Introdução. Apesar das evidências dos efeitos imunomodulatórios da morfina, não há na literatura estudos que tenham comparado a interação entre citocinas, imunidade celular (linfócitos T, B e NK) e a administração prolongada de morfina administrada pelas vias oral ou intratecal em doentes com dor crônica neuropática não relacionada ao câncer. Foram avaliados de forma transversal e comparativa 50 doentes com diagnóstico de dor lombar crônica e com presença de radiculopatia (dor neuropática) previamente operados para tratar hérnia discal lombar (Síndrome Dolorosa Pós- Laminectomia), sendo 18 doentes tratados prolongadamente com infusão de morfina pela via intratecal com uso de sistema implantável no compartimento subaracnóideo (grupo intratecal); 17 doentes tratados prolongadamente com morfina pela via oral (n=17) e 15 doentes tratados com fármacos mas sem opióides (grupo sem opioide). Foram analisadas as concentração das citocinas IL-2, IL-4, IL-8, TNFalfa, IFNy, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-10 e IL-1beta no plasma e no líquido cefalorraquidiano; imunofenotipagem de linfócitos T, B e células NK e avaliados os Índice de Escalonamento de Opióide (em percentagem de opióide utilizada e em mg), dose cumulativa de morfina (mg), duração do tratamento em meses, dose final de morfina utilizada (em mg), e equivalente de morfina por via oral (em mg). Resultados. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o número de linfócitos T, B e NK nos doentes com morfina administrada pelas vias IT, VO e os não usuários de morfina. Houve correlação positiva entre as concentrações de linfócitos T CD4 e o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) nos doentes tratados com morfina por via intratecal. Houve correlação negativa entre as concentrações de células NK (CD56+) e o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) nos doentes tratados com morfina por via intratecal. Houve correlação positiva entre o número de células NK (CD56+) e a dose cumulativa de morfina (em mg) administrada pelas vias intratecal e oral. Houve correlação positiva entre as concentrações de linfócitos T CD8 e a duração do tratamento em meses nos doentes tratados com morfina pela via oral. As concentrações de IL-8 e IL-1beta foram maiores no LCR do que no plasma em todos os doentes da amostra analisada. As concentrações de IFNy no LCR foram maiores nos doentes que utilizavam morfina pela via oral e nos não usuários de morfina do que nos que a utilizavam pela via intratecal. As concentrações de plasmáticas de IL-5 foram maiores nos doentes utilizavam morfina pela via oral ou intratecal do que nos que não a utilizavam. A concentração de IL-5 no LCR correlacionou-se negativamente com a magnitude da dor de acordo com a EVA nos doentes tratados com morfina pelas via oral ou intratecal. Nos doentes tratados com morfina pelas via oral ou intratecal, a concentração de IL-2 no LCR correlacionou-se positivamente com a magnitude da dor de acordo com a EVA e negativamente com o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) e a dose cumulativa de morfina (em mg). As concentrações plasmáticas de GMCSF foram maiores nos doentes utilizavam morfina pela via oral ou intratecal do que nos não a utilizavam. A concentração de TNFalfa no LCR nos doentes tratados com morfina pela via intratecal correlacionou-se negativamente com o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg), a dose cumulativa de morfina (em mg) e dose equivalente por via oral (em mg) de morfina. A concentração plasmática das citocinas IL-6 e IL-10 correlacionou-se negativamente com a duração do tratamento (em meses) nos doentes tratados com morfina administrada pela via oral. O Índice de Escalonamento de Opióide (em mg e %) correlacionou-se negativamente com as concentrações no LCR de IL-2 e TNFalfa nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. O Índice de Escalonamento de Opióide (em mg e %) correlacionou-se negativamente com as concentrações no LCR de IL-2 e IL-5 nos doentes tratados com morfina administrada pela via oral. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações de IL-5 e IL-2 no LCR nos doentes tratados com morfina administrada pelas vias oral e intratecal. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações plasmáticas de IL-4 nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações plasmáticas de IL-1beta nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. Conclusões: Os resultados sugerem associações entre citocinas e imunidade celular (células T , B e NK) e o tratamento prolongado com morfina administrada pela via oral ou intratecal. Estes resultados podem contribuir para a compreensão da imunomodulação da morfina administrada por diferentes vias em doentes com dor neuropática crônica não oncológica . São necessários mais estudos sobre os efeitos da morfina sobre o sistema imunológico / Objective: To analyze plasma and cerebrospinal fluid (CSF) cytokine levels and cell-mediated immunity (T, B and NK cells) of chronic neuropathic pain patients under long-term morphine treatment administered through the oral or spinal routes. Design: Cross- sectional clinical and laboratory analysis. Subjects:Fifty ambulatory patients with diagnosis of chronic low back pain and presence of radiculopathy (neuropathic pain) previously operated to treat lumbar disc hernia (failed back surgery syndrome) receiving long term morphine treatment (minimum 180 days); 18 patients receiving long term morphine into the intrathecal space through a implanted pump (\"spinal group\"); 17 patients treated with long-term oral morphine (\"oral group\") and 15 patients treated with non-opioid analgesics (\"without opioid group\"). Methods: Were analyzed plasma and cerebrospinal fluid concentrations of 10 cytokines using a multiplex system (Luminex®) for the following cytokines: IL- 2, IL-4, IL-8, TNFalfa, IFNy, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-10 and IL-1beta; immunophenotyping of lymphocytes T, B and NK cells. Results: There were no significant group demographic differences. No significant T, B and NK cells differences were observed between the 3 groups. CD4 levels and Opioid Escalation Index (OEI) were positively correlated in spninal group. NK cells levels and OEI were negatively correlated in spinal group. NK cells levels and cumulative morphine dose were positively correlated in spninal and oral groups. CSF concentrations of IL-8 and IL-1beta were higher than plasma concentrations in all groups. CSF concentration of FNg were higher in oral and without opioid group. Plasma IL-5 concentrations were higher in the oral and spinal groups compared to without opioid group. CSF concentration of IL-5 was negatively correlated with pain intensity in the oral and spinal groups. CSF concentrations of IL-2 was positively correlated with pain intensity and negatively correlated with OEI and cumulative morphine dose in the oral and spinal groups. GM-CSF plasma concentrations were higher in oral and spinal group compared to without opioid group. TNFa CSF concentrations was negatively correlated with OEI, cumulative morphine dose and equivalent oral morphine dose in the spinal group. IL-6 and IL-10 plasma concentrations were negatively correlated with treatment duration in the oral group. OEI The significant inverse correlations observed between pain intensity and the plasma IL-6 and IL-10 concentrations in patients receiving longterm i.t. opioids for chronic pain management, suggests that these cytokines are worthy of further investigation as possible biomarkers of persistent pain. CSF concentrations of IL-2 and TNFa were negatively correlated with OEI in spinal group. CSF concentrations of IL-2 and IL-5 were negatively correlated with OEI in oral group and with pain intensity in the oral and spinal group. Plasma concentrations of IL-4 was negatively correlated with pain intensity in spinal group. Plasma concentrations of IL-1beta were negatively correlated with pain intensity in spinal group. Conclusions: The results suggest associations between long term morphine treatment administered by oral or spinal routes and cytokines concentrations and cellmediated immunity (T, B and NK cells). These results can contribute to the understanding of immunomodulation by morphine administered through diferent routes in patients with chronic neuropathic non-cancer pain. Further studies on the effects of morphine on the immune system are needed

Made available in DSpace on 2016-01-26T18:55:37Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sergio Vilhegas.pdf: 700648 bytes, checksum: 61199638be80e4484e7e0b1e44be0387 (MD5) Previous issue date: 2013-09-23 / The aim of this study was to evaluate the analgesic effects of botulinum toxin as an adjunct in the control of postoperative pain in dogs. In a blinded study, sixteen dogs undergoing mastectomy were randomly assigned to two groups of 08 animals each and received 7U kg-1 of botulinum toxin diluted in 10mL of saline and administered 1mL in each breast, subcutaneously (TXB) or 1mL of saline administered in each breast (Control), subcutaneously. After twenty four hours, pre-anesthetic medication was intramuscular (IM) acepromazine (0.03mg kg-1) in combination with morphine (0.3mg kg-1). Anesthesia was induced with intravenously (IV) propofol (4 to 5mg kg-1) and maintained with isoflurane. The analgesic intra-operative support was provided by IV continuous rate morphine (0.1mg kg-1h-1). Heart rate, respiratory rate, systolic arterial blood pressure, oxicapnografy and end-tidal concentration of isoflurane were evaluated during the surgery. Postoperative analgesia was assessed during the first 72 hours after the tracheal extubation using a Visual Analog Scale (VAS) and Glasgow Modified Scale (GMS). Rescue analgesia with morphine (0.5mg kg-1 IM) was performed if the evaluation score exceeded 50% of VAS and/or 30% of GMS during the postoperative period. The pain scores were lower in TXB group than in Control group from 8 to 60 hours and from 12 to 60 hours post-extubation, according to VAS and GMS scales, respectively. Postoperative rescue analgesia was lower in the TXB group (2 of 8 dogs), when compared with Control group (7 of 8 dogs). Cardiopulmonary established was detected in both treatment groups. Preemptive botulinum toxin administration is a satisfactory alternative to post-operative management in dogs undergoing mastectomy. / Este estudo teve como objetivo avaliar a administração da toxina botulínica como adjuvante do controle da dor pós-operatória de cães. Em delineamento cego, dezesseis cadelas, encaminhadas para mastectomia radical foram distribuídas aleatoriamente em dois tratamentos: TXB (n=8) administração de 7U kg-1 de toxina botulínica, diluída em 10 mL de solução salina, sendo administrado 1mL em cada mama, por via subcutânea (SC); Controle (n=8) administração de 10 mL de solução salina (1mL em cada mama, SC). Vinte e quatro horas após, os animais foram encaminhados para cirurgia, sendo tranquilizados com acepromazina (0,03mg kg-1) associada à morfina (0,3mg kg-1), por via intramuscular (IM). Transcorridos vinte minutos, iniciou-se a infusão contínua intravenosa (IV) de morfina (0,1mg kg-1 h-1) que foi mantida durante toda a cirurgia. A indução anestésica foi realizada com propofol (4-5mg kg-1, IV), seguindo-se a manutenção da anestesia com isofluorano. Parâmetros avaliados: frequência cardíaca e respiratória, pressão arterial sistólica, oxicapnografia e concentração final expirada de isofluorano. No pós-operatório o grau de analgesia foi mensurado durante 72 horas após a extubação traqueal, utilizando-se a Escala Analógica Visual (EAV) e Escala de Glasgow Modificada (EGM). Analgesia de resgate foi feita com morfina (0,5mg kg-1 IM) em casos do escore de dor ser superior a 50% da EAV e/ou 33% da EGM. Os escores de dor foram inferiores no tratamento TXB de 8 a 60 horas na EAV e de 12 a 60 horas na EGM. A necessidade de suplementação analgésica foi inferior no gruo TXB (2 de 8 animais) em relação ao grupo Controle (7 de 8 animais). Estabilidade cardiorrespiratória foi observada em ambos os tratamentos. A administração preemptiva de toxina botulínica representa uma alternativa viável para o controle da dor pós-mastectomia em cadelas.

Made available in DSpace on 2016-07-18T17:53:12Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Sergio Vilhegas.pdf: 700648 bytes, checksum: 61199638be80e4484e7e0b1e44be0387 (MD5) Previous issue date: 2013-09-23 / The aim of this study was to evaluate the analgesic effects of botulinum toxin as an adjunct in the control of postoperative pain in dogs. In a blinded study, sixteen dogs undergoing mastectomy were randomly assigned to two groups of 08 animals each and received 7U kg-1 of botulinum toxin diluted in 10mL of saline and administered 1mL in each breast, subcutaneously (TXB) or 1mL of saline administered in each breast (Control), subcutaneously. After twenty four hours, pre-anesthetic medication was intramuscular (IM) acepromazine (0.03mg kg-1) in combination with morphine (0.3mg kg-1). Anesthesia was induced with intravenously (IV) propofol (4 to 5mg kg-1) and maintained with isoflurane. The analgesic intra-operative support was provided by IV continuous rate morphine (0.1mg kg-1h-1). Heart rate, respiratory rate, systolic arterial blood pressure, oxicapnografy and end-tidal concentration of isoflurane were evaluated during the surgery. Postoperative analgesia was assessed during the first 72 hours after the tracheal extubation using a Visual Analog Scale (VAS) and Glasgow Modified Scale (GMS). Rescue analgesia with morphine (0.5mg kg-1 IM) was performed if the evaluation score exceeded 50% of VAS and/or 30% of GMS during the postoperative period. The pain scores were lower in TXB group than in Control group from 8 to 60 hours and from 12 to 60 hours post-extubation, according to VAS and GMS scales, respectively. Postoperative rescue analgesia was lower in the TXB group (2 of 8 dogs), when compared with Control group (7 of 8 dogs). Cardiopulmonary established was detected in both treatment groups. Preemptive botulinum toxin administration is a satisfactory alternative to post-operative management in dogs undergoing mastectomy. / Este estudo teve como objetivo avaliar a administração da toxina botulínica como adjuvante do controle da dor pós-operatória de cães. Em delineamento cego, dezesseis cadelas, encaminhadas para mastectomia radical foram distribuídas aleatoriamente em dois tratamentos: TXB (n=8) administração de 7U kg-1 de toxina botulínica, diluída em 10 mL de solução salina, sendo administrado 1mL em cada mama, por via subcutânea (SC); Controle (n=8) administração de 10 mL de solução salina (1mL em cada mama, SC). Vinte e quatro horas após, os animais foram encaminhados para cirurgia, sendo tranquilizados com acepromazina (0,03mg kg-1) associada à morfina (0,3mg kg-1), por via intramuscular (IM). Transcorridos vinte minutos, iniciou-se a infusão contínua intravenosa (IV) de morfina (0,1mg kg-1 h-1) que foi mantida durante toda a cirurgia. A indução anestésica foi realizada com propofol (4-5mg kg-1, IV), seguindo-se a manutenção da anestesia com isofluorano. Parâmetros avaliados: frequência cardíaca e respiratória, pressão arterial sistólica, oxicapnografia e concentração final expirada de isofluorano. No pós-operatório o grau de analgesia foi mensurado durante 72 horas após a extubação traqueal, utilizando-se a Escala Analógica Visual (EAV) e Escala de Glasgow Modificada (EGM). Analgesia de resgate foi feita com morfina (0,5mg kg-1 IM) em casos do escore de dor ser superior a 50% da EAV e/ou 33% da EGM. Os escores de dor foram inferiores no tratamento TXB de 8 a 60 horas na EAV e de 12 a 60 horas na EGM. A necessidade de suplementação analgésica foi inferior no gruo TXB (2 de 8 animais) em relação ao grupo Controle (7 de 8 animais). Estabilidade cardiorrespiratória foi observada em ambos os tratamentos. A administração preemptiva de toxina botulínica representa uma alternativa viável para o controle da dor pós-mastectomia em cadelas.

Estudos reportando que a autoadministração repetida de drogas de abuso causa mudanças comportamentais, e na expressão de FosB, diferentes às causadas pela administração passiva repetida da mesma droga, em conjunto com estudos de discriminação de estímulos, têm sido chaves para compreender a dependência às drogas. Neste estudo se apresentam resultados de 3 experimentos que avaliaram diferenças gênicas e comportamentais entre a autoadministração de morfina e cocaína sob uma contingência operante, e a administração passiva destas drogas sob uma contingência Pavloviana, usando um modelo de administração de drogas acoplado e um protocolo de transferência operante-Pavloviana (PIT) seletiva em ratos. Os sujeitos foram distribuídos em três grupos: Administração por Contingência Operante (CO), Administração por Contingência Pavloviana (CP) e Controle (Ctr). No Experimento 1, cada sujeito do grupo CO foi exposto a sessões de autoadministração endovenosa de morfina. Depois, a expressão do gene FosB foi medida utilizando uma técnica imuno-histoquímicas em diferentes áreas do cérebro. No Experimento 2 os ratos foram expostos a um protocolo de PIT, treinando de forma inicial as contingências operante e Pavloviana separadamente, em associação a S1, utilizando infusões de morfina como reforçador. Em seguida foi treinado um encadeado de respostas (busca e administração) e finalmente, os sujeitos foram testados para avaliar o controle de estímulos que S1 adquiriu sobre as respostas de busca e administração. O Experimento 3 foi realizado utilizando os métodos dos primeiros dois experimentos, utilizando cocaína como reforçador. Em conjunto, os dados imunohistoquímicos e comportamentais sugerem que a maior expressão de FosB em subáreas envolvidas na dependência às drogas, em comparação entre os grupos CO e CP, está relacionada ao controle de estímulos estabelecido por S1 pelas diferentes contingências de aprendizagem. Ainda, os resultados apontam que estas áreas em que se encontrou uma expressão de FosB diferencial por diferentes contingências de administração de drogas coincidem com algumas das reportadas como envolvidas na PIT. Os resultados estão em concordância com estudos que reportam que a administração repetida de uma droga em contingências operantes ou pavlovianas alteram diferencialmente estruturas cerebrais envolvidas nos processos da dependência às drogas e apoiam a literatura que reporta que o estabelecimento de controle de estímulos que caracteriza a dependência se pode estabelecer por processos de aprendizagem na contingência operante e Pavloviana / Studies reporting that repeated drug self-administration produces behavioral changes, and in FosB expression, different from those produced by repeated passive administration of the same drug have been very important, together with stimulus control studies, have been the key to understand mechanisms underlying drug abuse. This study presents results from 3 experiments evaluating gene and behavioral differences between self-administration of morphine and cocaine under an operant contingency, and passive administration of these drugs under a Pavlovian contingency, using a yoked drug administration model and a selective Pavlovian to instrumental transfer (PIT) protocol in rats. Subjects were divided into three groups: Operant Contingency Administration (CO), Pavlovian Contingency Administration (CP) and Control (Ctr). In Experiment 1, each subject in the CO group was exposed to intravenous morphine self-administration sessions. Then, expression of FosB gene was measured using an immunohistochemical technique in different areas of the brain. In Experiment 2 rats were exposed to a PIT protocol, initially training the operant and Pavlovian contingencies separately in association with S1, using morphine infusions as a reinforcer. Then a chain of responses (seeking and taking) was trained and finally, subjects were tested to evaluate S1 stimulus control over search and administration responses. Experiment 3 was performed using the methods from the first two experiments, using cocaine as a reinforcer. Together, immunohistochemical and behavioral data interact and suggest that a higher expression on FosB expression in subareas involved in drug dependence, in comparison between CO and CP groups, is related to stimuli control established by S1 through the different learning contingencies. Moreover, results point out these same areas in which different FosB expression was found by different drug administration contingencies match some of those reported as being involved in PIT. Results are in agreement with studies reporting that repeated administration of a drug in operant or pavlovian contingencies differentially alter brain structures involved in drug dependence processes and support literature reporting the establishment of stimulus control characterizing addiction can be establish by learning processes in the operant and Pavlovian contingencies

Introdução. Foram avaliados prospectivamente com o questionário de qualidade de vida Treatment Outcomes in Pain Survey (TOPS) escala visual analógica (EVA) e a função hipotálamo-hipofisária de 57 doentes com dor não decorrente de doença oncológica; 20 doentes eram do sexo feminino (18 a 45 anos) e 37 do sexo masculino (18 a 60 anos), sendo 19 tratados com 60 ao 120mg/dia de morfina por via oral (grupo oral), 19 com 0,2 a 10 mg/dia de morfina por via espinal (grupo espinal) e 19 sem morfina (grupo controle). Resultados. Ocorreu alteração significativa da libido em ambos os sexos nos doentes tratados com morfina por ambas as vias de administração; 84,2% dos doentes do grupo controle não referiram alterações clínicas na esfera sexual. Comprometimento da potência sexual foi significativamente mais referida nos homens do grupo oral que nos do grupo controle, fogacho foi mais prevalente nas doentes do sexo feminino tratadas com morfina por ambas a as vias de administração e ocorreu alteração do ciclo menstrual em todas as doentes do sexo feminino tratadas com morfina por via espinal. As concentrações séricas de testosterona total inferiores a < 271 ng/dl foram significativamente mais prevalentes nos doentes dos grupos espinal (58,33%) e oral (70%) do que nos do grupo controle (16,7%)(p=0,012). A concentração sérica do DHEAS foi baixa nos doentes dos grupos espinal e oral. As respostas estimuladas do TSH após estímulo com TRH foram subnormais nos grupos espinal e oral (p=0,020). As concentrações basais e estimuladas de LH, FSH, as plasmáticas basais do ACTH, as plasmáticas do pico e basais do cortisol, a excreção urinária do cortisol, as concentrações basais do IGF-I e do pico do GH durante o teste de tolerância da insulina e concentração sérica dos hormônios tireoidianos. não diferiram estatisticamente entre os grupos. As concentrações séricas do colesterol total acima de 200mg/dl e concentrações elevadas do PCR foram significantemente mais frequentes nos doentes dos grupos espinal e oral do que nos do grupo controle (p=0,03). As concentrações séricas do fibrinogênio, colesterol e frações, triglicérides e Lpa foram similares nos doentes dos três grupos. A concentração sérica de 25-OH-vitamina D3 foi menor que 30ng/ml em 69% a 94% dos doentes e não se evidenciou diferença significativa entre os três grupos. A DMO do corpo inteiro foi abaixo do valor normal nos doentes do sexo masculino do grupo espinal (p=0,014). Houve prevalência significativa de osteopenia (p=0,01) nos doentes do grupo espinal e osteoporose densitométrica nos doentes do grupo oral (p=0,023) em relação aos do grupo controle. A perda óssea não se relacionou a qualquer alteração hormonal. Conclusão. O hipogonadismo- hipogonadotrófico foi prevalente nos usuários de morfina. A morfina pode ter induzido à perda óssea. Ocorreu alta prevalência de deficiência de 25-OH-VitD3 nos doentes dos três grupos. Os eixos GH, TSH, ACTH e as variáveis do risco cardiovascular foram menos comprometidos com o uso da morfina / Abstract: The hypothalamic-pituitary function, the quality of life and the pain severity of 57 non-cancer pain patients treated or not with morphine through the oral or spinal route were prospective analyzed. Twenty were females (18 - 60 yr) and 37, males (18 - 45 yr). Nineteen were treated with 60 to 120mg/day of morphine sulfate trough the oral route (oral group), 19, with 0.2 to 10 mg/day of morphine infusioned into the intrathecal space through a implanted pump (spinal group), and 19, with non-opioid analgesics and adjuvants (control group). Results. Patients treated with morphine developed significant impairment of the libido and more men of the oral group developed reduction of sexual potency than of the control group, more women treated with morphine presented hot flushes than women of the control group, and all women of the spinal group had menstrual cycle dysfunction. More patients treated with morphine presented total serum testosterone levels <271 ng/dL than patients of the control group (p=0.012). Serum basal or stimulated LH and FSH levels, basal ACTH plasma levels, basal and peak cortisol plasma levels, basal serum IGF-I levels, GH serum peak during the insulin tolerance test, 24h free cortisol urinary excretion, serum concentration of thyroid hormones, serum fibrinogen, cholesterol fractions, triglycerides and Lpa levels were not statistically different among the patients included in any of the three study groups. More patients treated with morphine presented reduced DHEAS serum levels and subnormal TSH serum responses stimulated with TRH (p=0.020). More patients treated with morphine presented total cholesterol serum levels >200mg/dL and higher C-reactive protein levels (p=0.03) than those of the control group. The serum 25-OH-vitamin D levels were lower than 30ng/mL in 69% to 94% of the patients in patients belonging to all 3 study groups. More men of the spinal group presented total body BMD bellow normal than patients of the other groups (p=0.014). The prevalence of osteopenia was higher (p=0.01) in the spinal group patients and more patients of the oral group presented osteoporosis (p=0.023) than those of the control group. The bone losses were not related to any hormonal change. Conclusions. Hypogonadotrophic hypogonadism was more prevalent in patients treated with morphine; bone loss was could be related with the use of morphine. GH, TSH, and ACTH axis serum levels were lower and the cardiovascular risk parameters were less frequent in patients treated with morphine. There prevalence of 25-OH-vitamin D deficiency was a high in the patients of all three study groups

Pesquisas com drogas de abuso têm mostrado consistentemente que a apresentação de estímulos ambientais associados ao uso destas substâncias pode induzir comportamentos de busca e autoadministração das mesmas. Existe a hipótese de que o controle que estímulos ambientais adquirem sobre comportamentos de autoadministração e busca por drogas de abuso poderia ser influenciado tanto pela forma de administração da droga, autoadministração (administração ativa) ou heteroadministração (administração passiva), quanto pela contingência (operante ou respondente) em que a droga foi associada com tais estímulos. Foram formados trios compostos por um sujeito de cada grupo (CONT, ACOP e VEÍC) e realizados dois experimentos. Inicialmente os sujeitos de cada trio foram acoplados por meio de caixas experimentais separadas e expostos a tentativas discretas de apresentação dos estímulos luminosos, S1 e S2, simultaneamente. Como consequência do girar a roda operante na presença de S1 por um integrante do grupo CONT, este recebia uma infusão endovenosa de morfina (0,75 mg/kg), e simultaneamente os animais acoplados no trio recebiam uma infusão de morfina na mesma dose (grupo ACOP) ou de veículo (grupo VEÍC). Posteriormente, os sujeitos de todos os grupos foram treinados a pressionar uma barra por infusões endovenosas de morfina, sem contingência discriminativa programada alguma. Para esta fase, no experimento 1, S2 esteve presente durante as sessões experimentais, porém no experimento 2, nenhum S foi apresentado. Finalmente, os estímulos S1 e S2 foram apresentados em tentativas discretas, em condições de extinção. Os resultados mostram que, durante a extinção, o desempenho dos animais do grupo CONT, mas não os dos grupos ACOP e VEÍC, foi condizente com o treino recebido inicialmente (com 80% ou mais de respostas na barra em presença de S1), indicando que foi estabelecido controle discriminativo sobre a autoadministração de morfina no treino sob a contingência operante, mas não sob a respondente. Estes resultados sugerem que comportamentos de autoadministração e busca por drogas de abuso são influenciados tanto pela forma de administração da droga, quanto pelo tipo de contingência em que uma droga é associada com estímulos ambientais / Drug abuse research has consistently shown that presentation of a drug associated with environmental stimuli can induce drug-seeking and drug-administration behaviors. It has been hypothesized that stimuli control over drug-seeking and self-administration behaviors could be influenced by drug administrations nature, self-administration (active administration) or hetero-administration (passive administration), and also influenced by the drug-stimuli association contingency (operant or respondent). Animals were exposed to right jugular vein catheterization procedure. Groups Contingent (C), Yoked (Y) and Toked Saline (YS) were formed randomly after recovery. Yoked triads were formed with one subject from each group and two experiments were executed. Initially a discriminative training (light stimuli S1 and S2 discrete trials) was presented to triads. Each time C S group member turned an instrumental wheel in presence of S1, simultaneously, an intravenous morphine infusion (0.75 mg/kg) were administrated to that subject and yoked Y group member, as well as an intravenous saline infusion was administrated to yoked YS group member, in every triad. Afterward all subjects were individually trained to lever-press for an intravenous morphine infusion with no discrimination contingency programed. In this phase, S2 was presented through sessions in Experiment 1, while in Experiment 2 no S were presented. After achieving response stability, subjects were exposed to extinction sessions. Stimuli S1 and S2 discrete trials were presented but no consequences were programed for bar-press responses. Results show that only C groups performance was consistent with the previously received discriminative training (80% or more of bar-press responses in S1 presence) during extinction sessions, indicating that an operant training, but not a respondent training, successfully established morphine self-administration discriminative control. These results suggest that self-administration behaviors are in fact influenced by drugs administration nature and also by the drug-stimuli association contingency

Injeções repetidas de psicoestimulantes e/ou compostos opióides desencadeiam respostas comportamentais, bioquímicas, endócrinas e celulares diferentes daquelas induzidas pela exposição aguda. Em particular, a morfina, considerada como o protótipo do estimulante opioidérgico, tem despertado grande interesse devido a seus efeitos múltiplos. Assim, no presente estudo avaliaram-se as consequências dos tratamentos agudo e repetido com morfina (20mg/kg) em camundongos sobre os seguintes aspectos: atividade geral; níveis séricos de corticosterona; concentrações corticais, estriatais e hipotalâmicas de noradrenalina, dopamina e serotonina, de seus metabólitos e as taxas de renovação destes neurotransmissores; atividade funcional ex vivo de neutrófilos sanguíneos e de macrófagos peritoneais, sendo estes desafios realizados in vivo com diferentes estímulos imunológicos, infecciosos ou não; crescimento tumoral e a sobrevida de camundongos portadores de um tumor ascítico de Ehrlich. Os resultados obtidos mostraram que os tratamentos agudo e repetido com morfina modulam diferentemente as repostas comportamental e neuroendócrina, dependendo do tempo de observação pós-desafio. Portanto, conclui-se que camundongos tratados repetidamente com morfina (20mg/kg) apresentam alterações comportamentais e neuroendócrinas que, no entanto, não foram acompanhadas por diferenças nas avaliações de atividade imune inata. / Repeated administrations of psychostimulant and/or opioid compounds trigger different behavioral, biochemical, endocrine and cellular responses as compared with those induced by acute exposure. Morphine, has attracted great interest due to its multiple effects. Thus, this study evaluated the effects of acute and repeated treatment with morphine (20mg/kg) in mice on the following: locomotor activity; serum levels of corticosterone; cortical, striatal and hypothalamic concentration of dopamine, noradrenaline and serotonin, as well as their metabolites and turnover; blood neutrophils and peritoneal macrophage activity ex vivo, which were challenged with different immunological stimulants; tumor growth and survival of mice with Erlich ascitic tumor. The results showed that acute and repeated morphine treatment differently modulated behavioral and neuroendocrine responses, depending on the these period after the injection challenge. Thus, it is concluded that mice repeatedly treated with morphine (20mg/kg) present behavioral and neuroendocrine changes; however, this changes were not accompanied by variation in innate immune activity.

INTRODUÇÃO: A utilização das técnicas minimamente invasivas vem se difundindo principalmente após o desenvolvimento da técnica robótica, principalmente em patologias com alta incidência como a neoplasia da próstata. Apesar da cirurgia minimamente invasiva aparentemente proporcionar menor dor no pós-operatório, ainda assim alguns pacientes necessitam opióides que possuem efeitos colaterais indesejáveis. O uso de medicações adjuvantes durante o intraoperatório, como a Dexmedetomidina (DEX) pode diminuir o seu uso pelo efeito poupador de opióides e analgésico. OBJETIVOS: Avaliar o impacto do uso da DEX em pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica. MÉTODO: Estudo retrospectivo em cem pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica. Quarenta e oito pacientes não utilizaram DEX, e 52 pacientes receberam dexmedetomidina na dose de 0,3 a 0,7mcg/kg/h no intraoperatório e desligado meia hora antes do final do procedimento. Durante o procedimento e no pós-operatório receberam analgésico opióide e não opióide sob prescrição ou a critério do anestesiologista. O consumo de medicação opióide e não opióide e escores de dor através do consumo de analgésicos foram avaliados durante a RPA, POI e 1PO, dividindo os pacientes em quatro grupos (sem DEX, nem Morfina; somente DEX; DEX com morfina; Morfina apenas). RESULTADOS: Nossos resultados demonstraram que a utilização de DEX no intra-operatório levou a um aumento da utilização de morfina na RPA, comparado aos grupos (28,1%, 38,5%, 25% e 15,4%, necessitaram de mais do que 5 mg de morfina na RPA) (p=0,135). Os pacientes que tomaram apenas DEX também demonstraram mais dor forte (84,6%) e menos pacientes sem dor (15,4%) (p=0,001). A DEX foi responsável pela diminuição da utilização de analgésico não opioide na RPA do grupo onde somente a DEX foi utilizada e nenhum paciente necessitou de analgésico não opioide e do grupo onde houve associação de DEX e morfina (2,8%), sendo que nos outros 2 grupos 12,5% necessitaram (p=0,083) O grupo que recebeu DEX e morfina foi o que menos recebeu morfina na RPA (59% não recebeu nenhuma morfina) (p=0,135). No POI e no 1PO, 100% dos pacientes não receberam nenhuma morfina (p=0,555). Este último grupo de pacientes também apresentou menor dor, sendo que 48,7% não apresentou dor na RPA e 51,3% na avaliação durante o POI (p=0,001). A combinação das duas drogas levou a uma impressionante redução da dor no POI (10,3%), de aproximadamente 8 vezes menos dor forte do que no grupo sem utilização de nenhuma droga (81,3%) (p=0,000). CONCLUSÃO: Portanto a utilização da DEX durante o intra-operatório não mostrou resultado favorável na diminuição do consumo de morfina, na diminuição da dor dos pacientes submetidos a prostatectomia radical robótica, mas, quando usamos morfina associado a morfina houve uma melhora nos resultados da dor e diminuição significativa de consumo de morfina no período pós-operatório / Introduction: Minimally invasive techniques are spreading in high incidence diseases like prostate cancer. Patients undergoing minimally invasive procedures seem to have a better pain control but many still require opioid analgesia that can induce undesirable side effects. The use of adjuvant agents as DEX intraoperatively can be desirable for their analgesic and opioid sparing effect. Purpose: Evaluate the impact of DEX use in patients undergoing robotic radical prostatectomy. Methods: The present retrospective study included 100 patients who underwent robotic-assisted laparoscopic prostatectomy. Forty-eight patients did not receive DEX was the control group and fifty-two received DEX infusion at a rate of 0,3-0,7mcg/kg/h and discontinued 30 minutes before the end of the procedure. Patients received opioid and non-opioid analgesia under prescription and anesthesiologist discretion. Opioid and non-opioid analgesia consumption and pain scores (measured by opioid and non-opioid analgesia consumption) were collected on postoperative period, immediate postoperative period and first postoperative period. Results: Our results demonstrated that compared with the groups(28,1%, 38,5%,25% e 15,4% had more than 5mg of morphine on postoperative care unit), patients that received DEX intraoperatively, required higher doses of morphine on postoperative care unit.The DEX group presented more patients with severe pain (84,6%) and fewer without pain(15,4%).The use of DEX intraoperatively lead to a reduction of non-opioid use in postanesthesia care unit and neither patients had non opioid analgesia , when morphine is associated to DEX 2,8% received, and with the other two groups 12,5% (p=0,083). The DEX and morphine received less morphine than the other groups on postanesthesia care unit (59% received any morphine)(p=0,135).On immediate postoperative period and first postoperative period , 100% received any morphine(p=0,555), this group had more patients with lesser pain, 48,7% had no pain on postanesthesia care unit e 51,3% on immediate postoperative period. The combination of DEX and morphine lead to an impressive reduction of pain on immediate postoperative period(10,3%),patients had about 8 times less severe pain than the group that did not receive neither morphine or DEX(81,3%)(p=0,000).Conclusion: The use of DEX infusion was not suitable regarding morphine spare and reduction of pain of the patients undergoing robotic-assisted radical prostatectomy. An association between DEX and Morphine seems to be the best option to relieve post-op pain and decrease morphine usage

A dependência de drogas é um transtorno multifatorial complexo que se desenvolve em uma minoria de indivíduos que fazem uso dessas substâncias. Memórias associativas entre a droga e o contexto funcionam como gatilho para disparar comportamentos não adaptativos de busca e consumo, além de recaídas após períodos de abstinência. Subjacentes a essas mudanças comportamentais, existem modificações nas subunidades de receptores glutamatérgicos do tipo AMPA em estruturas envolvidas com memória (Hipocampo) e recompensa (Núcleo Accumbens). Por isso, estratégias que enfraqueçam a associação do contexto com a droga e que aprofundem o conhecimento dos circuitos envolvidos nesses comportamentos são de extrema relevância terapêutica. A memória quando evocada pode passar por dois processos pós-evocação: a extinção, em que uma nova memória é formada inibindo uma prévia associação, e a reconsolidação, em que a memória original entra em um estado lábil e suscetível a modificações, em que é possível enfraquecê-la através da inibição de sua reconsolidação. A reconsolidação da memória mostra-se uma estratégica mais eficaz e duradoura em relação à extinção, já que a memória original é modificada. Como modelo animal para o estudo da memória na dependência de drogas, o condicionamento de preferência por local (CPL) é bastante utilizado e sabe-se que é possível enfraquecer a preferência através do bloqueio da reconsolidação. Porém, são escassos os estudos que investigaram a existência da reconsolidação no modelo de sensibilização locomotora, que parece ocorrer, na maioria dos casos, em condição dependente do contexto de aquisição do comportamento, embora existam exemplos que demonstrem sua independência. As questões a serem respondidas neste trabalho são (a) se é possível reverter conjuntamente a preferência por local e a sensibilização locomotora à morfina (5 mg/kg) em ratos Wistar adultos machos, inibindo-se a síntese proteica com cicloheximida (CHX) i.p. logo após uma sessão de reativação contextual da memória no CPL, (b) se a reversão dos comportamentos reflete alterações (já descritas por outros autores) em GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2, no Hipocampo dorsal (HPCd) e no Núcleo Accumbens (NAc), e (c) se o mesmo tratamento em ambas estruturas reverte os dois parâmetros avaliados – comportamental e neuroquímico – de forma diferente ou igual. Nossos resultados mostraram ser possível reverter a preferência por local e a sensibilização locomotora por inibição sistêmica de síntese proteica, e que o condicionamento com exposição à morfina induz alterações nas subunidades analisadas de AMPA, conforme verificado no HPCd e NAc, embora a CHX não tenha produzido um efeito tão bem definido. Os animais que receberam infusões centrais no HPCd e NAc (central) não exibiram preferência por local, nem sensibilização. Em conjunto, nossos resultados mostraram, pela primeira vez em um mesmo desenho experimental, que é possível reverter diferentes aspectos da memória de recompensa (preferência e sensibilização) por meio do bloqueio da reconsolidação. / Drug addiction is a complex and multifactorial disorder that develops in a few people who use these substances. Associative memories between the drug and context of use act as a trigger for maladaptive behavior such as drug seeking and drug use, in addition to relapse after an extended period of withdrawal. Underlying these behavioral changes are modifications in glutamatergic reception (AMPA) in structures involved with memory (Hippocampus) and reward (Nucleus Accumbens). Therefore, strategies that weaken the drug and context association and deepen knowledge of circuits involved in these behaviors are extremely relevant therapeutically. When retrieved, a memory can undergo two distinct processes post-retrieval: extinction, in which a new memory inhibiting a previous association is generated, and reconsolidation, in which the original memory can enter a labile state and is susceptible to modifications, when it can be weakened by inhibition of its reconsolidation. Reconsolidation of memory has been shown to be a more effective and long lasting strategy in relation to extinction, since the original memory is modified. An animal model for studying drug addiction, conditioned place preference (CPP) is largely used and it is well known that it is possible to weaken preference by disrupting reconsolidation. However, there are few studies that investigate the existence of reconsolidation in a locomotor sensitization paradigm, which seems to occur in a condition dependent on context of acquisition, although some works report its independence. The questions answered in this work were (a) if it is possible to reverse both, context preference and locomotor sensitization to morphine (5mg/kg) by protein synthesis inhibition (CHX) after a contextual memory reactivation session in CPP, (b) if the disruption of behaviors reflects a reversal of changes of GluA1, GluA1p (Ser845) e GluA2 in dorsal Hippocampus (dHPC) and Nucleus Accumbens (NAc) and (c) if the same treatment in these structures differentially reverts the two parameters assessed. Our results indicate that it is possible to revert context preference and locomotor sensitization via systemic disruption of protein synthesis and that morphine conditioning induces changes in AMPA subunits in dHPC and NAc, although CHX did not have an evident effect on molecular reversal. Animals cannulated in dHPC and NAc core did not induce preference or sensitization. Taken together, our results demonstrated, for the first time, using the same experimental design that is possible to revert different aspects of reward memory (preference and sensitization) by disrupting the reconsolidation process.

Pesquisas com drogas de abuso têm mostrado consistentemente que a apresentação de estímulos ambientais associados ao uso destas substâncias pode induzir comportamentos de busca e autoadministração das mesmas. Existe a hipótese de que o controle que estímulos ambientais adquirem sobre comportamentos de autoadministração e busca por drogas de abuso poderia ser influenciado tanto pela forma de administração da droga, autoadministração (administração ativa) ou heteroadministração (administração passiva), quanto pela contingência (operante ou respondente) em que a droga foi associada com tais estímulos. Foram formados trios compostos por um sujeito de cada grupo (CONT, ACOP e VEÍC) e realizados dois experimentos. Inicialmente os sujeitos de cada trio foram acoplados por meio de caixas experimentais separadas e expostos a tentativas discretas de apresentação dos estímulos luminosos, S1 e S2, simultaneamente. Como consequência do girar a roda operante na presença de S1 por um integrante do grupo CONT, este recebia uma infusão endovenosa de morfina (0,75 mg/kg), e simultaneamente os animais acoplados no trio recebiam uma infusão de morfina na mesma dose (grupo ACOP) ou de veículo (grupo VEÍC). Posteriormente, os sujeitos de todos os grupos foram treinados a pressionar uma barra por infusões endovenosas de morfina, sem contingência discriminativa programada alguma. Para esta fase, no experimento 1, S2 esteve presente durante as sessões experimentais, porém no experimento 2, nenhum S foi apresentado. Finalmente, os estímulos S1 e S2 foram apresentados em tentativas discretas, em condições de extinção. Os resultados mostram que, durante a extinção, o desempenho dos animais do grupo CONT, mas não os dos grupos ACOP e VEÍC, foi condizente com o treino recebido inicialmente (com 80% ou mais de respostas na barra em presença de S1), indicando que foi estabelecido controle discriminativo sobre a autoadministração de morfina no treino sob a contingência operante, mas não sob a respondente. Estes resultados sugerem que comportamentos de autoadministração e busca por drogas de abuso são influenciados tanto pela forma de administração da droga, quanto pelo tipo de contingência em que uma droga é associada com estímulos ambientais / Drug abuse research has consistently shown that presentation of a drug associated with environmental stimuli can induce drug-seeking and drug-administration behaviors. It has been hypothesized that stimuli control over drug-seeking and self-administration behaviors could be influenced by drug administrations nature, self-administration (active administration) or hetero-administration (passive administration), and also influenced by the drug-stimuli association contingency (operant or respondent). Animals were exposed to right jugular vein catheterization procedure. Groups Contingent (C), Yoked (Y) and Toked Saline (YS) were formed randomly after recovery. Yoked triads were formed with one subject from each group and two experiments were executed. Initially a discriminative training (light stimuli S1 and S2 discrete trials) was presented to triads. Each time C S group member turned an instrumental wheel in presence of S1, simultaneously, an intravenous morphine infusion (0.75 mg/kg) were administrated to that subject and yoked Y group member, as well as an intravenous saline infusion was administrated to yoked YS group member, in every triad. Afterward all subjects were individually trained to lever-press for an intravenous morphine infusion with no discrimination contingency programed. In this phase, S2 was presented through sessions in Experiment 1, while in Experiment 2 no S were presented. After achieving response stability, subjects were exposed to extinction sessions. Stimuli S1 and S2 discrete trials were presented but no consequences were programed for bar-press responses. Results show that only C groups performance was consistent with the previously received discriminative training (80% or more of bar-press responses in S1 presence) during extinction sessions, indicating that an operant training, but not a respondent training, successfully established morphine self-administration discriminative control. These results suggest that self-administration behaviors are in fact influenced by drugs administration nature and also by the drug-stimuli association contingency