesehnen von Kadaverbeinen,in unterschiedlichen Zellzahlen von 106, 105, 104 MSC injiziert. Anschließend erfolgte eine magnetresonanztomografische Untersuchung der Sehnenkonstrukte jeweils in einem 90° sowie 55° Winkel zum Hauptmagnetfeld B0 in drei Magnetresonanztomografen unterschiedlicher Feldstärken (0,27 T (Tesla), 3 T, 7 T). Dabei wurden jeweils T1- und T2*- gewichtete 3D-Gradientenechosequenzen genutzt. Im Anschluss erfolgte eine histologische Validierung der magnetresonanztomografischen Ergebnisse mittels Preußischblau-, Diamino-2-Phenylindol-Färbung (DAPI) und Hämatoxylin-Eosin-Färbung. Im Nieder- und Hochfeld-MRT 3 T konnte eine signifikante Zunahme der Signalintensität der Oberflächlichen Beugesehne in der T1- und T2*-gewichteten Sequenz mit Hilfe des Magic-Angle-Effektes (Konstruktwinkelung von 55° zum Hauptmagnetfeld B0) im Vergleich zur 90° Standardwinkelung verzeichnet werden (p < 0,05). Des Weiteren konnte die Ausprägung des Magic-Angle-Effektes im 3 T-Hochfeldsystem in der T1- und T2*-gewichteten Sequenz als deutlicher beurteilt werden als im Niederfeldsystem (p < 0,05). Im 7 THochfeldsystem konnten keine signifikanten Unterschiede der Signalintensität der Oberflächlichen Beugesehne in den unterschiedlichen Sequenzen und Winkelungen der Sehnenkonstrukte zum Hauptmagnetfeld B0 gefunden werden. Die Detektion einer Zellzahl von 106 markierten MSC war sowohl im Nieder- als auch im Hochfeldsystem und sowohl in der T1- als auch in der T2*-gewichteten Sequenz mit Hilfe des Magic-Angle-Effektes sicher möglich (p < 0,05). Darüber hinaus konnte im Hochfeld-MRT 7 T ebenfalls eine Zellzahl von 104 markierten MSC visuell detektiert werden. Des Weiteren konnte im Nieder- sowie 3 THochfeldsystem bei einer Zellzahl von 106 und 105 ein höheres Kontrast-Rausch-Verhältnis der T1-gewichteten Sequenzen beider Winkeltechniken gegenüber der T2*-gewichteten Sequenzen festgestellt werden. Darüber hinaus stellte sich das Kontrast-Rausch-Verhältnis beider Sequenzen mit Hilfe des Magic-Angle-Effektes höher gegenüber der Standardwinkelung von 90° zum Hauptmagnetfeld B0 dar. Außerdem konnte mit Hilfe des Magic-Angle-Effektes bei einer Zellzahl von 106 und 105 ein erhöhtes Kontrast-Rausch-Verhältnis in den T1- und T2*-gewichteten Sequenzen des 3 T-Hochfeldsystems gegenüber der Standardwinkelung und des Niederfeldsystems ermittelt werden. Des Weiteren konnte in beiden Systemen eine Erhöhung des Kontrast-Rausch-Verhältnisses mit steigender Zellzahl beobachtet werden. Außerdem zeigte die T1-gewichtete Sequenz mit Hilfe des Magic-Angle- Effektes sowohl im Nieder- als auch im Hochfeldsystem das höchste Kontrast-Rausch-Verhältnis. Bei der qualitativen lichtmikroskopischen Auswertung der Preußischblau-gefärbten Proben konnte in allen Zellzahlen der Nachweis Preußischblau-positiver Strukturen erbracht werden. Der Großteil dieser positiven Strukturen war innerhalb spindelförmiger Zellen lokalisiert. Darüber hinaus konnte ein signifikant höheres Volumen Preußischblau-positiver MSC bei einer Zellzahl von 106 im Vergleich zu einer Zellzahl von 104 ermittelt werden (p <0,05). Des Weiteren konnte Fluoreszenzmikroskopisch in allen markierten Proben die Präsenz Rhodamin B-positiver Zellen entlang der Schnittinzisionen nachgewiesen werden. Schlussfolgerung: Spio-markierte MSC sind in Abhängigkeit von ihrer Zellzahl im Nieder- und Hochfeld-MRT nachweisbar. Es ist eine Detektion ab einer Zellzahl von 105 im Nieder- und Hochfeld-MRT 3 T möglich. Des Weiteren ist die Visualisierung markierter MSC in einer Zellzahl von 104 in einem Hochfeld-MRT 7 T realisierbar. Darüber hinaus ist es mit Hilfe des Magic-Angle-Effektes möglich Spio-markierte MSC in gesundem Sehnengewebe im Nieder- und Hochfeldsystem zu detektieren. Als besonders geeignet konnte aufgrund des höheren Kontrast-Rausch-Verhältnisses die T1-gewichtete Sequenz ermittelt werden. Die Technik dieser Studie kann für zukünftige in-vivo-Studien zur Biodistribution von MSC und dem longitudinalen Zelltracking im Organismus von großem Nutzen sein.:1 EINLEITUNG ................................................................................................................. 1 2 LITERATURÜBERSICHT .............................................................................................. 3 2.1 Anatomie und Physiologie der Sehne am Beispiel der Oberflächlichen Beugesehne des Pferdes ......................................................................................... 3 2.1.1 Makroskopische Anatomie der Oberflächlichen Beugesehne .................................. 3 2.1.2 Struktureller Aufbau und mikroskopische Anatomie ................................................ 6 2.2 Sehnenerkrankungen ............................................................................................... 7 2.2.1 Allgemeines und Definition ...................................................................................... 7 2.2.2 Pathophysiologie ..................................................................................................... 9 2.2.3 Sehnenheilung .......................................................................................................12 2.2.4 Diagnostik von Sehnenerkrankungen .....................................................................14 2.2.5 Therapie .................................................................................................................17 2.3 Multipotente Mesenchymale Stromazellen ............................................................21 2.3.1 Allgemeines ...........................................................................................................21 2.3.2 Einsatz von MSC bei Erkrankungen der equinen Oberflächlichen Beugesehne .....23 2.3.3 Wirkmechanismus ..................................................................................................24 2.3.4 Longitudinales Zelltracking .....................................................................................25 2.4 Magnetresonanztomografie ....................................................................................28 2.4.1 Allgemeines ...........................................................................................................28 2.4.2 Physikalische Prinzipien .........................................................................................28 2.4.3 Relaxation ..............................................................................................................30 2.4.4 Bildkontrast ............................................................................................................31 2.4.5 Repetitionszeit ........................................................................................................32 2.4.6 Echozeit .................................................................................................................32 2.4.7 Darstellung von Sehnen und Bändern ....................................................................33 2.4.8 Magic-Angle-Effekt .................................................................................................34 2.4.9 Suszeptibilitätsartefakte .........................................................................................35 3 ZIELSTELLUNG UND HYPOTHESEN .........................................................................38 4 MATERIAL UND METHODEN ......................................................................................39 4.1 Übersicht Versuchsaufbau......................................................................................39 4.2 Isolation der MSC ....................................................................................................39 4.3 Zellaufbereitung .......................................................................................................40 4.3.1 Expansion der MSC ...............................................................................................41 4.3.2 Markierung der MSC ..............................................................................................41 5.6 Histologie .................................................................................................................77 5.6.1 Preußischblau-Färbung ..........................................................................................77 5.6.2 Vergleich der Volumen der Preußischblau-positiven Strukturen zum Volumen der hypointensen Artefakte im MR-Bild ........................................................................79 5.6.3 Hämatoxylin-Eosin-Färbung ...................................................................................84 5.6.4 Diamino-2-Phenylindol- (DAPI) -Färbung ...............................................................85 6 DISKUSSION ................................................................................................................87 6.1 Diskussion Material und Methodik .........................................................................87 6.1.1 Equine Oberflächliche Beugesehne .......................................................................87 6.1.2 Zellmarkierung und Zellviabilität .............................................................................87 6.1.3 Magnetresonanztomografie ....................................................................................88 6.1.4 Histologie ...............................................................................................................89 6.2 Diskussion Ergebnisse ...........................................................................................90 6.2.1 Magnetresonanztomografie ....................................................................................90 6.2.2 Histologie ...............................................................................................................95 6.3 Schlussfolgerung aus den Ergebnissen ................................................................95 7 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................................96 8 SUMMARY....................................................................................................................98 9 LITERATURVERZEICHNIS ........................................................................................ 100 ANHANG ........................................................................................................................... 115 DANKSAGUNG ................................................................................................................. 120

Lokal parametrische Modelle werden häufig im Kontext der nichtparametrischen Schätzung verwendet. Bei einer punktweisen Schätzung der Zielfunktion können die parametrischen Umgebungen mithilfe von Gewichten beschrieben werden, die entweder von den Designpunkten oder (zusätzlich) von den Beobachtungen abhängen. Der Vergleich von verrauschten Beobachtungen in einzelnen Punkten leidet allerdings unter einem Mangel an Robustheit. Der Propagations-Separations-Ansatz von Polzehl und Spokoiny [2006] verwendet daher einen Multiskalen-Ansatz mit iterativ aktualisierten Gewichten. Wir präsentieren hier eine theoretische Studie und numerische Resultate, die ein besseres Verständnis des Verfahrens ermöglichen. Zu diesem Zweck definieren und untersuchen wir eine neue Strategie für die Wahl des entscheidenden Parameters des Verfahrens, der Adaptationsbandweite. Insbesondere untersuchen wir ihre Variabilität in Abhängigkeit von der unbekannten Zielfunktion. Unsere Resultate rechtfertigen eine Wahl, die unabhängig von den jeweils vorliegenden Beobachtungen ist. Die neue Parameterwahl liefert für stückweise konstante und stückweise beschränkte Funktionen theoretische Beweise der Haupteigenschaften des Algorithmus. Für den Fall eines falsch spezifizierten Modells führen wir eine spezielle Stufenfunktion ein und weisen eine punktweise Fehlerschranke im Vergleich zum Schätzer des Algorithmus nach. Des Weiteren entwickeln wir eine neue Methode zur Entrauschung von diffusionsgewichteten Magnetresonanzdaten. Unser neues Verfahren (ms)POAS basiert auf einer speziellen Beschreibung der Daten, die eine zeitgleiche Glättung bezüglich der gemessenen Positionen und der Richtungen der verwendeten Diffusionsgradienten ermöglicht. Für den kombinierten Messraum schlagen wir zwei Distanzfunktionen vor, deren Eignung wir mithilfe eines differentialgeometrischen Ansatzes nachweisen. Schließlich demonstrieren wir das große Potential von (ms)POAS auf simulierten und experimentellen Daten. / In statistics, nonparametric estimation is often based on local parametric modeling. For pointwise estimation of the target function, the parametric neighborhoods can be described by weights that depend on design points or on observations. As it turned out, the comparison of noisy observations at single points suffers from a lack of robustness. The Propagation-Separation Approach by Polzehl and Spokoiny [2006] overcomes this problem by using a multiscale approach with iteratively updated weights. The method has been successfully applied to a large variety of statistical problems. Here, we present a theoretical study and numerical results, which provide a better understanding of this versatile procedure. For this purpose, we introduce and analyse a novel strategy for the choice of the crucial parameter of the algorithm, namely the adaptation bandwidth. In particular, we study its variability with respect to the unknown target function. This justifies a choice independent of the data at hand. For piecewise constant and piecewise bounded functions, this choice enables theoretical proofs of the main heuristic properties of the algorithm. Additionally, we consider the case of a misspecified model. Here, we introduce a specific step function, and we establish a pointwise error bound between this function and the corresponding estimates of the Propagation-Separation Approach. Finally, we develop a method for the denoising of diffusion-weighted magnetic resonance data, which is based on the Propagation-Separation Approach. Our new procedure, called (ms)POAS, relies on a specific description of the data, which enables simultaneous smoothing in the measured positions and with respect to the directions of the applied diffusion-weighting magnetic field gradients. We define and justify two distance functions on the combined measurement space, where we follow a differential geometric approach. We demonstrate the capability of (ms)POAS on simulated and experimental data.

Objectives: To compare 64-slice contrast-enhanced computed tomography (CT) with 3-Tesla magnetic resonance imaging (MRI) using Gd-EOB-DTPA for the diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) and evaluate the utility of diffusion-weighted imaging (DWI) in this setting. Methods: 3-phase-liver-CT was performed in fifty patients (42 male, 8 female) with suspected or proven HCC. The patients were subjected to a 3-Tesla-MRI-examination with Gd-EOB-DTPA and diffusion weighted imaging (DWI) at b-values of 0, 50 and 400 s/mm2. The apparent diffusion coefficient (ADC)-value was determined for each lesion detected in DWI. The histopathological report after resection or biopsy of a lesion served as the gold standard, and a surrogate of follow-up or complementary imaging techniques in combination with clinical and paraclinical parameters was used in unresected lesions. Diagnostic accuracy, sensitivity, specificity, and positive and negative predictive values were evaluated for each technique. Results: MRI detected slightly more lesions that were considered suspicious for HCC per patient compared to CT (2.7 versus 2.3, respectively). ADC-measurements in HCC showed notably heterogeneous values with a median of 1.2±0.5×10−3 mm2/s (range from 0.07±0.1 to 3.0±0.1×10−3 mm2/s). MRI showed similar diagnostic accuracy, sensitivity, and positive and negative predictive values compared to CT (AUC 0.837, sensitivity 92%, PPV 80% and NPV 90% for MRI vs. AUC 0.798, sensitivity 85%, PPV 79% and NPV 82% for CT; not significant). Specificity was 75% for both techniques. Conclusions: Our study did not show a statistically significant difference in detection in detection of HCC between MRI and CT. Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI tended to detect more lesions per patient compared to contrast-enhanced CT; therefore, we would recommend this modality as the first-choice imaging method for the detection of HCC and therapeutic decisions. However, contrast-enhanced CT was not inferior in our study, so that it can be a useful image modality for follow-up examinations.

Diese Schrift faßt in zwei Abschnitten eigene Beiträge zur Einführung der lokalisierten Magnetresonanzspektroskopie (MRS) und der funktionellen Magnetresonanztomografie (fMRT) in die diagnostische Medizin zusammen. Im ersten Teil wird beschrieben, wie die biochemischen Metabolite N-Azetylaspartat, Kreatin und Phosphokreatin, cholin-enthaltende Verbindungen und Laktat durch die Einführung der stimulierten Echo-Akquisitionsmethode (STEAM) als Lokalisationstechnik in die diagnostische Magnetresonanzspektroskopie in definierten Hirnregionen gesunder Versuchspersonen nichtinvasiv zugänglich gemacht und erstmals in Form von In-vivo-Konzentrationen quantifiziert werden konnten. Daraufhin wird gezeigt, wie die Weiterentwicklung der robusten STEAM-Technik zu kurzen Echozeiten das Signal-zu-Rauschverhältnis und damit die Messung kleinerer Untersuchungsvolumina erheblich verbesserte. Zudem wurde dadurch die Erkennung und Quantifizierung weiterer Metabolite wie z. B. des myo- und scyllo-Inosits, des Glutamats und Glutamins, des N-Azetylaspartylglutamats und der Glukose ermöglicht. Diese Methode setzte damit zusammen mit der verwendeten linearen Kombinationsmethode (LCModel) zur Konzentrationsbestimmung den spektralen Qualitätsstandard des gesamten letzten Jahrzehnts. Ferner werden die parallelen Pionierarbeiten zu Hirnerkrankungen fokaler und generalisierter Art beleuchtet. Diese Anwendungen der lokalisierten STEAM-Protonenspektroskopie in Einzelvolumentechnik zur Messung umschriebener Prozesse umfassen zerebrale Tumore und Infarkte, Plaques der multiplen Sklerose sowie andere entzündliche und degenerative Läsionen. Auch die lokalisierte STEAM-Phosphorspektroskopie und nichtzerebrale Anwendungen wie die lokalisierte Protonenspektroskopie von Faserbündeln des Skelettmuskels und der Niere bauen weitgehend auf diesem Fortschritt in der Methode auf. Zusätzlich werden Anwendungen bei generalisierten Erkrankungen gestreift, speziell angeborenen Stoffwechselerkrankungen des Kindesalters wie mitochondrialen und lysosomalen Defekten, Stoffwechselentgleisungen bei Diabetes mellitus und Leberzirrhose, psychiatrischen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz. Die weitere Verbreitung dieser Erkenntnisse in die klinische Diagnostik wird entscheidend von der Beachtung des hier eingeführten Qualitätsmaßstabs und der darauf aufbauenden absoluten Metabolitquantifizierung abhängen. Der zweite Teil dieser Arbeit faßt ausgehend von funktionellen protonenspektroskopischen Untersuchungen des visuellen Kortex bei photischer Aktivierung Fortschritte zusammen, die bei der Entwicklung und Anwendung der suszeptibilitätsempfindlichen MR-Tomografie zur Messung physiologischer Hirnaktivierung mit dem Modell der visuellen Stimulation erzielt wurden. Während die Belastung des Energiestoffwechsels im angeregten striatären Kortex anhand abgesunkener Gewebespiegel von Glukose und angestiegener Laktatkonzentrationen mithilfe der zeitaufgelösten Spektroskopie beobachtet werden konnte, gelang die Demarkierung der Ausdehnung der Hirngewebeaktivierung mithilfe der T2*-gewichteten FLASH-MRT, die begleitende Verminderungen des paramagnetischen Desoxyhämoglobins im funktionell aktiven Gewebe mit Anstiegen der Bildsignalintensität wiedergibt. Schließlich werden Untersuchungen beschrieben, die die Empfindlichkeit dieses endogenen, sauerstoffspiegelabhängigen Suszeptibilitätskontrastes für die Wirkung verschiedener Medikamente bzw. pharmakologischer Stimulantien zeigen, die direkt oder indirekt über bestimmte vaskuläre Rezeptoren wirken. Diese Untersuchungen befördern wiederum ein neues Gebiet der Bildgebung, die pharmakologische MRT. / This work has two main parts that summarize pioneering contributions to localized magnetic resonance spectroscopy (MRS), functional magnetic resonance tomography (fMRI), and the introduction of these modalities into diagnostic medicine. First, it is described how biochemical metabolites such as the intracellular pools of N-acetylaspartate, creatine and phosphocreatine, choline-containing compounds, and lactate have been made accessible to noninvasive detection and to the quantification of their respective concentrations in vivo in defined cerebral regions of healthy subjects by utilizing the stimulated echo-acquisition mode (STEAM) localization technique. Then it is shown that further development of the robust STEAM technique to short echo times not only increased the signal-to-noise of the measurement, thereby providing access to smaller volumes-of-interest, but also allowed for the detection and quantification of additional metabolites such as myo- and scyllo-inositol, glutamate, glutamine, N-acetylaspartylglutamate, and glucose. Thus, together with the adoption of the linear combination method (LCModel) for concentration calculation, this method has set the standard for spectroscopic state-of-the-art in the field well over the last decade. Moreover, pioneering achievements have been highlighted with regard to applications in brain diseases of focal and generalized nature. Pertinent applications of localized single-volume STEAM proton spectroscopy to circumscribed processes include cerebral tumors, cerebral infarction, multiple sclerosis plaques, and other inflammatory and degenerative lesions. Also localized STEAM phosphorus spectroscopy and non-cerebral applications including localized proton spectroscopy of skeletal muscle and kidney largely depend on the short-echo time STEAM technique. In addition, applications in generalized disorders have been explored, which include inborn errors of metabolism in childhood, such as mitochondrial and lysosomal defects, metabolic disturbances in diabetes mellitus and liver cirrhosis, and psychiatric diseases such as Alzheimer's dementia. The further utilization of these novel methods in clinical diagnostics will heavily depend on quality measures and the mastering of a true quantification procedure as demonstrated. Second, this work summarizes achievements made in developing and applying both proton MR spectroscopy and susceptibility-sensitized MR imaging to measure physiologic brain activation using visual stimulation as a model. Whereas metabolic stress, brought upon the bioenergetic steady state in the responding striate cortex, was detected by decreased parenchymal glucose and increased lactate using time-resolved spectroscopy, mapping the extent of parenchymal activation was found to be possible by increases of image intensity in T2*-weighted FLASH MRI made sensitive to concomitant decreases of paramagnetic deoxyhemoglobin in the functionally active tissue. Finally, studies are described, which show the sensitivity of this endogenous, susceptibility-sensitive contrast, now generally known as BOLD effect, to various drugs or pharmacologic stimuli acting either directly or indirectly on vascular receptors. These latter studies open up again a new field of imaging, dubbed pharmacologic MRI.

Ausgangspunkt dieser Dissertation ist, dass mit stabilen Präferenzen unvereinbares Verhalten für die Standardökonomik eine Herausforderung darstellt. Eines der sich stellenden Probleme ist, dass sich wandelnde Präferenzen der normativen Analyse abträglich sind: Wenn nicht vorhersagbar ist, ob und wie Präferenzen abhängig von der Situation und von institutionellen Arrangements variieren, lässt sich keine optimale Wirtschaftspolitik bestimmen. Es wird argumentiert, dass die Ökonomik daher auch in Betracht ziehen muss, wie Präferenzen evolvieren und wie ökonomische Akteure Informationen - z. B. Wahrscheinlichkeiten und Auszahlungen -verarbeiten. In den folgenden Kapiteln werden zwei Studien vorgestellt, die dieses Ziel verfolgen, indem sie den Prozess der Entscheidungsfindung experimentell untersuchen. Die erste Studie, "Kognitive Last erhöht Risikoaversion", zeigt, dass eine spezifische Änderung des Entscheidungsumfelds - nämlich eine Erhöhung der kognitiven Last - einen messbaren Einfluss auf die Risikoeinstellungen der Versuchspersonen hatte. Zudem werden die beobachteten Verhaltensänderungen in Verbindung zu existierenden Mehr-System-Modellen der Entscheidungsfindung gesetzt. Die ebenfalls gemessenen Reaktionszeiten bestätigt die Interpretation, dass die Entscheidungsfindung unter Risiko das Produkt interagierender Systeme im menschlichen Hirn ist. Die zweite Studie, "Soziales Lernen auf Finanzmärkten", verfolgt das Ziel, die normalerweise verborgenen Komponenten Präferenzen und Überzeugungen beobachtbar zu machen. Zu diesem Zweck absolvierten Versuchspersonen ein Experiment, während ihre Hirnaktivierung per funktioneller Magnetresonanztomografie gemessen wurde. Dies erweitert den analysierbaren Datensatz über die getroffenen Entscheidungen hinaus um Maße der Hirnaktivierung. Dadurch trägt diese Studie zur Identifizierung der Faktoren bei, die bestimmen, in welchem Umfang wir aus der Beobachtung der Entscheidungen anderer lernen. / The point of departure of this dissertation is that behavior which is inconsistent with stable preferences poses a challenge for mainstream economics. One of the issues that arise is that changing preferences are detrimental to the objective of normative economics: If one cannot predict whether and how people’s preferences vary across situations or institutions, one cannot determine which economic policy would be optimal. Based on this, it is argued that economics has to take into account how preferences evolve and how information - e.g., probabilities and payoffs - is processed by economic agents. In the following two chapters, two experimental studies are presented that pursue this goal by investigating the process by which people make decisions. The first study, "Cognitive load increases risk aversion," shows that a specific change in the environment - in this case, an increase in cognitive load - had a measurable impact on subjects’ risk attitudes. Importantly, it also relates the observed changes to existing dual-system models of decision making. The response times which were recorded in addition to subjects’ choices contribute to the interpretation of the study’s findings, since they support the view that decision making under risk is the product of interacting systems in the human brain. The second study, "Social learning in asset markets," has the objective of making the latent components preferences and beliefs observable. To this end, subjects participated in a social-learning experiment while their brain activation was recorded via functional magnetic-resonance imaging. This enlarges the analyzable dataset through measures of subjects’ brain activation in addition to subjects’ choices. In doing so, the study contributes to identifying the factors that shape to what extent we learn from observing the choices of other human beings.

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