Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2012. / Submitted by Alaíde Gonçalves dos Santos (alaide@unb.br) on 2012-09-26T14:43:09Z No. of bitstreams: 1 2012_DanielRochadeCarvalho.pdf: 2098543 bytes, checksum: 3643342db11e0028c5f1030e60cbea07 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2012-10-02T11:42:23Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_DanielRochadeCarvalho.pdf: 2098543 bytes, checksum: 3643342db11e0028c5f1030e60cbea07 (MD5) / Made available in DSpace on 2012-10-02T11:42:23Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_DanielRochadeCarvalho.pdf: 2098543 bytes, checksum: 3643342db11e0028c5f1030e60cbea07 (MD5) / A hiperargininemia (HA) é uma doença metabólica rara, autossômica recessiva e com apresentação clínica que usualmente é diferente dos outros distúrbios do ciclo da ureia, sendo incomum a ocorrência de crises de encefalopatia por hiperamonemia. A doença HA é causada pela deficiência da enzima arginase I, codificada pelo gene ARG1. Trata-se de uma das poucas doenças tratáveis que provocam paraparesia espástica e por isso deve ser uma condição diagnosticada precocemente. Não há estudos publicados sobre HA na população brasileira. Foram avaliados, retrospectivamente, a idade de início da doença, o quadro clínico, as manifestações neurológicas, a progressão dos sinais e os exames bioquímicos laboratoriais de 16 pacientes brasileiros com HA. Nesta série de casos, foram investigados: (1) as mutações no gene ARG1 e a correlação com atividade enzimática residual da arginase em eritrócitos; (2) as alterações de neuroimagem por ressonância magnética do encéfalo e de espectroscopia de prótons; e (3) as anormalidades eletroencefalográficas. A diplegia espástica progressiva foi o principal agravo neurológico, havendo grande variabilidade quanto à idade de início e também a respeito da velocidade de progressão deste sinal. A autorrestrição de proteínas na dieta foi um sinal muito frequente. A ocorrência de epilepsia foi mais frequente neste estudo do que o relatado na literatura e apenas um único paciente não teve grafoelementos patológicos epileptiformes. A urgência urinária foi uma manifestação tardia na evolução da HA e observado em poucos pacientes. Três mutações já conhecidas foram encontradas (p.R21X; p.I11T e p.W122X) e cinco novas mutações foram identificadas (p.G27D; p.G74V; p.T134I; p.R308Q e p.I174fs179). A mutação p.T134I foi a mais frequente, sempre em homozigose, o que pode sugerir um efeito fundador. Os pacientes com a mutação p.R308Q tiveram atividade enzimática residual estatisticamente maior comparando-se ao restante do grupo, mas sem um fenótipo distinto. As anormalidades de neuroimagem foram atrofia cerebral variável e/ou leve atrofia cerebelar. A espectroscopia de prótons pela teve resultado considerado normal. Informações relevantes sobre a história natural e também sobre variabilidade do quadro clínico da HA foram consolidadas neste estudo. As características clínicas que ajudam no diagnóstico diferencial de paralisia cerebral e de paraplegia espástica hereditária foram ressaltadas. Os achados de neuroimagem são inespecíficos e, assim como a espectroscopia, não auxiliam no diagnóstico da HA. O painel de mutações no gene ARG1 que causam a HA foi expandido. Uma evidente correlação genótipo-fenótipo na HA não foi observada. _______________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Hiperargininemia (HA) is a rare autosomal recessive metabolic disease. The clinical presentation is typically different from the other disorders of the urea cycle, and crises of hyperammonemic encephalopathy are uncommon. HA is caused by a deficiency of the arginase I enzyme, encoded by the ARG1 gene. HA is one of the few treatable diseases leading to spastic paraplegia and must be precociously diagnosed. There are no previous published studies on HA in the Brazilian population. In this study we review the age onset of disease, the clinical picture, the neurological manifestations, the progression of signs, and the biochemical laboratory abnormalities of 16 Brazilian patients with HA. In this series of cases, other features were also investigated: (1) the mutations of ARG1 gene and its correlation with decreased enzyme activity of arginase in red blood cells; (2) the abnormalities of brain magnetic resonance imaging and brain magnetic resonance spectroscopy (MRS) and (3) the abnormalities of electroencephalography (EEG). Progressive spastic diplegia was the main neurological feature presenting great variability regarding age of onset and progression rate of this sign. The self-restriction dietary protein was a very common finding. The occurrence of seizures was more frequent in this study than reported in the literature, and only one patient had no epileptic findings on EEG. Urinary urgency was an occasional manifestation that developed late in the course of few patients with HA. Three known mutations were found (p. R21X, p. I11T and p. W122X) and five novel mutations were identified (p. G27D, p. G74V, p. T134I, p. R308Q and p. I174fs179). The most frequent mutation was the novel p.T134I which was always found in homozygosity, suggesting a founder effect. Patients carrying the p.R308Q mutation had statistically higher residual arginase activity when compared to the other patients, but without a distinct phenotype. The neuroimaging abnormalities were variable degree of cerebral atrophy and/or mild cerebellar atrophy. Brain MRS findings were considered normal. Relevant data about the natural history and the variability of clinical picture of HA were reported. The clinical features that support the differential diagnosis of cerebral palsy and hereditary spastic paraplegia were described. Neuroimaging findings are nonspecific, and similarly to brain MRS, they do not contribute to the diagnosis of HA. The panel of ARG1 mutations that cause HA was expanded. A clear genotype-phenotype correlation was not observed in our series.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, 2012. / Submitted by Jaqueline Ferreira de Souza (jaquefs.braz@gmail.com) on 2013-02-21T14:50:31Z No. of bitstreams: 1 2012_AlexandreGoesMartini.pdf: 1227912 bytes, checksum: a552481b12c0726dc8184f1dc14f0019 (MD5) / Approved for entry into archive by Jaqueline Ferreira de Souza(jaquefs.braz@gmail.com) on 2013-02-21T15:18:15Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_AlexandreGoesMartini.pdf: 1227912 bytes, checksum: a552481b12c0726dc8184f1dc14f0019 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-02-21T15:18:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_AlexandreGoesMartini.pdf: 1227912 bytes, checksum: a552481b12c0726dc8184f1dc14f0019 (MD5) / As Células Mesangiais – CM participam do controle da filtração glomerular, da depuração de substâncias e produção da matriz extracelular. A proliferação das CMs e aumento de matriz estão associados à fisiopatogenia das glomerulopatias. Sabe-se que o Fator de Necrose Tumoral – TNF-α induz proliferação mesangial e que as Tiazolidinedionas – TZDs, agonistas dos Receptores Proliferadores Peroxisomais Ativados gama – PPARγ, utilizados no tratamento da diabetes mellitus, melhoram a resistência à insulina e são eficazes na prevenção da progressão de doença renal em diferentes modelos experimentais. Esta proteção parece ser secundária ao efeito anti-inflamatório das TZDs. Infelizmente, estes ligantes também apresentam efeitos colaterais indesejáveis, tais como ganho de peso, edema e cardiotoxicidade. Recentemente, foi desenvolvido um novo agonista parcial de PPARγ, o GQ-16 que apresenta atividade anti-diabética semelhante a outras TZDs, mas sem induzir ganho de peso ou edema. Desta forma, o presente estudo tem como objetivo investigar se o GQ-16 diminui a proliferação mesangial induzida por TNF-α. Nossos resultados mostram que o GQ-16 reduz significativamente a proliferação celular induzida pelo TNF-α, em um padrão de curva dose resposta, semelhante à rosiglitazona e pioglitazona, além de reduzir a atividade transcricional do promotor do TNF-α, também em um padrão de curva dose resposta. Foi avaliado o efeito anti-fibrótico, pela expressão de mRNA de TGF-β e, embora nossos resultados não tenham apresentado significância estatística, foram similares à rosiglitazona. Concluímos que o GQ-16 é um modulador seletivo de PPARγ e apresenta um efeito antiproliferativo, antiinflamatório e, possivelmente, antifibrótico semelhante à rosiglitazona. ____________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Mesangial cells – MC participate in the control of glomerular filtration, clearance of substances and extracellular matrix production. The proliferation of MCs and increased extracellular matrix are associated with the pathogenesis of glomerulopathies. It is known that the tumor necrosis factor – TNF-α induces mesangial proliferation and thiazolidinediones – TZDs, agonists of peroxisomal proliferator activated receptor gamma – PPARγ used in the treatment of diabetes mellitus, improve insulin resistance and are effective in preventing the progression of renal disease in different experimental models. This protection seems to be secondary to the anti-inflammatory effect of thiazolidinediones. Unfortunately, these ligands also have undesirable side effects such as weight gain, edema and cardiotoxicity. Recently, it was developed a new PPARγ partial agonist, the GQ-16, which has similar anti-diabetic activity to other thiazolidinediones, but without inducing weight gain or edema. Thus, this study aims to investigate whether the GQ-16 decreases mesangial proliferation induced by TNF-α. Our results show that the GQ-16 significantly reduces cell proliferation induced by TNF-α in a standard dose response curve, similar to rosiglitazone and pioglitazone, in addition to reducing the transcriptional activity of the promoter of TNF-α, also in a standard dose response curve. We evaluated the anti-fibrotic effect through the mRNA expression of TGF-β and although our results do not have statistical significance, were similar to rosiglitazone. We conclude that GQ-16 is a selective modulator of PPARγ and presents an antiproliferative, antiinflammatory and possibly antifibrotic effect similar to rosiglitazone.

Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2012. / Submitted by Albânia Cézar de Melo (albania@bce.unb.br) on 2013-04-11T13:22:33Z No. of bitstreams: 1 2012_DaniloSimoniniTeixeira.pdf: 2322335 bytes, checksum: 714722f0dd8d44c1eb03d6e6f9740ba0 (MD5) / Approved for entry into archive by Guimaraes Jacqueline(jacqueline.guimaraes@bce.unb.br) on 2013-04-17T11:35:28Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2012_DaniloSimoniniTeixeira.pdf: 2322335 bytes, checksum: 714722f0dd8d44c1eb03d6e6f9740ba0 (MD5) / Made available in DSpace on 2013-04-17T11:35:28Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2012_DaniloSimoniniTeixeira.pdf: 2322335 bytes, checksum: 714722f0dd8d44c1eb03d6e6f9740ba0 (MD5) / A forma ativa da vitamina D, calcitriol, é um hormônio com papéis importantes no controle do metabolismo ósseo e mineral dos vertebrados e para a manutenção da homeostase sistêmica. Contudo, a reserva de calcitriol é avaliada pela dosagem do pré-hormônio calcidiol, (25(OHD). Neste estudo, foram avaliadas as concentrações séricas de 25-hidroxi-vitamina (25(OH)D) em Callithrix penicillata, de vida livre, pertencentes a duas áreas de conservação na região Centro-Oeste do Brasil, Estação Ecológica Jardim Botânico de Brasília e Fazenda Agua Limpa – UnB. Os objetivos deste estudo foram (a) reconhecer as concentrações de 25 (OH) D, do hormônio da paratireoide (PTH) e cálcio sérico ionizado (Cai) do Callithrix penicillata de vida livre, (b) comparar estes valores com os níveis de 25 (OH) D encontrados e (c) propor valores de referência para a espécie estudada. Amostras de sangue foram coletadas de 15 animais silvestres. 25 (OH) D e PTH foram medidas utilizando o método de quimioluminescência e Cai utilizando o método ISE (Indirect Ion-selective electrode methodology). Como ambos os grupos apresentaram valores semelhantes para as substâncias analisadas em relação ao sexo, idade e local de origem, todos os animais foram agrupados e analisados como um único grupo. Os níveis séricos médios observados (± desvio padrão) foram: 25 (OH) D, 61,7, (±20,8)ng/mL; PTH, 275,2 (± 34,1) pg / mL; Cai 4,0 (± 0,6) mg / dL. Os concentrações de 25 (OH) D foram inferiores aos encontrados em cativeiro. A partir deste estudo e utilizando precisão estatística e medidas de precisão, propomos que, para saguis de vida livre, os valores fisiológicos de 25 (OH) D e PTH são 20,1-103,3 ng / mL e 207,0-343,3 pg / dL, respectivamente, com um intervalo de confiança de 95%. ______________________________________________________________________________ ABSTRACT / The active form of vitamin D, calcitriol, is a secosteroid hormone with important roles in the control of bone and mineral metabolism of vertebrates and for the maintenance of systemic homeostasis. In this study it was evaluated serum concentrations of 25-hydroxy-vitamin D levels [25(OH)D] of free-living Callithrix penicillata (New World monkeys also known as black-tufted marmosets), belonging to two different conservation areas in Midwest Region of Brazil. The aims of this study were (a) to recognize the 25(OH)D, parathyroid hormone (PTH) and ionized calcium serum (iCa) levels of free-ranging black-tufted marmosets, (b) to compare their 25(OH)D levels with the ones found among captivity-raised callitrichids and (c) to propose reference ranges for those analytes for wild marmosets. Blood samples were collected from 15 wild animals. 25(OH)D and PTH were measured using a chemiluminescence method and iCa by ion-selective electrode methodology. As both groups presented similar behavior for those analytes in relation to sex, age and place of origin, all animals were pooled and analyzed as a single group. The observed mean serum levels (± Standard Deviation) were: 25(OH)D, 61.7 (± 20.8) ng/mL; PTH, 275.2 (± 34.1) pg/mL; iCai 4.0 (± 0.6) mg/dL. 25(OH)D levels were lower than the ones found for captivity-raised Callithrix penicillata in a previous study of our group. From this study and using statistical precision and accuracy measures, it is proposed that, for free living marmosets, the physiological range of 25(OH)D is 20.1-103.3 ng/mL and of PTH 207.0- 343.3 pg/dL, with a confidence interval of 95%.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, 2007. / Submitted by Larissa Ferreira dos Angelos (ferreirangelos@gmail.com) on 2009-11-26T16:54:41Z No. of bitstreams: 1 2007_AnaCarolinaMeloAraujo.PDF: 10563299 bytes, checksum: be42b2e87e37f164b701a8c3fda4fa1a (MD5) / Approved for entry into archive by Joanita Pereira(joanita) on 2009-11-26T19:28:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_AnaCarolinaMeloAraujo.PDF: 10563299 bytes, checksum: be42b2e87e37f164b701a8c3fda4fa1a (MD5) / Made available in DSpace on 2009-11-26T19:28:54Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_AnaCarolinaMeloAraujo.PDF: 10563299 bytes, checksum: be42b2e87e37f164b701a8c3fda4fa1a (MD5) Previous issue date: 2007 / Toxinas citolíticas são produzidas por uma grande variedade de organismos, particularmente bactérias, alguns insetos, répteis e alguns vertebrados marinhos. Muitas dessas toxinas formam poros nas membranas das células, aumentando a sua permeabilidade e levando à morte celular. Entretanto, poucos exemplos têm sido estudados em plantas. Enterolobina foi a primeira proteína citolítica vegetal descrita na literatura. É uma proteína formadora de poros em membranas extraída de sementes de Enterolobium contortisiliquum. Este trabalho tem como objetivo verificar se calos de E.contortisiliquum são uma possível fonte para purificação da enterolobina, e comparar a expressão de proteínas em calos e sementes de E. contortisiliquum. Para produção de calos, sementes foram aleatoriamente selecionadas e escarificadas com lixa d’água em uma das faces e embebidas em água destilada overnight. Procedeu-se à desinfecção das sementes utilizando solução de hipoclorito de sódio a 30% e água destilada estéril. Inoculou-se uma semente para cada tubo de ensaio, contendo 20 mL de meio MS-61. Aguardou-se a germinação e desenvolvimento das plantas para seguir com os experimentos (aproximadamente 20 dias). Após esse período, foram realizados experimentos utilizando-se explantes de cotilédones, parte final dos cotilédones, hipocótilo e epicótilo, submetidos a 6 tipos de tratamentos em meio básico MS-61. Todas as culturas foram mantidas na luz (fotoperíodo: 16 horas luz/8horas escuro) a 27 ± ºC. Nos tratamentos com 2,4-diclorofenoxiacético (1mg/mL) e com ácido 2,4- diclorofenoxiacético (1mg/mL) e ácido abscísico (0.2 mg/mL) observou-se a formação de duas linhagens (verde e amarela, respectivamente) as quais foram utilizadas na preparação dos extratos de proteínas. Calos e sementes foram macerados em N2 líquido e pó de vidro e precipitadas com solução de TCA/acetona seguida pela extração e solubilização em tampão 2-DE. A concentração de proteína foi determinada utilizando-se Plus One 2D QuantKit (GE Healthcare). As amostras foram submetidas à focalização isoelétrica utilizando-se géis de gradiente imobilizados de pH (IPG) na faixa de 3-10. Para confirmar a presença de enterolobina, foi realizado immnublotting utilizando anticorpos de enterolobina produzidos em coelho. A análise comparativa dos mapas de 2-DE mostrou expressões diferenciadas entre sementes e calos. SDS-PAGE seguido de immnunoblotting não indicou a presença de enterolobina nos extratos de calos. Em sementes, cinco isoformas de enterolobina foram encontradas com pI aproximado na faixa entre 5 e 6. _______________________________________________________________________________ ABSTRACT / Cytolytic toxins are produced by a variety of living organisms, particularly bacteria, certain insects, poisonous reptiles and stinging marine invertebrates. Many of these toxins appear to function simply by forming pores in cell membranes, disrupting the permeability barrier and leading eventually to cell death. However, few examples have been studied in plants. Enterolobin was the first plant cytolytic protein described in the literature. It is a membrane pore-forming protein extracted from Enterolobium contortisiliquum seeds. The current work aimed at assaying E. contortisiliquum callus as possible source material for enterolobin purification, and comparing protein expression in callus and seeds of E. contortisiliquum. For callus production, seeds were randomly selected and scarified, and then overnight incubated in distilled water. A solution of 30 % sodium hipochloride was used for seed decontamination. Each seed was placed into a tube containing 20 mL of MS-61 medium. Seed germination and development was allowed for twenty days. After this period, explants of cotyledons and hypocotyles were subjected to six different treatments containing MS-61 basic medium. The cultures were incubated at 27ºC (16h light / 8h dark). Media with 2-4-diclorofenoxiacetic acid (1mg/mL) and with 2-4-diclorofenoxiacetic acid (1mg/mL) plus abscisic acid (0.2 mg/mL) provided two callus lines (yellow and green, respectively) which were used for preparation of protein extracts. Callus and seeds were ground in liquid N and glass 2 powder, and the proteins precipitated with TCA/acetone solution followed by extraction and solubilization in 2-DE buffer. Protein concentrations were measured by using Plus One 2D QuantKit. The samples were submitted to 2-DE using immobilized pH gradient gels in the 3-10 pH range during isoelectric focusing. To confirm the presence of the cytolisin in callus and seeds 2-DE gels, immunoblotting was made using enterolobin antibodies raised in rabbit. Comparative analysis of 2-DE maps showed different expression between seeds and callus. SDS-PAGE followed by immunoblotting did not indicate the presence of enterolobin in callus extracts. In seeds, enterolobin five isoforms were found within the 5 to 6 pI zone.

Dissertação (mestrado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2007. / Submitted by Kathryn Cardim Araujo (kathryn.cardim@gmail.com) on 2009-11-27T17:21:06Z No. of bitstreams: 1 2007_AzadehMehdad.PDF: 328756 bytes, checksum: d9a172f6a0bfaeb8876beadb1a464aa6 (MD5) / Approved for entry into archive by Daniel Ribeiro(daniel@bce.unb.br) on 2009-12-04T21:06:53Z (GMT) No. of bitstreams: 1 2007_AzadehMehdad.PDF: 328756 bytes, checksum: d9a172f6a0bfaeb8876beadb1a464aa6 (MD5) / Made available in DSpace on 2009-12-04T21:06:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2007_AzadehMehdad.PDF: 328756 bytes, checksum: d9a172f6a0bfaeb8876beadb1a464aa6 (MD5) Previous issue date: 2007-03-07 / A deficiência de vitamina A altera o status de ferro resultando o acúmulo de ferro nos tecidos. Nos países em desenvolvimento a deficiência de vitamina A e a deficiência de ferro aparecem como importantes problemas de saúde pública. Estudos sugerem a existência de uma relação sinérgica entre o metabolismo da vitamina A e do ferro. O presente estudo investigou o efeito da deficiência de vitamina A na biodisponibilidade de ferro. Para tanto, ratos Wistar foram separados em três grupos e tratados por 57 dias com a dieta AIN-93G, contendo: 35 mg de Ferro e 4,000 UI de vitamina A por Kg de dieta, grupo controle (+VA +Fe); ou a dieta AIN-93G contendo 35 mg de ferro, sem qualquer fonte de vitamina A, grupo (-VA +Fe); ou AIN-93G , contendo apenas 12,2 mg/Kg de dieta de ferro e sem fonte de vitamina A, grupo (-VA - Fe). A biodisponibilidade de ferro foi avaliada pela Eficiência de Regeneração de Hemoglobina (HRE), estimado pelo conteúdo de ferro na hemoglobina e o ferro ingerido. A dieta (-VA - Fe) mostrou uma biodisponibilidade media maior do que o grupo Controle (P = 0.0056). O grupo que recebeu a dieta (-VA +Fe) apresentou a maior concentração de hemoglobina e a maior utilização de ferro que os outros dois grupos, porém não foi observada diferença significativa na HRE entre o grupo deficiente de vitamina A e o controle. Estes resultados mostraram que a deficiência de vitamina A afeta a utilização de ferro; resultando no acúmulo de ferro nos tecidos e aumento na concentração de hemoglobina; sugerindo que a vitamina A pode regular a biossíntese de proteínas envolvida no homestase de ferro. _________________________________________________________________________________________ ABSTRACT / Vitamin A deficiency alters iron status leading to an iron accumulation in tissues. In the developing countries, vitamin A deficiency and anemia appear as important problem of public health. Previous studies suggest the existence of a synergic relation between vitamin A metabolism and iron. The present study investigates the effect of vitamin A deficiency on iron bioavailability. For that, Wistar rats were separated in three groups and they were treated, for 57 days, with the AIN-G93 diet, containing 35 mg of iron and 4000 IU of vitamin A per Kg of the diet, Control group (+Fe + VA); or the AING93 with 35 mg of iron per Kg of diet, without any source of vitamin A, group ( - VA + Fe); or the AIN-G93 with only 12.2 mg iron/Kg of diet ,without any source of vitamin A (- Fe – VA). Iron bioavailability was evaluated by Hemoglobin Regeneration Efficiency (HRE), which was estimated by hemoglobin iron content and iron intake. The (- Fe –VA) diet showed higher iron bioavailability than the control diet (P = 0.0056), while the group who fed (- VA) diet showed higher hemoglobin concentration and higher iron utilization than the other groups, but no significant difference on HRE was observed between (-VA) and control group. These results showed that vitamin A deficiency affects iron utilization; resulting in iron accumulation in tissues and increases hemoglobin concentration, suggesting that vitamin A deficiency can regulate the expression of proteins involved in the iron metabolism.

Introdução: Existem evidências de altas taxas de morbi-mortalidade de pacientes esquizofrênicos por doenças cardiovasculares possivelmente relacionadas à presença de componentes da síndrome metabólica e conseqüente risco cardiovascular aumentado, e o uso de antipsicóticos de primeira (APGs) e de segunda geração (ASGs) são conhecidamente implicados nestas alterações metabólicas. Objetivo: Determinar a presença de síndrome metabólica (SM) e sua associação com o uso de APGs (haloperidol, pimozida, sulpirida, tioridazida, levomepromazina e clorpromazina) e de ASGs (risperidona, clozapina, olanzapina, amisulprida e ziprasidona) em pacientes esquizofrênicos adultos crônicos atendidos no Ambulatório de Esquizofrenia e Demência do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (PRODESQ), através do Sistema Único de Saúde/ SUS. Método: Este estudo transversal incluiu 124 pacientes (93 homens) encaminhados consecutivamente, com diagnóstico de esquizofrenia pelos critérios do DSM-IV e do CID-10, através do Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Foram coletadas amostras de sangue a fim de obter valores de colesterol e frações, glicose e triglicerídeos séricos. Os pacientes foram avaliados para SM, segundo o National Cholesterol Education Program, modificado para a glicemia de jejum (> 100 mg/dL) e para a circunferência da cintura que foi substituída pelo índice de massa corporal (IMC) onde não foi possível obter a medida. Todos os pacientes assinaram termo de Consentimento Informado e estavam em tratamento de antipsicóticos há, pelo menos, 9 semanas. Resultados: Houve elevada prevalência de pacientes (72,7%) com excesso de peso (sobrepeso e obesidade) com médias significativamente maiores do que a população de Porto Alegre/ RS (χ² = 43,294; p<0,001) e do Brasil (χ² = 60,835; p<0,001). A maioria dos pacientes apresentou dislipidemia (84,7%). Os usuários de ASGs tiveram HDL mais baixo e percentual de dislipidemia mais elevado comparados com os de APGs. Houve efeito significativo de IMC elevado (p=0,033, OR = 3,3 (1,1-9,8) e de ASGs (p=0,021, OR = 3,5 (1,1-11,2), ajustado para idade e sexo, na regressão logística para dislipidemia, e efeito significativo de idade para hiperglicemia (p=0,030, OR = 1,1 (1,0-1,1). Quanto ao diagnóstico de SM, a população estudada apresentou uma prevalência de 55,6%, sendo que os fatores preditores foram a idade (OR = 1,19; IC 95%= 1,08-1,32) e o uso de clozapina (OR = 8,29; IC 95%= 1,70-40,39). Discussão: Houve maior prevalência de sobrepeso/obesidade entre a população esquizofrênica do que entre a população geral, evidenciados pelo IMC. Uma grande parcela destes pacientes apresentou dislipidemia, e mais da metade obteve o diagnóstico para SM. Este aumentou de forma progressiva de acordo com a idade, sendo que o uso de clozapina mostrou ser um preditor importante, provavelmente pela sua maior associação com ganho de peso e alterações metabólicas, quando comparado ao uso dos demais antipsicóticos. Os resultados mostraram a necessidade do tratamento adequado de excesso de peso e dislipidemia em esquizofrenia, especialmente aos usuários de ASGs, a fim de prevenir as co-morbidades associadas à síndrome metabólica, permitindo uma melhoria da qualidade de vida destes pacientes. Neste sentido, intervenções educativas direcionadas aos pacientes e suas famílias devem ser incluídas nas políticas públicas de atendimento em saúde para esta população. / Introduction: There is evidence of high rates of mobimortality of schizophrenic patients due to cardiovascular diseases possibly related to the presence of metabolic syndrome components and, consequently, increased cardiovascular risk, and the use of first (FGAs) and second (SGAs) generation antipsychotics are widely involved in these metabolic alterations. Objective: To determine the presence of metabolic syndrome (MS) and its association with the use of FGAs (haloperidol, pimozide, sulpiride, thioridazine, levomepromazine and chlorpromazine) and SGAs (risperidone, clozapine, olanzapine, amisulpride and ziprazidone), in adult chronic schizophrenic outpatients followed at the Schizophrenia and Dementia Program at a major teaching hospital in Porto Alegre, Brazil. Method: This cross-sectional study included 124 consecutive patients (93 men) diagnosed with schizophrenia through DSM-IV and ICD-10 with the Operational Criteria Checklist for Psychotic Disorders. Blood samples were collected in order to obtain cholesterol and fractions, glucose and triglycerides levels. Patients were assessed for MS according to the National Cholesterol Education Program, modified for fasting glucose (≥ 100 mg/dL) and waist circumference, which was substituted by body mass index (BMI) where it was not possible to obtain the measure. All patients signed the informed consent and were using antipsychotics for at least 9 weeks. Results: There was elevated prevalence of overweight and obesity (72.7%) with significantly higher means than the population of Porto Alegre (χ² = 43.294; p<0.001) and Brazil (χ² = 60.835; p<0.001). Most patients showed dyslipidemia (84.7%). SGA users had lower HDL and higher percentage of dyslipidemia compared to FGA users. Elevated BMI showed significant effect (p=0.033; OR=3.3; 1.1-9.8) and SGAs (p=0.021; OR=3.5; 1.1-11.2), adjusted for age and gender in the logistic regression for dyslipidemia, and significant age effect for hypoglycemia (p=0.030; OR= 1.1; 1.0-1.1). As far as MS diagnosis is concerned, the population studied showed prevalence of 55.6% and predictors were age (OR = 1.19; 95% CI = 1.08-1.32) and the use of clozapine (OR = 8.29; 95% CI = 1.70-40.39). Discussion: There was higher prevalence of overweight/obesity among the schizophrenic population than in the population in general, showed by BMI. A large number of these patients showed dyslipidemia and more than half of them were diagnosed with MS, which increased progressively according to age. The use of clozapine was regarded as an important predictor, probably due to its stronger association with weight gain and metabolic alterations when compared to use of other antipsychotics. Results showed the need for assertive treatment of excess weight and dyslipidemia in schizophrenia, especially to SGA user, in order to prevent co-morbidities associated with metabolic syndrome, bringing improvement in the quality of life of these patients. Therefore, educational interventions towards patients and their families should be part of public health policies for this population.

A obesidade é a maior síndrome do século XXI, alcançando proporções epidêmicas em todo mundo. Muitas são as causas para o seu desenvolvimento, porém a mais importante, provavelmente, é o consumo aumentado e a grande disponibilidade de alimentos altamente palatáveis, ricos em açúcar e gordura. A obesidade e o consumo destes alimentos são associados ao aparecimento de doenças como hipertensão, diabetes tipo 2 e doenças cardiovasculares. A resistência à insulina, a diminuição dos níveis de adiponectina e do óxido nítrico circulantes são fatores de riscos importantes para o surgimento de doenças cardiovasculares. Além disso, a diminuição dos níveis séricos de adenosina também está associada com o aparecimento de doenças cardiovasculares e que esta diminuição pode ser influenciada por alguns fatores ambientais. A hidrólise dos nucleotídeos da adenina, ATP, ADP e AMP, é uma das formas de manter os níveis de adenosina circulantes e por isso a atividade das enzimas ectonucleotidases, que regulam esta hidrólise, é importante para homeostase cardiovascular. Em face disto, tivemos por objetivo verificar a atividade destas enzimas em um modelo de indução de obesidade por meio de dieta hiperpalatável, além de verificar as demais alterações na composição corporal e no metabolismo da glicose, dos lipídios séricos, nos níveis de insulina, adiponectina e de óxido nítrico, focando nos possíveis efeitos dessas alterações no sistema caridiovascular. Nossos resultados indicaram que a obesidade induzida pela dieta promove um perfil de alterações semelhante a diabete mellitus tipo 2, acompanhada de diminuição dos níveis de óxido nítrico e de diminuição acentuada da atividade das ectonucleotidases, promovendo um ambiente pró-aterogênico, mesmo sem alteração dos níveis de insulina e adiponectina. Além das alterações no metabolismo, a obesidade e o consumo de alimentos altamente palatáveis está associado com alterações cognitivas e comportamentais, como ansiedade, depressão e memória. Sabe-se também que estes alimentos geram um padrão de adição nos centros neurais, que pode estar relacionado com doenças psiquiátricas como transtornos de humor e ansiedade, e muitos estudos populacionais mostram que o estresse oxidativo também pode ser associado à estes transtornos. Em indivíduos intolerantes à glicose, a hiperglicemia é a maior fonte de produção de radicais livres e em função disto, decidimos testar nossos animais submetidos à dieta hiperpalatável para avaliar possíveis alterações comportamentais e após os testes, medir o estresse oxidativo no córtex frontal e hipocampo destes animais. Nossos resultados mostraram que os animais que receberam a dieta hiperpalatável são mais ansiosos dos que receberam a dieta controle, porém sem alterações de locomoção ou memória. Além disso, os mesmos apresentam maior dano oxidativo nas proteínas do córtex frontal, uma área muito ligada ao comportamento emocional de ansiedade e medo, mas sem alterações no hipocampo. Em função do exposto, propomos que além de promover alterações no metabolismo da glicose e aumentar o risco de doenças cardiovasculares, a obesidade promovida pelo consumo de uma dieta hiperpalatável aumenta a ansiedade e a oxidação de proteínas no córtex frontal, afetando também o sistema nervoso central e o comportamento emocional. / Obesity is the major syndrome of 21st century, reaching epidemic proportions worldwide. There are many causes for obesity but the most important is probably the overeating and the ready availability of food rich in fat and sugar. Obesity and the consumption of this type of food are associated to hypertension, type 2 diabetes and cardiovascular diseases as consequences. Insulin resistance, decreased adiponectin levels and nitric oxide circulating are strong risk factors to development of cardiovascular diseases. Besides, decreased of serum adenosine levels are also associated to cardiovascular diseases and those leveles can be affected by environmental factors. Adenine nucleotides hydrolysis ATP, ADP and AMP is one way to keep the circulating adenosine levels by ectonucleotidases activity, which regulates this hydrolysis. For that reason, this enzymes activity is important for cardiovascular homeostases. Based on this, the aim of our study was to verify the ectonucleotidases activity in a model of obesity induction through a highly palatable diet consumption. We also intent to verify another alterations in body composition, glucose metabolism, serum lipids, insulin, adiponectin and nitric oxide levels, focusing in possible effects of these alterations in cardiovascular system. Our results showed that obesity induced by this diet provokes alterations type 2 diabetes like, reduced levels of nitric oxide and accentuated decreased of ectonucleotidases activity, promoting a vascular pro-atherogenic environment, even without alterations in insulin and adiponectin levels. Besides metabolic alterations, obesity and the consumption of palatable foods are associated to cognition and behavioral alterations as anxiety, depression and memory capacity. Is well known that in brain circuits palatable foods promote an addiction profile, which may be related to psychiatry disorders like mood and anxiety. Populational studies showed that oxidative stress also can be associated to these alterations. As glucose intolerace is the main source of free radicals production in glucose intolerant individuals, we decided to test our animals submitted to a highly palatable diet to search for possible behavioral alterations. After behavioral tests, we decided to measure oxidative stress in frontal cortex and hippocampus of the same animals. This other part of our results showed that the animals submitted to a highly palatable diet are more anxious than the animals submitted to a standard diet, but there were no alterations in locomotion and memory capacity. The same animals also presented higher oxidative protein damage in frontal cortex, an important brain structure involved in behavioral regulation and is part of several well-defined anxiety and fear-related circuits in the forebrain, however no alterations was observed in the hippocampus. Therefore, we propose that beyond alterations in glucose metabolism and increasing cardiovascular diseases risk, obesity induced by consumption of a highly palatable diet increases anxiety and frontal cortex protein oxidation, also affecting central nervous system and emotional behavioral.

Submitted by Isaac Francisco de Souza Dias (isaac.souzadias@ufpe.br) on 2016-05-24T15:25:37Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Shyrlene Meiry da Rocha Araujo.pdf: 3374779 bytes, checksum: d736bc0a12d3c919e547603eff502973 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-05-24T15:25:37Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 1232 bytes, checksum: 66e71c371cc565284e70f40736c94386 (MD5) Shyrlene Meiry da Rocha Araujo.pdf: 3374779 bytes, checksum: d736bc0a12d3c919e547603eff502973 (MD5) Previous issue date: 2015-07-29 / FACEPE / O sobrepeso e a obesidade têm sido identificados como os fatores de risco mais importantes para muitas doenças, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes tipo 2 e distúrbios lipídicos como a doença do fígado gorduroso não- alcoólica (NAFLD). Atualmente, a NAFLD é considerada como a manifestação hepática da síndrome metabólica, sendo uma das doenças hepáticas mais prevalentes em todo o mundo. Evidências crescentes sugerem que o AMPK e SREBP são reguladores críticos do metabolismo de lipídios no fígado. As tiazolidinadionas (TZDs) são comumente utilizadas para o tratamento de diabetes tipo 2 e outras condições que ofereçam resistência a insulina como a NAFLD. No presente estudo, foi avaliada a atividade biológica do derivado tiazolidínico (LPSF/GQ-02) sobre a via metabólica de lipídios na patogênese da NAFLD. Foram utilizados camundongos deficientes do receptor de LDL (LDLr-/-) dividido em três grupos: 1- Dieta hipercalórica (HFD); 2- HFD + Pioglitazona (20 mg/kg/dia); 3- HFD+LPSF/GQ-02 (30mg/kg/dia). O experimento foi realizado por 12 semanas sendo que nas ultimas 4 semanas as drogas em estudo (PIO e LPSF/GQ-02) foram administradas via gavagem. Os resultados obtidos indicaram que a LPSF/GQ-02 foi eficaz em melhorar a arquitetura hepática diminuindo a acumulação de gordura no fígado, através da inibição da via da lipogênese (LXR/SREBP-1C/ACC/FAS), bem como através da ativação da via lipolítica (AMPK/FoxO1/ATGL). Estes resultados sugerem uma ação direta da LPSF/GQ-02 sobre o metabolismo lipídico e consequentemente na esteatose hepática, devido à diminuição de gordura nos hepatócitos por meio da inativação da via de síntese de lipídios e aumento da β- oxidação dos ácidos graxos e lipólise. Sendo assim, esses dados apoiam os resultados anteriormente publicado pelo Laboratório de Ultraestrutura do Aggeu Magalhães, que mostraram a propriedade hipolipemiante da LPSF/GQ-02, ao reduzir o acúmulo de triglicerídeo no fígado, bem como confirma o potencial desta TZD para o tratamento na NAFLD. / Overweight and obesity have been identified as the more important risk factors for many diseases, including cardiovascular disease, type 2 diabetes and lipid disorders as the disease. Nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD). Actually, NAFLD is considered as the hepatic manifestation of metabolic syndrome is one of the most prevalent liver disease worldwide. Growing evidences suggests that AMPK and SREBP are critical regulators of lipid metabolism in the liver. The thiazolidinediones (TZDs) are commonly used for the treatment of type 2 diabetes and other conditions that provide insulin resistance and NAFLD. In the present study, we evaluated the biological activity of LPSF / GQ-02 on the metabolic pathway of lipids in the pathogenesis of NAFLD. We used mice deficient in LDL receptor (LDLr - / -) divided into three groups: 1 hypercaloric diet (HFD); 2- HFD + pioglitazone (20 mg / kg / day); 3- HFD + LPSF / GQ-02 (30mg / kg / day). The experiment was conducted for 12 weeks and in the last four weeks the drugs were administered daily by gavage. The results indicated that LPSF / GQ-02 was effective in improving liver architecture by decreased the accumulation of fat in the liver, by inhibiting the lipogenic via (LXR / SREBP-1C / ACC / FAS), as well as activating the lipolytic pathway (AMPK / FoxO1 / ATGL). These results suggest a direct action of LPSF / GQ-02 on lipid metabolism in hepatic steatosis and, consequently, due to the decrease of fat in hepatocytes through the inactivation of lipid synthesis pathway and increase the β-oxidation of fatty acids and lipolysis. Thus, these data support the results previously published by Ultrastructure Laboratory Aggeu Magalhães, who showed lipid-lowering property of LPSF / QA-02 by reducing triglyceride accumulation in the liver, and confirms the potential of this TZD for treatment in NAFLD.

Submitted by Pedro Barros (pedro.silvabarros@ufpe.br) on 2018-08-07T18:42:19Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO José Jairo Teixeira da Silva.pdf: 1851571 bytes, checksum: 36c3b57e25957625ae87c9229a33144a (MD5) / Approved for entry into archive by Alice Araujo (alice.caraujo@ufpe.br) on 2018-08-15T20:41:25Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO José Jairo Teixeira da Silva.pdf: 1851571 bytes, checksum: 36c3b57e25957625ae87c9229a33144a (MD5) / Made available in DSpace on 2018-08-15T20:41:25Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 811 bytes, checksum: e39d27027a6cc9cb039ad269a5db8e34 (MD5) DISSERTAÇÃO José Jairo Teixeira da Silva.pdf: 1851571 bytes, checksum: 36c3b57e25957625ae87c9229a33144a (MD5) Previous issue date: 2015-12-23 / CAPES / Introdução: Processos patológicos como a hipertrofia cardíaca (HC) e o próprio diabetes (DM) geralmente progridem com prejuízo das defesas antioxidantes e aumento do estresse oxidativo (EO). Não obstante, a compreensão sobre estas doenças durante a gestação e lactação, bem como seus impactos na prole ainda não são claros. Objetivo: Avaliar a influência da HC e hiperglicemia materna sobre o perfil metabólico e inflamatório cardíaco da prole adulta. Metodologia: Para isto foram desenvolvidos dois protocolos experimentais: i) fêmeas com HC induzida pelo isoproterenol (ISO, 50 mg/Kg); ii) fêmeas com hiperglicemia induzida pela estreptozotocina (STZ, 50 mg/Kg). Ao final da gestação e lactação, foram avaliadas as proles de ratos (n=6-8 animais por grupo experimental) quando adultos. Todos os protocolos utilizados foram aprovados pelo Comitê de Ética e Pesquisa Institucional, UFPE (Processo nº 23076.006578/2014-03). Resultados: A prole adulta exposta a HC materna durante gestação e lactação, apresentou um quadro clássico de intolerância à glicose, bem como aumento da frequência cardíaca (FC), maior área de secção transversal dos cardiomiócitos e maior deposição de colágeno. Por sua vez, a exposição à hiperglicemia materna, impactou na prole alterações biométricas (redução do peso corpóreo, em todas as idades avaliadas) e no perfil lipídico (aumento dos níveis de triglicerídeos (TG), colesterol total (CT), LDL-c e redução nos níveis de HDL. Além disso, induziu disfunção beta-adrenérgica, alterações significantes na FC, bem como incremento do EO, caracterizado por aumento da produção de EROS, nitritos e prejuízo nas defesas antioxidantes. A exposição a hiperglicemia materna resultou em aumento da expressão do RAGE/NOX4 no coração da prole, bem como HC e aumento da deposição de colágeno. Conclusão: Nossos resultados sugerem que alterações ocorridas durante o período de gestação e lactação, em decorrência da presença de HC e /ou DM, se reproduzem na prole, precipitando um quadro inflamatório que pode ser a gênese das alterações cardiometabólicas. / Introduction: Pathological process such as cardiac hypertrophy and diabetes itself usually are accompanied by impairment of the antioxidants systems and increase of the oxidative stress. One the other hand, comprehension about these diseases during the pregnancy and lactation, as well their impact on adult offspring, remain unclear. Aim: To evaluate the influence of the maternal cardiac hypertrophy and maternal hyperglycemia in both, metabolic and cardiac parameters. Methods: Two experimental protocols were developed: i) female rats with cardiac hypertrophy induced by ISO, ii) female rats with diabetes induced by STZ. At the end of the gestation and lactation, adult offspring rats of both experimental protocols (n = 6-8 animals per experimental group) were evaluated. All experimental protocols were approved by the Institutional Animal Care and Use Committee at UFPE (approval reference number: nº 23076.006578/2014-03). Results: The adult offspring exposed to maternal hypertrophy, during gestation and lactation, developed glucose intolerance and pronounced changes in the lipid profile. Besides that, in the same protocol, the offspring showed an increased in the transversal cross-sectional area of cardiomyocytes, as well a higher deposition of collagen. Likewise, maternal hyperglycemia induced impairment of the biometric parameters and of the lipid profile in the second protocol. In addition, contributes to beta-adrenergic dysfunction and heart rate impairment. In the same way, maternal hyperglycemia exposure, results in increased of the oxidative stress, as well upregulation of RAGE/NOX4 pathway in the heart which results in cardiac hypertrophy and increased of collagen levels. Conclusion: Our results suggest that alterations during gestation and lactation, due to the presence of cardiac hypertrophy and/or diabetes, reproduce in the offspring, precipitating an inflammatory profile that may be the genesis of cardiometabolic alterations.

Orientador: Carmen Silvia Passos Lima / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-16T03:51:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Scherr_MarcelaCustodio_M.pdf: 1746928 bytes, checksum: 1590f1bcf4c880aa0dbd063756c2c777 (MD5) Previous issue date: 2010 / Resumo: A habilidade de metabolizar xenobióticos é variável em humanos e em cães e está relacionada a genótipos distintos de genes polimórficos. Os portadores do genótipo CYP1A2 1117TT foram classificados como metabolizadores lentos de fármacos. Ainda, os alelos variantes T e C dos polimorfismos CYP1A2 C1117T e GSTA3 I71L foram descritos como menos eficazes na ativação e inativação de carcinógenos do que os selvagens, respectivamente. Assim, humanos e cães podem apresentar diferentes respostas a medicamentos e estar sob riscos distintos de ocorrência de tumores. As frequências dos genótipos dos polimorfismos CYP1A2 C1117T e GSTA3 I71L em cães de diferentes raças e sem raça definida (SRD) não foram ainda descritas. O objetivo deste estudo foi o de identificar as frequências dos genótipos em 105 cães da raça boxer, 84 cães da raça rottweiler, 110 cães da raça pastor alemão e 99 animais SRD, para verificar se ocorre distribuição distinta de genótipos em animais de diferentes grupos. O genótipos foram identificados por amplificação das regiões gênicas de interesse, em amostras de sangue periférico, por meio da reação em cadeia da polimerase seguida por sequenciamento ou digestão enzimática dos fragmentos amplificados. A frequência do genótipo homozigoto selvagem CC do polimorfismo CYP1A2 C1117T foi maior em cães de raça (96,4% versus 87,9%, P= 0,002) e boxers (98,0% versus 87,9%, P= 0,005) do que em cães SRD. Frequências genotípicas similares foram observadas em cães estratificados por aspectos clínicos. Apenas o genótipo variante CC do polimorfismo GSTA3 I71L foi identificado em nossos cães. Nossos resultados sugerem que cães de raça metabilizam fármacos e ativam carcinógenos de forma mais eficaz do que cães SRD e podem obter maior benefício medicamentoso e estar sob risco maior de tumores. Já o metabolismo de xenobióticos pela enzima GSTA3 parece similar em cães de diferentes raças e não influenciar diferentemente a resposta a medicamentos e o risco de tumores nesses animais / Abstract: The ability to metabolize xenobiotics is variable among humans and dogs, and is related to the distinct genotypes of polymorphic genes. Carriers of the CYP1A2 1117TT genotype were classified as poor metabolizers of drugs. In addition, the varying T and C alleles of CYP1A2 C1117T e GSTA3 I71L polymorphisms were described as less efficient in the activation and inactivation of carcinogens than the wild alleles, respectively. Thus, humans and dogs seem to obtain distinct benefits under drug treatments and also to be under different risks of tumours. The frequencies of genotypes of the refered genes in dogs of different breeds and mixed breed are yet not described. The objective of this study was to identify the frequencies of the genotypes in 105 boxers, 84 rottweilers, 110 german shepherds and 99 mixed breed dogs with the purpose of to verify if a distinct distribution of genotypes occurs in animals of different groups.The genotypes were evaluated by amplifying the area of interest of the genes, in peripheral blood samples, using a polymerase chain reaction followed by a sequencing or enzymatic digestion of the amplified fragments. The frequency of the homozygous wild CC genotype of the CYP1A2 C1117 polymorphism was higher in dogs of pure breed (96,4% versus 87,9%, P= 0.002) and boxers (98.0% versus 87,9%, P= 0.005) than in mixed breed dogs. Similar frequencies of the genotypes were seem in dogs stratified by clinical features. Just the CC varying genotype of the GSTA3 I71L polymorphism was identified in all dogs. The results of this study suggest that pure breed dogs might be more efficient in metabolizing drugs and in activating carcinogens than mixed breed dogs, and therefore, may obtain larger therapeutic benefits under treatment for diseases and may be under higher risk for tumors. In contrast, the metabolim of xenobiotics by the GSTA3 enzyme seems to be similar among dogs of different breeds and not to influence on a different way the drug metabolism or tumour risk in these animals / Mestrado / Biologia Estrutural, Celular, Molecular e do Desenvolvimento / Mestre em Fisiopatologia Médica