Le déoxynivalénol (DON) est une mycotoxine issue du métabolisme secondaire de moisissures, et se retrouve fréquemment comme contaminant naturel de nombreuses denrées d’origine végétale. Les objectifs de nos travaux ont été d’évaluer les propriétés toxiques du DON chez le porc en croissance, sain ou porteur d’agent pathogène, car cette espèce est connue pour sa sensibilité envers la toxine. Nous avons dans un premier temps étudié in vitro les effets du DON sur la réponse immunitaire non spécifique des animaux. Dans un deuxième temps, l’impact de l’ingestion d’un aliment naturellement contaminé sur les performances et la flore intestinale des porcs a été étudié. Enfin, le modèle de portage asymptomatique de salmonelles a été choisi pour caractériser l’effet de l’intoxication sur l’excrétion de ce pathogène. En fonction de la dose de DON utilisée (0,5 - 5µM), la pré-exposition des macrophages à la toxine a entraîné une inhibition de leur activation par l’IFN-? à travers une diminution de l’expression de leurs récepteurs transmembranaires CD14, CD54, CD119 et HLA-DP/DQ/DR, impliqués dans les fonctions de coopération et de signalisation des macrophages. En revanche, le DON n’a pas eu d’effet particulier sur des macrophages préalablement activés par l’IFN-?. L’exposition au DON n’a pas altéré la capacité de phagocytose des neutrophiles. Cependant, le DON (10 - 50 µM) réduit les propriétés de migration de ces cellules, et diminue la production d’IL-8 par les neutrophiles stimulés par du lipopolysaccharide. Nos résultats suggèrent que la diminution de la production d’IL-8 serait due à une inhibition de l’expression de la sous-unité p65 des facteurs de transcription-kB (NF-kB). Dans les études in vivo, nous avons observé une diminution transitoire de la croissance de tous les porcs après une semaine d’ingestion d’un aliment contaminé par le DON (2,7 mg DON/kg d’aliment). Des modifications de profils de flore bactérienne intestinale ont également été mises en évidence par CE-SSCP (Capillary Electrophoresis Single-Stranded Conformation Polymorphism) après 28 jours d’intoxication chronique. Comme attendu, aucun signe clinique ou physiologique important n’a été observé suite à l’inoculation des porcs avec 106 UFC de Salmonella Typhimurium, hormis une augmentation immédiate de la concentration sérique des immunoglobulines A. Une légère accélération de la séroconversion des animaux infectés par Salmonella Typhymurium et exposés au DON a été observée, ainsi qu’une perturbation passagère de la population de coliformes thermotolérants des fécès, deux jours après l’infection. Aucun autre effet synergique de l’intoxication et de l’infection n’a été observé sur la persistance et l’excrétion de la bactérie par les porcs infectés. En conclusion, nos résultats montrent qu’in vitro, le DON diminue les fonctions des cellules phagocytaires (neutrophiles et macrophages) et qu’in vivo, aux doses de DON et de salmonelles administrés, cette mycotoxine altère la flore intestinale des porcs, mais ne semble pas être un facteur aggravant du portage asymptomatique de salmonelles. / Deoxynivalenol (DON), is a mycotoxin produced by several Fusarium species. It is a secondary metabolite and can contaminate all the stages of the food chain. DON is commonly detected in cereal grains and pigs remain the most sensitive animal specie. The aim of the present study was to evaluate the toxicological properties of DON in grower pigs using pathogen-free pigs. In the first place, in vitro studies were performed to evaluate DON effects on the no-specific immune response. In the second place, the impact of the ingestion of naturally DON contaminated food on the performance and pig’s microbiota was explored. Finally, a Salmonella asymptomatic model was used to characterize the effect of DON on pathogen excretion. Depending on the DON dose used (0.5 -5 µM) the preliminary exposition of macrophages with increased concentration of DON inhibited their IFN-y activation, through a decrease in the clusters of differentiation CD14, CD54, CD119, and HLA-DP/DQ/DR, which are implicated in cellular cooperation and signalization of macrophages. However, no DON effect was observed on the preliminary IFN-y activated macrophages. High DON dose (10 - 50 µM) did not affect polymorphonuclear cells (PMNs) phagocytosis but reduced significantly the migration capacity and the IL-8 production of LPS-induced PMNs. Results therefore suggested that IL-8 decrease is due to the inhibition of the p65-NFKB subunit expression. In the in vivo study, consumption of DON-contaminated feed (2.8 mg DON/kg of feed) reduced the animal weight gain during the first week of experiment. Changes in the intestinal microflora were observed by Capillary Electrophoresis Single-Stranded Conformation Polymorphism (CE-SSCP) in DON exposed animals, suggesting an impact of this toxin on the dynamics on the intestinal bacterial communities. In pigs inoculated with Salmonella enterica Typhimurium, DON did not increase the asymptomatic pathogenicity of the bacteria when these animals were fed with the contaminated diet. Only a slight increase of the seroconversion was seen, but no synergistic effects on colonization or excretion of the bacteria was observed during the experiment. It was concluded that low doses of DON have a negative impact on different phagocytics cells functions and could modify the gastrointestinal associated microflora. In contrast, this toxin did not seem to increase an asymptomatic infection of Salmonella enterica Typhimurium in pigs.

En milieu vodoun, l’espace et son contenu appartiennent à Dieu et aux dieux, avantles hommes. Le vodoun est dans la nature et les marqueurs végétaux, les dieux-objets, lesterritoires aquatiques et autres en font un marqueur spatial prégnant.Les concessions ouvertes et fermées en milieu urbain comme en milieu rural constituent desterritoires non corruptibles et des hauts-lieux imprégnés d’identité, d’histoire et de religion.Cette collusion d’hommes, de territoire et de sacré fait aussi de la concession familiale uneforteresse imprenable. Il se pose alors en matière d’aménagement, le problème des espacesbloqués, inviolables et inaliénables. Le vodoun influence véritablement l’occupation del’espace et se pose comme un facteur incontournable dans les actions qui visent à donner uneautre configuration à des espaces déterminés. Le mode de production de l’espace en milieuvodoun est spécifique et reste lié au sacré. On comprend alors pourquoi les conflits mondemoderne et milieu traditionnel, de même les raisons pour lesquelles les acteurs de lagouvernance s’activent pour des relations et une collaboration apaisées entre les différentsacteurs de la société. Le vodoun est aujourd’hui une culture à la croisée des chemins, prêtcomme toujours à s’adapter, mais pas à tout céder. Les remparts mis en place pour assurer sesarrières sont énormes et l’un des plus sûrs et des plus solides est l’Homme. L’Homme prisdans un rapport social de communication au point de s’aliéner totalement et de se confondreau territoire qui l’a vu naître. / Space and its components belong to God and gods before men in “vodoun” beliefareas. “Vodoun” exists in nature such as in plants, in god-objects, in watery spaces and others,thus testifying of spatial resonances.Opened and closed family houses in urban and rural areas are non- corrupt territories and highspots carrying a strong sense of identity, history and religious belief. Due to the collusion ofmen, the space they live in and the sacral, the place in which the family inhabits is like anunbreakable fortress. Therefore, environmental planning in “vodoun” belief areas isconfronted to a problem as far as those locked, sacral and inalienable spaces are concerned.“Vodoun” practice has a real impact on how space and places are being designed, and itcannot be ignored by those who plan on modifying a designated area. The way space is dealtwith by “vodoun” is specific and remains linked to the sacral. This explains the conflictsbetween modern and traditional ways of life, and it is also the reason why leaders strive tomaintain peaceful relationships and collaboration among the main organized forces in society.Today, “vodoun” culture is at a crossroads ; it is willing to adapt but it is not ready to give upon everything. The ramparts built to secure “vodoun” practices are huge and one of the mostreliable and strong is Man. Being caught in public relation exercises, Man totally trappeshimself and cannot distinguish himself from the place he was born.

La production de tilapias et surtout celle du tilapia du Nil Oreochromis niloticus (Linnaeus, 1758) connaît depuis 30 ans, une impressionnante croissance liée à ses nombreux atouts pour l'aquaculture. Toutefois, le contrôle du sexe conditionne la rentabilité de cette filière. En effet chez le tilapia du Nil le mâle présente une meilleure croissance que la femelle. Depuis les années 70, la production de populations monosexes mâles de tilapia du Nil est pratiquée dans la quasi-totalité des fermes aquacoles afin de bénéficier de la meilleure croissance des mâles par rapport aux femelles et de contrôler la reproduction précoce et continue chez cette espèce. Actuellement, l'inversion hormonale du sexe par la 17α-methyltestosterone (17MT) constitue la technique la plus utilisée pour produire les cohortes monosexes mâles. Toutefois, l'utilisation des hormones pour la production de poissons marchands soulève de nombreuses questions relevant de la sécurité alimentaire comme de la protection des travailleurs piscicoles et de l'environnement. D'autres approches sont donc recherchées. Elles reposent sur des approches génétiques, ou sur les effets masculinisants des fortes températures ou enfin sur l'utilisation d'anti-aromatase. Dans cette thèse, nous avons comparé les effets de trois traitements, utilisant respectivement la 17MT, le fadrozole (un inhibiteur de l'aromatase) et les fortes températures, sur des caractères d'intérêt zootechniques (survie, croissance) et sur l'expression de gènes clés de la différenciation du sexe dans les gonades et dans le cerveau des mâles induits (mâles 17MT, mâles anti-aromatase et thermo-néomâles). Parallèlement les mêmes analyses ont été menées sur des mâles et des femelles génétiques. Les fortes températures produisent des mâles dont la croissance est similaire à celle des mâles génétiques, confortant l'idée que les traitements thermiques pourraient constituer une alternative écologique aux utilisations des hormones pour la production de populations monosexes mâles chez le tilapia, sous réserve de sélectionner des souches à forte thermosensibilité. Le rôle positif des androgènes et/ou l'effet inhibiteur des œstrogènes sur la croissance est discuté. L'analyse des profils d'expression de gènes clés de la différenciation sexuelle suggère des régulations différentes dans le cerveau et dans les gonades. En particulier, l'amh et cyp19a1b sont très fortement stimulées dans le cerveau des mâles traités par la température ; inversement l'amh est inhibée dans le cerveau des individus traités par le fadrozole, suggérant une régulation directe ou indirecte de l'amh par l'aromatase. Dans les gonades des mâles induits, les niveaux de dmrt1 et amh sont surexprimés par rapport à ce qui est observé chez les mâles génétiques. Ce travail mériterait d'être complété par a) des études sur la fertilité des mâles induits b) des dosages des taux circulants de stéroïdes et de protéines dans le plasma c) des analyses histologiques ou immunohistochimiques du cerveau et des gonades et d) l'étude de l'expression d'autres gènes.Mots-clés : Tilapia du Nil / Masculinisation / Température / Hormones / Croissance / Gènes / Due to the genuine advantages of this species (fast growth, spontaneous breeding in captivity), the aquaculture production of tilapias, and especially of the Nile tilapia Oreochromis niloticus (L.), has been growing steadily over the past 30 years. Nevertheless, the success of this production is largely dependent on the sex control efficiency, in order to take advantage of the better growth of males and to avoid uncontrolled breeding that can cause crowding and dwarfism. The use of male monosex populations has thus become a standard in tilapia aquaculture since the 1970s. The dietary administration of 17α-methyltestosterone (17MT) is still the major masculinising procedure used in tilapia farming nowadays. However, it raises issues concerning the environment, fish farmers and consumers'health. More recently, alternatives to hormonal sex reversal have been evaluated, i.e. the use of YY males, treatment using aromatase inhibitors or elevated temperatures during the early life stages. In the present study, the effects of fadrozole (an aromatase inhibitor), elevated temperatures and 17MT have been compared on the survival and growth of XX fish, and as regards to the expression patterns in the brain and gonads of key genes implicated in fish sex differentiation. Comparisons seen in these induced-males were performed with genetic XX females and XY males. The growth rates of fish raised at elevated temperature were similar to those of genetic males, thereby emphasizing the relevance of this method as an alternative to hormonal sex reversal of Nile tilapia, when using highly thermosensitive strains. Whether the growth of tilapia is stimulated by androgens or depressed by estrogens is discussed. The analysis of expression profiles of the genes involved in sexual differentiation reveals different patterns in the brain and in the gonads. Amh and cyp19a1b are strongly stimulated in the brain of XX neomales treated by elevated temperatures. Conversely, amh is inhibited in the brain of fish treated with fadrozole, suggesting that amh is directed or indirectly regulated by aromatase. In the gonads of XX neomales, the levels of dmrt1 and amh are much higher than in genetic XY males. Further studies should analyse a) the fertility of neomales, b) the plasmatic levels of steroids and proteins, c) the histology and immunohistochemistry of the brain and the gonads, and d) the expression of other genes.Keywords : Nile tilapia / Masculinisation / Temperature / Hormones / Growth / Genes

La spermatogenèse est un processus complexe qui se déroule dans le tube séminifère du testicule. Au cours de ce processus, la cellule germinale entre en méiose puis réalise de profondes transformations cytologiques comme la compaction de la chromatine, la formation de l’acrosome et du flagelle. Les organites cytoplasmiques comme l’appareil de Golgi et le reticulum endoplasmique sont éliminés. Le spermatozoïde est alors une cellule organisée qui ne réalise pas ou peu de synthèse protéique. De plus, à la sortie du testicule, le spermatozoïde n’est pas mobile et incapable de féconder l’ovocyte. C’est par des interactions avec son environnement, l’épididyme et les voies génitales féminines, qu’il acquiert pleinement ces fonctions. Ces interactions se traduisent par des modifications du protéome comme le clivage des protéines ou des modifications post-traductionnelles. Ainsi, l’approche protéomique représente une méthode pertinente pour appréhender la physiologie spermatique. Toutefois, le protéome spermatique a fait l’objet de peu d’études et reste mal connu. Dans cette étude, le protéome du spermatozoïde humain a été réalisé selon deux approches. L’électrophorèse bidimensionnelle est particulièrement adaptée pour l’étude des modifications post-traductionnelles tandis que le shotgun constitue une technologie puissante en terme de sensibilité et d’identification des protéines. Les analyses bioinformatiques ont permis d’identifier les familles de protéines surexprimées de façon significative au sein du protéome spermatique. Parmi celles-ci, les protéines d’associations aux microtubules ont été sélectionnées en raison de leur rôle fondamental dans la dynamique du réseau microtubulaire et par conséquent, la mobilité spermatique. Le profil d’expression de la DCDC2C, une protéine de la famille des domaines à doublecortines, a été caractérisé dans le testicule et le spermatozoïde humain. De plus amples investigations sont nécessaires afin de préciser son rôle dans la physiologie spermatique.Outre la compréhension de processus physiologiques, les outils protéomiques permettent l’identification de nouveaux marqueurs de qualité du spermatozoïde. La caractérisation de la qualité spermatique repose actuellement sur un examen descriptif, le spermogramme-spermocytogramme, qui ne permet pas toujours d’expliquer l’infertilité du couple. Ainsi, l’amélioration des outils diagnostics et de la prise en charge de la fertilité sont les enjeux de la Procréation Médicalement Assistée. Dans ce contexte, nous avons observé le protéome de 161 échantillons de spermes normaux (OMS 2010). L’analyse de ce protéome a permis de définir un nouvel index de qualité protéique (SPQI) Les études statistiques ont montré que le SPQI est significativement associé à la mobilité progressive du spermatozoïde. Ainsi, le SPQI pourrait être un nouveau marqueur de qualité du spermatozoïde. Un kit permettant d’établir le SPQI en routine diagnostique est en cours de développement. / Spermatogenesis is a complex process located in seminiferous tubules of the testis. Germ cell underwent meiosis during the process following many cytological modifications such as chromatin compaction, biogenesis of both acrosome and flagellum. Subcellular components like the Golgi apparatus and endoplasmic reticulum were eliminated. Spermatozoa is then a highly organized cell which realized no or little de novo protein synthesis. Spermatozoa is furthermore unable to move and fertilize an oocyte outside of the testis, as it fully becomes functional by interacting with its environment, the epididymis and the female genital tracts. These interactions are translated by modifications of the proteome as proteins cleavage or post-translational modifications. The proteomic approach represents then a relevant method to understand sperm physiology. Nevertheless, few studies are related to sperm proteome which remains poorly known. This study has been conducted using two different approaches. 2D-electrophoresis is especially adapted to post-translational studies while the shotgun approach is a powerful and sensible tool for protein identification. Bioinformatic analyses helped identifying protein families overexpressed in a meaningful way inside the sperm proteome. Microtubules-associated proteins were among those that have been selected due to their role in the dynamic of microtubule network, thus in the sperm motility. The DCDC2C expression profile, a protein belonging to the doublecortin containing domain family, has been characterized in the testis and in the human spermatozoa. Further investigations are necessary in order to define its role in the sperm physiology.Besides the understanding of physiological processes, proteomic tools allow the identification of new markers of sperm quality. The characterization of sperm quality currently relies on a descriptive test that is not yet capable of explaining the infertility of a couple. Improving the diagnostic tool and management of fertility are the main objectives of reproductive studies. We have therefore observed the proteome of 161 normal sperm samples (WHO 2010). The proteome analysis defined a new sperm protein quality index (SPQI). Statistic studies show that this SPQI is significantly related to the progressive motility of the sperm. SPQI could then be used as a new quality marker of the spermatozoa. A kit that could help establishing SPQI routinely is currently in process.

Le cancer du rein se situe au 7ème rang des tumeurs solides de l'adulte et son incidence est en forte augmentation. L'objet de nos recherches a été d'étudier la carcinogénèse rénale et d'identifier des marqueurs pronostiques.Nous avons utilisé le marquage isobarique iTRAQ® pour réaliser une quantification relative des protéines de tumeurs rénales. Nous avons identifié 928 protéines, dont 346 avaient des expressions modifiées en fonction du profil d'agressivité des tumeurs. L'analyse des voies métaboliques impliquées a mis en évidence une amplification du métabolisme préférentiel du glucose en lactate et une diminution du métabolisme oxydatif dans les carcinomes agressifs. Quatorze protéines ont été sélectionnées comme étant de possibles biomarqueurs. Parmi ces protéines, nous avons pu confirmer que l'expression des tumeurs en TGFBI était un marqueur de mauvais pronostique.Pour appréhender la carcinogénèse rénale, nous avons étudié le locus de prédisposition au cancer du rein 12p11.23. La première étape de ce travail a été de confirmer par une étude de réplication indépendante que cette région génétique prédisposait au cancer du rein. La seconde étape nous a permis de démontrer que ce locus agissait comme un activateur de l'expression du gène SHARP1 par l'intermédiaire du facteur de transcription c-Jun et du SNP rs7132434. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer la fonction, précise de SHARP1 dans la carcinogénèse rénale. / Kidney cancer is the 7th largest solid tumors in adults and its incidence is rising. The purpose of our research was to study renal carcinogenesis and to identify prognostic biomarkers in clear cell renal cell carcinoma.We used the isobaric tagging iTRAQ® to perform a relative quantification of kidney tumor proteins. After proteomic analysis, 928 constitutive proteins were identified and 346 had a modified expression in tumor compared with that of normal tissue. Pathway and integrated analyses indicated the presence of an up-regulation of the pentose phosphate pathway in aggressive tumors. In total, 14 proteins were excreted and could potentially become biomarkers. Among them, we confirmed that TGFBI was significantly associated with oncologic outcomes.To understand renal carcinogenesis, we investigated the 12p11.23 renal cancer susceptibility locus. The first step was to confirm this locus by an independent study. Then we performed a functional analysis of the 12p11.23 region in relation to RCC risk. Our results suggest rs7132434 is a functional SNP at 12p11.23 responsible for the GWAS RCC signal, and that this locus acts as an enhancer of SHARP1 expression by binding c-Jun. Further investigations will be necessary to understand the role of SHARP1 in renal carcinogenesis.

Submitted by Rafael Santana (rafael.silvasantana@ufpe.br) on 2017-08-01T18:06:47Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Marcadores Discursivaos em lingua francesa - Fernanda França.pdf: 526617 bytes, checksum: bdb05add25db7ba5b7c4de07f30671ae (MD5) / Made available in DSpace on 2017-08-01T18:06:47Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) Marcadores Discursivaos em lingua francesa - Fernanda França.pdf: 526617 bytes, checksum: bdb05add25db7ba5b7c4de07f30671ae (MD5) Previous issue date: 2007-08-21 / O presente trabalho tem como objetivo investigar a função e os pontos de ocorrência dos marcadores discursivos alors, donc, mais e bien, identificados como os mais produtivos no discurso em sala de aula de língua francesa. A base teórica ancora-se, principalmente, nos estudos de Schiffrin (1987, 2001), Fraser (1999) e Barros (1991) sobre marcadores discursivos. Os marcadores são observados em três aulas de metodologia da língua francesa, ministradas por uma professora francesa. Uma dessas aulas, identificada como corpus restrito, é analisada de forma detalhada com o intuito de demonstrar que não é possível determinar as funções dos marcadores sem uma análise profunda do próprio discurso. A investigação torna evidente que os marcadores discursivos são sensíveis a aspectos da organização tópica: na fala do professor, salientam metadiscursivamente, mudanças, desdobramentos, digressões e retomadas do tópico discursivo, constituindo-se numa ferramenta confiável para a análise desse fenômeno. / Ce travail a pour objectif de faire des recherches sur la fonction et la localisation des marqueurs discursifs, alors, donc, mais et bien, reconnus comme étant les plus productifs du discurs en français en salle de classe. La base théorique est centrée surtout dans les études de Schiffrin (1987, 2001), Fraser (1999) et Barros (1991) sur les marqueurs discursifs. Les marqueurs sont observés en trois cours de methodologie de la langue française, donnés par une professeure française. Un de ces cours, identifié comme corpus restreint, a été analysé de manière detaillé dans l’intention de démontrer qu’il n’est pas possible de déterminer les fonctions des marqueurs sans une profonde analyse du discours en lui même. L’investigation rend évidente que les marqueurs discursifs sont sensibles aux aspects de l’organisation des sujets: dans les mots du professeur, ils montrent, de forme metadiscursive, des changements, des dédoublements, des digressions et le retour du sujet, constituant ainsi un outil fiable pour l’analyse de ce phénomène.

Peu d'études ont étudié l'impact du traitement antirétroviral sur l'activation et l'inflammation chez les patients infectés par le VIH. Ces études ont inclus des personnes ayant un contrôle virologique variable, ce qui explique leurs résultats discordants. Les objectifs de ce travail étaient d'évaluer l'évolution des marqueurs d'activation et d'inflammation chez les patients initiant un traitement antirétroviral avec un succès virologique rapide et persistante au cours de 2 ans, et d'identifier les facteurs associés à la persistance des niveaux élevés des marqueurs post-traitement. De plus, comparer l'impact des différents traitements antirétroviraux sur l'évolution des marqueurs.Mon travail a permis de montrer qu'avant l'initiation de traitement, les niveaux d'IL-6, IP-10, MIG et sCD14 étaient plus élevés chez les patients que chez les témoins VIH-séronégatifs. Après deux ans, les niveaux d'IL-6, IP-10 et MIG ont diminué significativement alors qu'aucun changement de CRP-us et de sCD14 n'a été observé. Les niveaux élevés d'IP-10 et MIG ont été associées à l'âge. La seule différence observée entre les traitements était une moindre diminution d'IP-10 et MIG avec l'ATV/r qu'avec l'EFV.Ces résultats suggèrent que le contrôle virologique rapide et persistant sous traitement antirétrovirale est nécessaire mais pas suffisant pour atténuer l'activation immunitaire et l'inflammation. L'initiation de traitement antirétroviral avec un meilleur impact sur l'activation immunitaire pourrait être considérée en particulier chez les patients âgés. La mesure des marqueurs d'activation immunitaire pourrait être un critère utile lors de l'évaluation de nouvelles molécules antirétrovirales. / The impact of antiretroviral therapy on immune activation and inflammation markers has been examined in few studies with variable results. These studies included individuals with variable levels of virologic control, explaining partially their variable results. The aims of my work were to evaluate the evolution of immune activation and inflammation markers among patients initiating first-line cART with rapid and persistent virological success through two years and to identify factors associated with elevated levels of these markers post-cART. In addition, the impact of different antiretroviral drugs on these markers was compared in a group of patients who kept their initial therapy over two years.My work showed that at cART initiation, IL-6, IP-10, MIG and sCD14 levels were higher in HIV-infected patients than in HIV-seronegative controls. After two years of effective cART, IL-6, IP-10 and MIG levels declined significantly while no change of sCD14 and hs-CRP levels was observed. Elevated levels of IP-10 and MIG persisted in some patients who tended to be older. The only observed difference between different antiretroviral drugs was a smaller decrease of IP-10 and MIG in patients receiving ATV/r compared to patients receiving EFV.These findings suggest that early and persistent virological control under cART is useful but might not be sufficient to attenuate immune activation and inflammation. Earlier initiation of cART regimens with more potent effect on immune activation and inflammation merits evaluation, in particular, in old patients. The measurement of immune activation markers could be useful criteria when evaluating antiretroviral drugs.

De récentes études ont montré que l'activité spontanée du cerveau observée au repos permet d'étudier l'organisation fonctionnelle cérébrale en complément de l'information fournie par les protocoles de tâches. A partir de ces signaux, nous allons extraire un atlas fonctionnel du cerveau modélisant la variabilité inter-sujet. La nouveauté de notre approche réside dans l'intégration d'a-prioris neuroscientifiques et de la variabilité inter-sujet directement dans un modèles probabiliste de l'activité de repos. Ces modèles seront appliqués sur de larges jeux de données. Cette variabilité, ignorée jusqu'à présent, cont nous permettre d'extraire des atlas flous, donc limités en terme de résolution. Des challenges à la fois numériques et algorithmiques sont à relever de par la taille des jeux de données étudiés et la complexité de la modélisation considérée. / Recent studies have shown that resting-state spontaneous brain activity unveils intrinsic cerebral functioning and complete information brought by prototype task study. From these signals, we will set up a functional atlas of the brain, along with an across-subject variability model. The novelty of our approach lies in the integration of neuroscientific priors and inter-individual variability in a probabilistic description of the rest activity. These models will be applied to large datasets. This variability, ignored until now, may lead to learning of fuzzy atlases, thus limited in term of resolution. This program yields both numerical and algorithmic challenges because of the data volume but also because of the complexity of modelisation.

La prise de décision est un processus adaptatif essentiel dont l’efficacité dépend de processus exécutifs, motivationnels, émotionnels et donc de l’intégrité de différents circuits cérébraux. Au sein d’une population saine, il existe des variabilités individuelles décisionnelles influencées par des facteurs génétiques, épigénétiques et environnementaux. De plus, de nombreuses pathologies mentales, neurobiologiques et neurodégénératives provoquent des altérations des processus décisionnels. Ainsi, déterminer des traits comportementaux et des substrats neurobiochimiques impliqués dans ce dysfonctionnement représente un intérêt majeur.Nous avons développé, chez la souris, un test de prise de décision, basé sur le test classiquement utilisé chez l’homme (l’Iowa Gambling Task), qui reproduit une situation incertaine, complexe et conflictuelle de choix : le Mouse Gambling Task (MGT). Grâce à une approche différentielle du comportement, nous avons observé des différences spontanées de capacités décisionnelles : certaines souris ont un comportement rigide et évitent toute pénalité (souris safe), d’autres ont un comportement exploratoire quitte à prendre des risques (souris risky), et une majorité des souris a un comportement intermédiaire (souris average). Nous avons ensuite révélé que les souris safe ont un comportement plus anxieux, une activation préfrontale plus faible que les autres groupes à l’issu du MGT, et un taux de sérotonine à l’état basal plus faible au niveau du cortex préfrontal. Les souris risky ont un comportement plus risqué dans plusieurs tests comportementaux et sont moins sensibles à la récompense. De plus, elles présentent un faible taux de sérotonine au niveau du cortex orbitofrontal ainsi qu’un taux de dopamine, noradrénaline et sérotonine plus important au niveau hippocampique.Afin de tester l’effet d’une modification de l’environnement sur les profils décisionnels caractérisés précédemment, nous avons réalisé le MGT sur un groupe de souris soumises soit à une dette aiguë de sommeil (DAS) soit à une dette chronique de sommeil (DCS). Nous avons alors montré qu’une DCS n’a pas d’effet sur les profils décisionnels mais qu’une DAS accentue ces profils décisionnels: les animaux safe deviennent d’autant plus rigides et évitent encore d’avantage les pénalités alors que les animaux risky choisissent systématiquement les options plus risquées, en adoptant un comportement rigide. Ces observations comportementales peuvent s’expliquer par un métabolisme sérotoninergique diminué au niveau du cortex orbitofrontal et augmenté au niveau hippocampique, ainsi que par un taux élevé de dopamine au niveau du striatum dorsal, structure cérébrale clé des processus d’automatisation.Par conséquent, le MGT permet de révéler, chez des souris consanguines saines, les caractéristiques comportementales et neurobiologiques individuelles de stratégies décisionnelles inadaptées pouvant être amplifiées par un stress environnemental. Ce modèle permettra, notamment, de déterminer les facteurs de vulnérabilité au développement de certaines psychopathologies (l’addiction et la dépression, par exemple) dont le manque de sommeil pourrait être un déclencheur ou un amplificateur. / Affective abilities that rely on the integrity of several neural circuits. In healthy subjects, inter-individual variability during decision-making exists due to genetic, epigenetic and environmental factors. Moreover, many psychiatric and neurobiological disorders are characterized by poor decision-making processes. Therefore, determining behavioral traits and neurobiological substrates involved in these processes is of major interest to unravel markers that could predict the emergence of neuropathologies.Based on the Iowa Gambling Task in humans, we developed a decision-making task in mice that assesses their ability to choose between several conflicting options under uncertainty. Thanks to a differential approach of mice’s behavior, we show that decision-making skills differed between mice: some mice exhibit a rigid behavior and avoid penalty (safe mice); others maintained exploratory behavior even if they took risks (risky mice); a majority of mice exhibit an intermediate behavior (average mice). We found that a combination of behavioral characteristics related to different psychopathologies in humans were specifically associated with extreme behavior in mice: safe mice exhibited a more anxious behavior, a lower prefrontal activation after the MGT than others subgroups of performance together with a lower basal rate of serotonin in the prefrontal cortex. Risky mice displayed a riskier behavior in various behavioral tasks, were less sensitive to reward, and had a lower basal rate of serotonin in the orbitofrontal cortex as well as a higher basal rate of serotonin, dopamine and noradrenaline in the hippocampus.To investigate the consequences of environmental changes on decision-making individual profiles, we performed the MGT on groups of mice either under Acute Sleep Dept (ASD) or under chronic sleep debt (CSD). We show that CSD didn't play any apparent effect but that ASD emphasized decision-making profiles: safe mice became drastically more rigid and avoided penalty; and risky mice chose systematically riskier options and developed rigid and unefficient decisions. These behavioral data could be explained by a decreased serotonin metabolism in the orbitofrontal cortex, an increase in the hippocampus and a high level of dopamine in the caudate putamen, the key brain area of habits.Therefore, in healthy inbred mice the MGT reveals individual inadapted decision-making strategies which are characterized by behavioral and neurobiological substrates exacerbated by an environmental stress. This paradigm also allows the determination of mice vulnerability to develop psychopathologies (e.g. depression, addiction) for which sleep debt could a trigger or a magnifier.

Mémoire numérisé par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.