Orientador: Valéria Nobre Leal de Souza Oliva / Banca: Paulo Sérgio Patto dos Santos / Banca: Fernando Ibañez / Banca: Stélio Pacca Loureiro Luna / Banca: Celina Tie Duque Nishimori / Resumo: Objetivou-se investigar a utilização da morfina em diferentes doses associada à ropivacaína ou à levobupivacaína pela via peridural de cadelas submetidas à OSH eletiva. Utilizou-se 48 cadelas hígidas, adultas, de diferentes raças e com peso médio de 9,8±4,1kg. Decorridos 20 minutos da pré-medicação com acepromazina (0,05mg/kg) e midazolam (0,2mg/kg) os animais foram submetidos à anestesia peridural e distribuídos aleatoriamente em seis grupos distintos, sendo: GRM0,15= ropivacaína + morfina (0,15 mg/kg), GRM0,2= ropivacaína + morfina (0,2 mg/kg), GL= levobupivacaína (0,3mL/kg), GLM0,1= levobupivacaína + morfina (0,1 mg/kg), GLM0,15= levobupivacaína + morfina (0,15 mg/kg) e GLM0,2= levobupivacaína + morfina (0,2 mg/kg). Em cada momento experimental foram aferidos os parâmetros: frequência e ritmo cardíaco; frequência e variáveis respiratórias; variáveis hemogasométricas obtidas de amostras de sangue arterial, glicemia e lactato sanguíneos; índice biespectral; pressão arterial sistólica, média e diastólica; temperatura retal; dosagem sérica de cortisol, morfina, levobupivacaína e ropivacaína; além da avaliação não-paramétrica do período de latência e duração da levobupivacaína e escores de analgesia pós-operatória. Os dados foram submetidos à ANOVA e comparados pelos testes de Kruskal-Wallis, Friedman, Dunn e Tukey (p< 0,05). Concluiu-se que o incremento na dose de morfina pela via peridural permitiu a realização de cirurgias de OSH eletivas, com mínimos efeitos sobre as variáveis cardíacas, respiratórias, hemogasométricas e do cortisol sérico em cadelas sob infusão contínua de propofol; os efeitos colaterais observados foram mínimos e sem comprometimento clínico das pacientes, tendo desaparecido até o momento da alta dos animais. As curvas séricas acompanharam o período hábil dos fármacos, sendo suas concentrações praticamente nulas ao ... / Abstract: The aim of this study was to investigate the use of morphine in various doses associated with ropivacaine or levobupivacaine for epidural in bitches undergoing elective ovariohysterectomy. Were used 48 healthy dogs, adults, of different breeds and average weight of 9.8 ± 4.1 kg. After 20 minutes of premedication with acepromazine (0.05 mg / kg) and midazolam (0.2 mg / kg) the animals underwent epidural anesthesia and randomized into six distinct groups, as follows: GRM0,15 ropivacaine + morphine = 15 (0.15 mg / kg), GRM0, 2 = ropivacaine + morphine (0.2 mg / kg), GL = levobupivacaine (0.3 mL / kg), GLM0, 1 = levobupivacaine + morphine (0.1 mg / kg), GLM0 , 15 = levobupivacaine + morphine (0.15 mg / kg) and GLM0, 2 = levobupivacaine + morphine (0.2 mg / kg). At each experimental time parameters were measured: heart rate and rhythm, rate and variable respiratory; haemogasometric variables obtained from arterial blood samples, blood glucose and lactate, bispectral index, systolic, mean and diastolic pressure, rectal temperature, serum concentrations of cortisol, morphine, bupivacaine and ropivacaine; beyond he evaluation of the latency period and duration of levobupivacaine and scores of postoperative analgesia. Data were submitted to ANOVA and compared by Kruskal-Wallis, Friedman, Tukey and Dunn (p<0.05). It was concluded that the increase in the dose of epidural morphine allowed for OSH elective surgery, with minimal effects on cardiac variables, respiratory, blood gas and serum concentrations of cortisol in dogs under continuous rate infusion of propofol; the side effects were observed minimum and no clinical consequences of patients, and disappeared by the time of higher animals. The serum curves followed the reasonable period of drugs, their concentrations near zero at the end of the epidural block. Levobupivacaine, when used alone for epidural in bitches, had sensory block (463 ± 173 minutes) ... / Doutor

Dor em pediatria tem sido o foco de muitos estudos nas últimas décadas devido ao fato de que neonatos apresentam menor limiar a estímulos nocivos e inócuos em relação aos adultos. Desta forma, o uso de analgésicos é frequente para sedação e analgesia em UTIs pediátricas, e entre os opioides, a morfina é um dos mais utilizados. Adicionalmente, exposição a estímulos estressantes como a deprivação materna está entre os fatores ambientais relacionados a alterações no desenvolvimento neural. O estresse social ou a negligência do cuidado parental, e mais precisamente do cuidado materno em ratos, está associado a importantes alterações comportamentais na vida adulta. Entre estas alterações apresentadas ao longo da vida estão alterações na resposta ao estresse, e à alteração na sensibilidade a estímulos dolorosos, indexadas por hiperalgesia. Consquentemente, o estresse social gerado pela deprivação materna está relacionado a prejuízos cognitivos, emocionais e sociais, além de alterações neuroquímicas de longo prazo. Deste modo, é necessário atenção, prevenção e tratamento a esses eventos físicos, emocionais e comportamentais no período neonatal e durante a infância, uma vez que as bases neurobiológicas envolvidas nestes fenômenos ainda não foram completamente elucidadas. Considerando a relevância do tema, o objetivo deste estudo foi verificar os efeitos do tratamento com 5 μg de morfina, uma vez ao dia, do P8 ao P14 e a exposição a deprivação materna por 3 horas durante os primeiros 10 dias de vida em curto (P16), médio (P30) e longo prazo (P60), sobre o desenvolvimento dos reflexos neuromotores da prole por meio do Reflexo de Endireitamento, Geotaxia Negativa e Marcha; comportamento nociceptivo por meio dos testes Tail-Flick e Placa Quente, respectivamente. Um total de 58 filhotes foi utilizado. Os animais foram divididos em 5 grupos: controle total (C), que não recebeu nenhuma intervenção; salina (S), que recebeu solução salina; morfina (M), que recebeu morfina; deprivado salina (DS), que foram submetidos a deprivação maternal e receberam solução salina; e deprivado morfina (DM), que foram submetidos a deprivação maternal e receberam morfina. Em relação aos testes neuroquímicos, foram analisados níveis de BDNF, NGF, IL-1β e IL-4 em tronco e córtex cerebral que estão relacionados a fenômenos modulatórios em sistemas nervoso e imune. Os animais que receberam morfina e os deprivados maternos que receberam morfina apresentaram atraso no desenvolvimento dos reflexos iniciais. Alterações neuroquímicas também foram observadas. Os níveis de BDNF no tronco encefálico foram diminuídos em animais que receberam morfina e deprivação materna. Animais deprivados apresentaram um aumento nos níveis de NGF no tronco encefálico. Além disso, observou-se um aumento nos níveis de NGF do córtex cerebral em animais que receberam morfina, deprivados maternos e deprivados maternos que receberam morfina. Uma diminuição no limiar nociceptivo foi observada em animais que receberam morfina, deprivados maternos e os deprivados maternos que receberam morfina. Também houve interações em tronco encefálico e córtex cerebral nos níveis de BDNF, IL-1β e IL-4 entre as variáveis independentes: tratamento, deprivação e tempo, o que levou à modificação nos níveis centrais dos neuroimunomoduladores avaliados. Estes dados demonstram a importância de estudos focados nos efeitos do tratamento com morfina no período neonatal ao longo da vida, assim como na busca por alternativas terapêuticas que possam reverter possíveis alterações decorrentes da separação materna no período neonatal. / Pediatric pain has been the focus of many studies in the last decades due to the fact that neonates have a lower threshold for innocuous and noxious stimuli than for adults. Thus, the use of analgesics is frequent for sedation and analgesia in pediatric intensive care units, and among opioids, morphine is one of the most used. Additionally, exposure to stressful stimuli such as maternal deprivation is among the environmental factors related to changes in neural development. The social stress or neglect of parental care, and more precisely maternal care in rats, is associated with important behavioral changes in adult life. Among these changes presented throughout life are changes in the response to stress, and the change in sensitivity to painful stimuli, indexed by hyperalgesia. Consequently, the social stress generated by maternal deprivation is related to cognitive, emotional and social impairments, further to long-term neurochemical changes. Thus, attention, prevention and treatment are necessary to these physical, emotional and behavioral events in the neonatal period and during childhood, since the neurobiological bases involved in these phenomena have not yet been fully elucidated. Considering the relevance of the subject, the objective of this study was to verify the effects of treatment with 5 μg of morphine once a day from P8 to P14 and exposure to maternal deprivation for 3 hours during the first 10 days of short (P16), medium (P30) and long- term (P60), on the development of neuromotor reflexes of offspring through the righting Reflex, Negative Geotaxis and Gait; nociceptive behavior through the Tail-Flick and Hot Plate tests, respectively. A total of 58 puppies were utilized. The animals were divided in 5 groups: the total control group (C), which did not receive any intervention; saline group (S), which receive saline solution; morphine group (M), which receive morphine; deprived saline (DS), which were subjected to maternal deprivation and receive saline solution; and deprived morphine group (DM), which were subjected to maternal deprivation and receive morphine. In relation to the neurochemical tests, levels of BDNF, NGF, IL-1β and IL-4 were analyzed in the brainsteam and cerebral cortex and are related to modulatory phenomena of the nervous and immune systems. Animals that received morphine and deprived animais that received morphine showed a delay in the development of early reflexes. Neurochemical changes were also observed. BDNF levels in the brainstem were decreased in animals receiving morphine and maternal deprivation. Deprived animals had an increase in NGF levels in the brainstem. Besides, an increase in NGF levels of the cerebral cortex was observed in animals receiving morphine, maternal deprivation and maternal deprivation receiving morphine. A decrease in the nociceptive threshold was observed in animals receiving morphine, maternal deprivation, and maternal deprivation receiving morphine. There were also interactions in the brainstem and cerebral cortex in the levels of BDNF, IL-1β and IL-4 among the independent variables: treatment, deprivation and time, which led to the modification in the central levels of the neuroimmunomodulators evaluated. These data demonstrate the importance of studies focused on the effects of treatment with morphine in the neonatal period throughout life, as well as on the search for therapeutic alternatives that may reverse possible changes due to maternal deprivation in the neonatal period.

Durante muito tempo a dor nos animais foi subestimada, pensando-se que não sentiam dor ou que seu limiar era alto. As manifestações de dor eram mal interpretadas ou ignoradas, e por este motivo não existia uma justificativa para a prevenção ou tratamento adequado da dor. Existem sinais de dor nos animais que podem passar desapercebidos, como sons e mudanças comportamentais ou gestuais que necessitam ser tomado em conta. Devemos observar tanto as variações de conduta como as fisiológicas, que nos indicam dor, para conseguir tratá-la adequada e oportunamente. Neste estudo foram utilizados 20 eqüinos encaminhados para cirurgia artroscópica junto ao Serviço de Cirurgia de Grandes Animais da FMVZ/USP, estabelecendo-se protocolos de avaliação de dor dos pacientes associados a tratamento da dor pós-operatória. Os animais foram divididos aleatoriamente em dois grupos, sendo que no grupo 1 foi aplicada morfina na dosagem 0,1 mg/kg, por via intra-articular ao término do procedimento artroscópico, e no grupo 2 administrou-se fenilbutazona na dose de 4.4 mg/kg, uma vez ao dia, durante três dias, sendo a primeira aplicação realizada imediatamente antes ao procedimento cirúrgico. Dez eqüinos, pertencentes aos Departamentos de Clínica Médica e de Cirurgia da FMVZ / USP, formaram o grupo controle para valores séricos de cortisol, que também foi mensurado nos grupos 1 e 2. Nestes animais não foi realizado procedimento artroscópico. Os animais operados que apresentaram dor acentuada, não controlada com o protocolo do experimento, receberam terapia analgésica adicional e foram então retirados da avaliação nos momentos seguintes. Os parâmetros observados para avaliação da dor foram: grau de claudicação, resposta à palpação local, escala numérica visual (ENV), escala facial de dor e mensuração de freqüência cardíaca, freqüência respiratória e cortisol sérico. Onze momentos foram avaliados durante cinco dias pela manhã e à tarde, e as duas, quatro e seis horas após o procedimento cirúrgico. A análise dos resultados baseou-se na comparação entre os grupos e entre os diferentes momentos. Os resultados analisados demonstraram que a avaliação comportamental e a mensuração da concentração de cortisol foram essenciais para complementar o exame habitualmente realizado através dos parâmetros fisiológicos, como freqüência cardíaca e respiratória. Para esta avaliação comportamental é necessário o uso de escalas que permitam fazer uma avaliação mais especifica para a espécie, portanto, a escala numérica visual e em especial a escala de dor pela face são uma boa maneira de avaliar a dor em cavalos e podem ser utilizadas rotineiramente para a determinação clínica de dor na espécie eqüina.Também pudemos observar que a utilização de fenilbutazona sistêmica foi mais efetiva no tratamento da dor após cirurgia artroscópica que a administração de morfina intra-articular, nas doses empregadas. / For a long time the pain in animals was underestimated, thought that they didnt feel pain or that its threshold was high. Demonstrations of pain were misinterpreted or ignored, for that reason there wasnt a justification for its prevention or adequate treatment. There are signs of pain in animals that can pass unnoticed, like sounds and behavioral or gesture changes that most be taken into account. We must to observe behavioral and physiological variations that would indicate existence of pain in animals in order to manage and treat it adequate and opportunely. In this study were used 20 horses referred for arthroscopic surgery to the Veterinary Hospital at FMVZ/USP, and were established protocols for the patient evaluation and treatment of postoperative pain. Horses were divided randomly in two groups: in the group 1, it was performed the intra-articular administration of morphine in a dose of 0,1mg/kg at the end of the arthroscopic procedure and in the group 2 It was administered phenilbutazone in a dose of 4.4mg/kg once a day for three days, being carried out the first application immediately before the surgical procedure. Ten horses, which belong to the Departments of Clinics and Surgery at FMVZ/USP, formed the control group for the seric cortisol levels determination that was also measured in groups 1 and 2. In these animals wasnt carried out any arthroscopic procedure. In specific cases when the horse presented intense pain that couldnt be controlled with the experimental protocol, it was instituted additional analgesia and the animal withdrawn of the subsequent evaluations. Parameters observed for pain evaluation were: degree of lameness, response to local palpation, numeric rating scale (NRS), scale of pain determined by the facial expression, measurement of respiratory and cardiac rate, and seric cortisol measurement. Eleven moments were evaluated during 5 days, in the morning and in the afternoon and at two, four and six hours after the surgical procedure. Results analysis was based on the comparison between the groups and among the different moments. Results of analysis showed that the behavioral evaluation and measurement of cortisol concentrations were essential to complement the routine exam carried out to obtain physiological parameters, as respiratory and cardiac rate. For the behavioral testing it is necessary the use of scales that allow to perform a more specific pain evaluation for the specie, for that purpose the visual analog scale and especially the scale of pain determined by the facial expression are a good way to evaluate the level of pain in horses, and they can be used in a routine way for the clinical pain assessment in horses. Also we could observe that the use of systemic phenilbutazone was more effective in the pain control after arthroscopic surgery that intra-articular administration of morphine at the end of the arthroscopic procedure in the doses used in the present study.

Objetivos: Avaliar a influência da adição de clonidina a sedação e analgesia com morfina e midazolan em infusão contínua em crianças submetidas à ventilação mecânica. Métodos: Estudo randomizado, duplo cego e placebo controlado, realizado na UTI Pediátrica do Hospital Geral de Caxias do Sul. Incluídas crianças submetidas à ventilação mecânica que utilizaram morfina e midazolan em infusão contínua. Foram randomizados a receber clonidina (5 μg/kg/cada 8 horas) ou placebo associados a infusão dos sedativos. Diariamente eram anotadas as doses infundidas nas 24 horas, assim como as doses de sedação intermitente e aplicado o escore de Finnegan para definir e quantificar abstinência. Os grupos foram comparados quanto a doses de sedativos administradas, tempo de uso de infusão contínua, presença e duração da abstinência.Resultados: Foram incluídas 69 crianças (31 no grupo clonidina e 38 no placebo). Completaram o estudo 59 pacientes, 25 no grupo clonidina e 34 no placebo. Os grupos foram semelhantes nas características gerais (peso, idade, sexo, indicação de ventilação mecânica). Não houve diferença nas doses de sedativos utilizadas, tanto em infusão contínua quanto intermitente. A prevalência da abstinência foi semelhante (72 e 75%, respectivamente), da mesma forma que sua duração, além de não haver diferença no tempo de ventilação mecânica. Conclusão: Neste estudo, a adição de clonidina ao esquema de sedação não influiu nas doses diárias e cumulativas de sedativos utilizados e também não alterou a prevalência ou a evolução da abstinência. Atribuímos à ausência de eficácia ao elevado grau de sedação utilizado neste serviço para crianças em ventilação mecânica. / Objective: To evaluate the sedative effect of associating clonidine to the morphine plus midazolan intravenous infusion in children submitted to mechanical ventilation Methods: Randomized, double blind, placebo controlled, carried through clinical assay in the PICU of the Hospital Geral of Caxias do Sul. It has been enclosed children submitted to mechanical ventilation, which had used morphine and midazolan in continuous infusion. It’s had been randomized to received clonidine (5μg/kg/8/8h) and placebo associated to infusion of sedative. Daily it’s written the administered doses in the 24 hours, beyond the doses of intermittent sedation and the Finnegan Score applied to define and to quantify the withdrawal. The groups had been compared to managed doses of sedatives, time of use of continuous infusion, presence and duration of the abstinence. Results: 69 patients had been enclosed to project (31 in clonidine group and 38 in the placebo group). The two groups had been similar in general characteristics (weight, age, gender, indication of mechanical ventilation). It did not have difference in the midazolan and morphine doses used between the groups, in the necessity of extra sedation as well. 59 patients had completed the study, 25 in clonidine group and 34 in placebo group. The prevalence of the abstinence was similar (72% and 75%, respectively), in the same way that its duration. It hasn’t been any difference in the mechanical ventilation time also. Conclusion: The clonidine did not show effectiveness in the evolution of the abstinence in this study, probably for objectives of sedation used in this service.

Utilizando as técnicas de imunoistoquímica e densitometria óptica, foi investigada a localização e a expressão da proteína c-Fos no SNC do caracol Megalobulimus abbreviatus. Neurônios imunorreativos foram encontrados nos gânglios cerebrais, pedais, parietal direito e visceral de caracóis submetidos ao estímulo térmico aversivo (50oC), e sacrificados em diferentes tempos (3, 6, 12, 18 e 24 h) após a estimulação. A análise da imunorreatividade à c-Fos através do método de medida da densidade óptica (DO) revelou uma diferença significativa no sentido de apresentar uma maior expressão (p<0,05) na área do lobo pedal do pós-cérebro do gânglio cerebral em relação às outras regiões analisadas no mesmo gânglio (mesocérebro, pró-cérebro e lobo pleural do pós-cérebro). Além disso, também houve expressão significativamente maior (p<0,05) quando comparada a densitometria da região do mesocérebro em relação ao lobo pleural do pós-cérebro nos grupos controle, 3h e 18h. O lobo pleural do pós-cérebro apresentou uma expressão significativamente menor (p<0,05) na imunorreatividade da proteína c-Fos quando comparado ao pró-cérebro em animais sacrificados 12h e 24h após e estímulo aversivo. Em relação ao grupo controle, a DO da proteína c-Fos não variou nos diferentes tempos de sacrifício quando comparada a mesma região do gânglio (cerebral, pedal, parietal direito ou visceral) ao longo do tempo na maioria das regiões. A única diferença estatisticamente significativa (p<0,05) foi encontrada no mesocérebro do gânglio de animais sacrificados 12 h após o estímulo térmico aversivo, mostrando uma diminuição da imunorreatividade. Nos animais tratados com salina (1ml) ou morfina (20mg/kg) 15 min antes do estímulo térmico aversivo, os mesmos grupos neuronais nos gânglios do SNC de M. abbreviatus mostraram imunomarcação à proteína c-Fos. Em relação ao grupo controle, observou-se uma expressão significativamente menor (p<0,01) na DO da imunorreatividade da proteína c-Fos nos neurônios anteriores do gânglio pedal nos animais sacrificados 3 h e 6 h após o estímulo térmico aversivo. No momento em que a comparação foi feita entre os grupos salina e morfina de animais sacrificados ao mesmo tempo, na grande maioria dos grupos observou-se uma diminuição na imunorreatividade da proteína c-Fos. Esta diferença, porém, mostrou-se significativa (p<0,01) no mesocérebro de animais do grupo 3h, no lobo pedal do pós cérebro de animais dos grupos 3 h, 6 h e 18 h, nos neurônios anteriores do gânglio pedal nos grupos 6 h e 12 h, nos neurônios mediais do gânglio pedal do grupo 3 h, nos neurônios posteriores do gânglio pedal do grupo 6 h, nos neurônios da região anterior do gânglio parietal direito no grupo 12 h e nos neurônios do gânglio visceral no grupo experimental 12 h. A diferença na DO da proteína c-Fos apresentou uma diminuição extremamente significativa (p<0,001) nos neurônios mediais do gânglio pedal de animais sacrificados 12 h após o estímulo térmico aversivo, nos neurônios posteriores do gânglio pedal dos animais sacrificados 12 h após o estímulo e nos neurônios do gânglio visceral dos animais do grupo experimental 6 h. A partir destes dados e da correlação com estudos realizados em M. abbreviatus para detecção de mediadores químicos envolvidos na nocicepção, podemos concluir que as áreas imunorreativas que apresentaram estas variações na densidade óptica da imunorreatividade à proteína c-Fos em diferentes tempos de sacrifício e tratamento com morfina estão envolvidas no processo nociceptivo neste caracol.

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The first one had the objective conduct a systematic reviewof about intravenous and intraoperative administration of morphine for the analgesia of children submitted to palatine tonsillectomy. These surgeries may have significant perioperative morbidity, with the possibility of nausea, vomiting and respiratory events such as hypoxia, especially in pediatric patients, in addition to postoperative pain, which is considered intense and can be difficult to evaluate and treat. Morphine is an opioid drug that can be used as an analgesic in these patients, but it also has the potential to lead to some of these adverse events, which makes its use infrequent in these procedures. Thus, a bibliographic review was performed in the electronic databases Pubmed, Cochrane, Lilacs, Scielo and ClinicalKey, searching for studies written in English, Portuguese or Spanish, published until June 2017. The selected uniterms were "morphine", "opioid", "analgesia", "tonsillectomy" and "tonsillectomies" and the keyword "tonsillectomy", separated by the AND and OR interlocutors. Randomized, prospective clinical trials with patients up to the age of 18 years who underwent tonsillectomy and who used intravenous morphine administered intravenously with postoperative pain evaluation were included. The research was complemented by a review of the bibliographic references of each relevant article found. In the results found, the total number of children evaluated was 1076, with physical status ASA I to III, and the postoperative pain intensity evaluation was variable, being performed through numerical pain scales (NRS), behavioral (FLACC, Hannallah, CHEOPS and modified CHEOPS), by nursing assessment in the recovery room or by simple patient complaint. Only one of the studies was placebocontrolled and eight were double-blind. Pre-anesthetic medication was administered in 6 studies and the main one was paracetamol (acetaminophen). Morphine was used as the main analgesic, with pain reduction, as well as analgesia recovery, and there were adverse effects in the postoperative period, with variable incidence of nausea, vomiting, Abstract xxi pruritus, sedation and oxygen desaturation, but without reports of gravity. The conclusion was that intravenous morphine can be successfully used to treat pain in children after tonsillectomy, despite the need for rigorous postoperative monitoring, mainly breathing, and addition of prevention of nausea and vomiting. The second article was a prospective randomized clinical trial aimed at evaluating the use of intravenous morphine for postoperative analgesia in children submitted to tonsillectomy. It includes fifty-seven children 5 to 12 years old, ASA I, submitted to elective tonsillectomy, with or without adenoidectomy, under standardized general anesthesia and distributed in two groups to receive intraoperative analgesia. One group received 0.1mg / kg morphine intravenously shortly after intubation and another group did not. Postoperative pain was assessed independently by parents / guardians and children through the Face Pain Scale at 30, 60, 120, 180 and 240 minutes. In addition, the time of awakening of the anesthesia, the need for rescue analgesics and the possible adverse effects were observed. The results showed that the group that used morphine had a lower level of pain both in the evaluation by the children, at the moment of 30 min after awakening, and by the parents / guardians, in the moments of 30, 60 and 180 minutes in relation to the other group, without increase the awakening time of anesthesia and without significant adverse effects. There was a greater need for rescue analgesics in the group that did not use morphine. The conclusion was that administration of intravenous morphine during surgery reduced the intensity of pain in the immediate postoperative period, both in the reports of the children and the parents / guardians, without increasing the time of awakening from general anesthesia or adverse effects. / Esta dissertação foi realizada sob a forma de dois artigos. O primeiro teve como objetivo realizar uma revisão sistemática sobre administração via endovenosa e intra-operatória de morfina para a analgesia de crianças submetidas à tonsilectomia palatina. Estas cirurgias podem ter significativa morbidade peri-operatória, com possibilidade de náuseas, vômitos e eventos respiratórios como hipóxia, especialmente em pacientes pediátricos, além da dor pós-operatória, considerada intensa e que pode ser de difícil avaliação e tratamento. A morfina é uma droga opioide que pode ser utilizada como analgésico nestes pacientes, mas também tem o potencial de levar a alguns destes eventos adversos, o que torna seu uso pouco frequente nestes procedimentos. Assim, foi realizada revisão bibliográfica nas bases de dados eletrônicas Pubmed, Cochrane, Lilacs, Scielo e ClinicalKey, com busca de estudos escritos em inglês, português ou espanhol, publicados até junho de 2017. Os unitermos selecionados foram “morphine”, “opioid”, “analgesia”, “tonsillectomy” e “tonsillectomies” e a palavra-chave “amigdalectomia”, separados pelos interlocutores AND e OR. Foram incluídos ensaios clínicos randomizados, prospectivos, com pacientes até 18 anos de idade, submetidos a tonsilectomia com utilização no intra-operatório de morfina administrada via endovenosa e com avaliação da dor pós-operatória. A pesquisa foi complementada pela revisão das referências bibliográficas de cada artigo relevante encontrado. Nos resultados encontrados, o total de crianças selecionadas foi de 1076, com estado físico ASA I a III, e a avaliação da intensidade da dor pós-operatório foi variável, sendo realizada através de escalas numérica de dor (NRS), comportamentais (FLACC, Hannallah, CHEOPS e CHEOPS modificada), por avaliação da enfermagem na sala de recuperação ou ainda pela simples queixa dolorosa do paciente. Apenas um dos estudos foi controlado com placebo e oito foram duplocegos. Medicação pré-anestésica foi administrada em 6 estudos, sendo a principal o paracetamol (acetaminofeno). A morfina foi utilizada como analgésico principal, com redução da dor, e também para resgate da analgesia, e houve presença de efeitos adversos no pós-operatório, com Resumo xix incidências variáveis de náuseas, vômitos, prurido, sedação e dessaturação do oxigênio, mas sem relatos de gravidade. A conclusão foi que a morfina via endovenosa administrada no intraoperatório pode ser utilizada com sucesso para tratamento de dor em crianças após tonsilectomia, apesar da necessidade de monitorização pós-operatória rigorosa, principalmente da respiração, além também da prevenção de náuseas e vômitos. Já o segundo artigo trata-se de um ensaio clínico randomizado prospectivo, com o objetivo de avaliar o uso de morfina endovenosa para analgesia pós-operatória de crianças submetidas à tonsilectomia. Ele inclui cinquenta e sete crianças de 5 a 12 anos, ASA I, submetidas à cirurgia eletiva de tonsilectomia, com ou sem adenoidectomia, sob anestesia geral padronizada e distribuídas em dois grupos para receberem analgesia intraoperatória. Um grupo recebeu morfina 0,1mg/kg via endovenosa logo após a intubação e outro grupo não. A dor pós-operatória foi avaliada de forma independente por pais/responsáveis e pelas crianças através da Escala de Dor pela Face nos momentos de 30, 60, 120, 180 e 240 minutos. Além disto, observou-se o tempo de despertar da anestesia, a necessidade de analgésicos de resgate e os possíveis efeitos adversos. Os resultados demostraram que o grupo que utilizou morfina apresentou menor nível de dor tanto na avaliação pelas crianças, no momento de 30 min após despertar, quanto pelos pais/responsáveis, nos momentos de 30, 60 e 180 minutos em relação ao outro grupo, sem aumentar o tempo de despertar da anestesia e sem efeitos adversos significativos. Houve maior necessidade de analgésico de resgate no grupo que não utilizou morfina. A conclusão foi que a administração de morfina via endovenosa durante a cirurgia reduziu a intensidade da dor no pós-operatório imediato, tanto no relato das crianças quanto no dos pais/responsáveis, sem aumentar o tempo de despertar da anestesia geral ou os efeitos adversos.

INTRODUÇÃO: Baseados em estudo que evidenciou menor área de infarto do miocárdio (IM) em ratos submetidos a treinamento físico (TF),na ausência de reperfusão; e na liberação de endorfinas que ocorre durante o TF, nossos objetivos são: demonstrar se não só TF, mas também opióides e isquemia/reperfusão (IR) intermitente são capazes de reduzir área de IM, na ausência de reperfusão; se TF e opióides exibem efeito sinérgico e se o mecanismo de redução da área de IM pelo TF envolve receptores opióides. MATERIAIS E MÉTODOS: Ratos Wistar machos (n=76) foram divididos em 7 grupos:1- controle;2- TF (esteira elétrica,1 hora/dia,5 vezes/semana,por 12 semanas), antes do IM; 3- morfina antes do IM; 4- morfina+TF; 5- grupo com 3 ciclos de IR antes do IM; 6- naloxone antes da morfina; 7- naloxone antes de cada dia de TF. Todos os ratos foram submetidos à mensuração da pressão diastólica final (PDF) e a IM através da oclusão da artéria descendente anterior. A eficácia do TF foi avaliada através do consumo de oxigênio (VO2) e da distância máxima percorrida. Os ratos foram sacrificados no 8o pós-IM e a área de IM mensurada por planimetria. RESULTADOS: Não houve diferença no peso inicial (p=0,94), mortalidade (p=0,99), e relação peso cardíaco/peso corporal (p=0,29) entre os grupos. Entretanto, houve aumento do deltaVO2 (VO2 pico - VO2repouso) (p=0,0001)e da distância máxima percorrida (p=0,0001), nos grupos treinados. A PDF aumentou no pós-IM, em todos os grupos (p=0,0001). Os grupos tratados tiveram menor área de IM (p=0,0001), com exceção dos grupos morfina + naloxone e TF+ naloxone sendo que não houve maior redução no grupo TF+morfina. Os grupos TF e TF+morfina apresentaram maior espessura do septo inter-ventricular, em relação ao grupo controle (p=0,0008). Já o grupo TF + naloxone não apresentou maior espessura do septo IV, em relação aos outros grupos. Também não houve diferença na densidade capilar (p=0,88). CONCLUSÃO: Não só TF, mas também morfina e IR reduzem a área de IM, na ausência de reperfusão, sendo que não há efeito sinérgico entre TF e morfina. Esta redução não ocorre através do aumento da densidade capilar. Além disto, a ação do TF sobre a área de IM provavelmente ocorre através do estímulo de receptores opióides, visto que seu bloqueio anulou o efeito cardioprotetor do TF / BACKGROUND AND OBJECTIVES: Studies have shown a decrease in infarcted area in rats submitted to exercise training (ET), in the absence of reperfusion. Based on that, we tested four hypotheses: 1- not only ET but also another stimulus that causes myocardial protection, like opioid infusion and brief periods of ischemia-reperfusion (IR) before irreversible left anterior descending (LAD) coronary occlusion could reduce infarct area, 2- ET plus opioid infusion could have additive effects in reducing infarct size, 3- blocking the opioid system we could lose the myocardial protection caused by ET, 4-myocardial protection given by different strategies could occur due to the increase in capillary density. METHODS: Male Wistar rats (n=76) were randomly assigned to 7 groups: control (n=11); ET (n=12); morphine infusion before myocardial infarction (MI) (n=14); ET plus morphine (n=11); naloxone (a non selective opioid receptor blocker) plus morphin (n=9); intermittent IR (n=12) before MI; naloxone before each ET session (n=7). All groups were submitted to MI by LAD ligation technique and to measurement of left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP) before and 5 min after MI. ET was performed on a treadmill for 60 min, 5 times/week for 12 weeks at 60% peak oxygen (peak VO2). To evaluate the efficacy of ET, we tested the exercise capacity and the peak VO2 before and after experimental period. Seven days after MI induction, rats were killed and hearts were harvested. Infarct size was expressed by evaluation of necrotic area, expressed as a % of the risk region (total left ventricle area). RESULTS: There were no differences in initial weight, cardiac/animal weight or mortality among groups. Exercise training increased exercise capacity (p=0.0001) and delta VO2 (VO2 peak-VO2 rest) (p=0.0001). Inter-ventricular septum thickness was higher in the ET and ET plus morphine groups, compared to the control group (p=0.0008). The LVEDP increased in the post-MI period, for all groups (p=0.0001). All treatment groups but not morphine plus naloxone and ET plus naloxone showed a decrease in infarcted area (p=0.0001). There was no additional decrease in infarct size in the ET+ morphine group, comparing with each group alone . There was no difference in capillary density for all groups. CONCLUSION: Not only ET, but also morphine and IR decrease infarcted area, in the absence of reperfusion. There is no additional effect between ET and morphine. Moreover, this reduction is not due to an increase in capillary density. The effect of ET in decreasing infarct size might occur by opioid receptor stimulus

Introdução. Apesar das evidências dos efeitos imunomodulatórios da morfina, não há na literatura estudos que tenham comparado a interação entre citocinas, imunidade celular (linfócitos T, B e NK) e a administração prolongada de morfina administrada pelas vias oral ou intratecal em doentes com dor crônica neuropática não relacionada ao câncer. Foram avaliados de forma transversal e comparativa 50 doentes com diagnóstico de dor lombar crônica e com presença de radiculopatia (dor neuropática) previamente operados para tratar hérnia discal lombar (Síndrome Dolorosa Pós- Laminectomia), sendo 18 doentes tratados prolongadamente com infusão de morfina pela via intratecal com uso de sistema implantável no compartimento subaracnóideo (grupo intratecal); 17 doentes tratados prolongadamente com morfina pela via oral (n=17) e 15 doentes tratados com fármacos mas sem opióides (grupo sem opioide). Foram analisadas as concentração das citocinas IL-2, IL-4, IL-8, TNFalfa, IFNy, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-10 e IL-1beta no plasma e no líquido cefalorraquidiano; imunofenotipagem de linfócitos T, B e células NK e avaliados os Índice de Escalonamento de Opióide (em percentagem de opióide utilizada e em mg), dose cumulativa de morfina (mg), duração do tratamento em meses, dose final de morfina utilizada (em mg), e equivalente de morfina por via oral (em mg). Resultados. Não houve diferença estatisticamente significativa entre o número de linfócitos T, B e NK nos doentes com morfina administrada pelas vias IT, VO e os não usuários de morfina. Houve correlação positiva entre as concentrações de linfócitos T CD4 e o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) nos doentes tratados com morfina por via intratecal. Houve correlação negativa entre as concentrações de células NK (CD56+) e o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) nos doentes tratados com morfina por via intratecal. Houve correlação positiva entre o número de células NK (CD56+) e a dose cumulativa de morfina (em mg) administrada pelas vias intratecal e oral. Houve correlação positiva entre as concentrações de linfócitos T CD8 e a duração do tratamento em meses nos doentes tratados com morfina pela via oral. As concentrações de IL-8 e IL-1beta foram maiores no LCR do que no plasma em todos os doentes da amostra analisada. As concentrações de IFNy no LCR foram maiores nos doentes que utilizavam morfina pela via oral e nos não usuários de morfina do que nos que a utilizavam pela via intratecal. As concentrações de plasmáticas de IL-5 foram maiores nos doentes utilizavam morfina pela via oral ou intratecal do que nos que não a utilizavam. A concentração de IL-5 no LCR correlacionou-se negativamente com a magnitude da dor de acordo com a EVA nos doentes tratados com morfina pelas via oral ou intratecal. Nos doentes tratados com morfina pelas via oral ou intratecal, a concentração de IL-2 no LCR correlacionou-se positivamente com a magnitude da dor de acordo com a EVA e negativamente com o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg) e a dose cumulativa de morfina (em mg). As concentrações plasmáticas de GMCSF foram maiores nos doentes utilizavam morfina pela via oral ou intratecal do que nos não a utilizavam. A concentração de TNFalfa no LCR nos doentes tratados com morfina pela via intratecal correlacionou-se negativamente com o Índice de Escalonamento de Opióide (em % e mg), a dose cumulativa de morfina (em mg) e dose equivalente por via oral (em mg) de morfina. A concentração plasmática das citocinas IL-6 e IL-10 correlacionou-se negativamente com a duração do tratamento (em meses) nos doentes tratados com morfina administrada pela via oral. O Índice de Escalonamento de Opióide (em mg e %) correlacionou-se negativamente com as concentrações no LCR de IL-2 e TNFalfa nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. O Índice de Escalonamento de Opióide (em mg e %) correlacionou-se negativamente com as concentrações no LCR de IL-2 e IL-5 nos doentes tratados com morfina administrada pela via oral. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações de IL-5 e IL-2 no LCR nos doentes tratados com morfina administrada pelas vias oral e intratecal. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações plasmáticas de IL-4 nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. Houve correlação negativa entre a intensidade da dor de acordo com a EVA e as concentrações plasmáticas de IL-1beta nos doentes tratados com morfina administrada pela via intratecal. Conclusões: Os resultados sugerem associações entre citocinas e imunidade celular (células T , B e NK) e o tratamento prolongado com morfina administrada pela via oral ou intratecal. Estes resultados podem contribuir para a compreensão da imunomodulação da morfina administrada por diferentes vias em doentes com dor neuropática crônica não oncológica . São necessários mais estudos sobre os efeitos da morfina sobre o sistema imunológico / Objective: To analyze plasma and cerebrospinal fluid (CSF) cytokine levels and cell-mediated immunity (T, B and NK cells) of chronic neuropathic pain patients under long-term morphine treatment administered through the oral or spinal routes. Design: Cross- sectional clinical and laboratory analysis. Subjects:Fifty ambulatory patients with diagnosis of chronic low back pain and presence of radiculopathy (neuropathic pain) previously operated to treat lumbar disc hernia (failed back surgery syndrome) receiving long term morphine treatment (minimum 180 days); 18 patients receiving long term morphine into the intrathecal space through a implanted pump (\"spinal group\"); 17 patients treated with long-term oral morphine (\"oral group\") and 15 patients treated with non-opioid analgesics (\"without opioid group\"). Methods: Were analyzed plasma and cerebrospinal fluid concentrations of 10 cytokines using a multiplex system (Luminex®) for the following cytokines: IL- 2, IL-4, IL-8, TNFalfa, IFNy, IL-5, GM-CSF, IL-6, IL-10 and IL-1beta; immunophenotyping of lymphocytes T, B and NK cells. Results: There were no significant group demographic differences. No significant T, B and NK cells differences were observed between the 3 groups. CD4 levels and Opioid Escalation Index (OEI) were positively correlated in spninal group. NK cells levels and OEI were negatively correlated in spinal group. NK cells levels and cumulative morphine dose were positively correlated in spninal and oral groups. CSF concentrations of IL-8 and IL-1beta were higher than plasma concentrations in all groups. CSF concentration of FNg were higher in oral and without opioid group. Plasma IL-5 concentrations were higher in the oral and spinal groups compared to without opioid group. CSF concentration of IL-5 was negatively correlated with pain intensity in the oral and spinal groups. CSF concentrations of IL-2 was positively correlated with pain intensity and negatively correlated with OEI and cumulative morphine dose in the oral and spinal groups. GM-CSF plasma concentrations were higher in oral and spinal group compared to without opioid group. TNFa CSF concentrations was negatively correlated with OEI, cumulative morphine dose and equivalent oral morphine dose in the spinal group. IL-6 and IL-10 plasma concentrations were negatively correlated with treatment duration in the oral group. OEI The significant inverse correlations observed between pain intensity and the plasma IL-6 and IL-10 concentrations in patients receiving longterm i.t. opioids for chronic pain management, suggests that these cytokines are worthy of further investigation as possible biomarkers of persistent pain. CSF concentrations of IL-2 and TNFa were negatively correlated with OEI in spinal group. CSF concentrations of IL-2 and IL-5 were negatively correlated with OEI in oral group and with pain intensity in the oral and spinal group. Plasma concentrations of IL-4 was negatively correlated with pain intensity in spinal group. Plasma concentrations of IL-1beta were negatively correlated with pain intensity in spinal group. Conclusions: The results suggest associations between long term morphine treatment administered by oral or spinal routes and cytokines concentrations and cellmediated immunity (T, B and NK cells). These results can contribute to the understanding of immunomodulation by morphine administered through diferent routes in patients with chronic neuropathic non-cancer pain. Further studies on the effects of morphine on the immune system are needed

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:32:57Z (GMT). No. of bitstreams: 1 438021.pdf: 1108728 bytes, checksum: ad26f1d3bd584ce7ee67b129ed9fc9ad (MD5) Previous issue date: 2012-01-30 / AIM : To compare the efficacy of the intravenous administration of two analgesics (morphine or ketamine) for reduction of fractures or dislocations in children.METHODS : Randomized and controlled study conducted in the emergency department of a university hospital. Patients between 3 years to 14 years and 6 months old presenting dislocation or bone fracture requiring closed reduction were included. A previous sedation was provide with midazolam and analgesia was performed in a random way: IV ketamine or IV morphine. The groups were then compared to time required to start the intervention, the duration of the reduction and immobilization, the child's cooperation during the procedure, to the satisfaction of parents and orthopedic and adverse reactions.RESULTS : Twenty-five children were included. Demographic data, type of injury and pain scores before procedure was similar in both groups. The duration of the procedure was significantly lower in the morphine group compared to the ketamine group (median 3 versus 5 minutes; < p 0.027). The median pain score of the child after the procedure was 2 in both groups. Parents (guardians children) as well as orthopedic surgeons were very satisfied in both groups (p>0,3 and >0,2). One patient in the ketamine group and 3 in the morphine group presented lower saturation with rapid reversion (p>0,2).CONCLUSION : The results support the efficacy of ketamine as compared with standard analgesics such as morphine, in facilitating the reduction of dislocations or fractures in pediatric emergency with respect to pain relief and anxiety and parental satisfaction and orthopedists. / OBJETIVO : Comparar a efic?cia de dois analg?sicos endovenosos (cetamina ou morfina) para a redu??o de luxa??es ou fraturas em crian?as.M?TODOS : Estudo randomizado e controlado, conduzido no servi?o de emerg?ncia de um hospital universit?rio. Foram inclu?dos pacientes entre 3 anos a 14 anos e 6 meses apresentando luxa??o ou fratura fechada necessitando redu??o. Era realizada seda??o pr?via com midazolam e analgesia de forma randomizada para receber cetamina ou morfina. Os grupos foram comparados em rela??o ao tempo necess?rio para iniciar a interven??o, ? dura??o da redu??o e imobiliza??o, ? coopera??o da crian?a durante o procedimento, ? satisfa??o dos pais e do ortopedista e a rea??es adversas.RESULTADOS : Vinte e cinco crian?as foram inclu?das. Dados demogr?ficos, tipo de les?o e escore de dor antes da interven??o foram similares nos dois grupos. O tempo de dura??o do procedimento foi significativamente menor no grupo morfina em rela??o ao grupo cetamina (mediana 3 versus 5 minutos; p<0,027). A mediana do escore de dor da crian?a ap?s o procedimento foi 2 em ambos os grupos. Tanto os pais quanto os ortopedistas ficaram muito satisfeitos em ambos os grupos (p>0.3 e >0,2). Um paciente do grupo cetamina e 3 do grupo morfina apresentaram queda de satura??o com r?pida revers?o (p>0,2).CONCLUS?O : Os resultados refor?am a efic?cia da cetamina, quando comparada com um analg?sico padr?o como a morfina, em facilitar a redu??o de luxa??es ou fraturas em emerg?ncia pedi?trica no que tange ao al?vio da dor e ansiedade e satisfa??o dos pais e ortopedistas.

Em estudos anteriores do laboratório, mediante paradigma farmacológico de injeção sistêmica de morfina, foi examinada a influência dos opióides no desempenho do comportamento maternal em ratas. Foi verificado que injeções centrais de naloxona e de CCK na PAG rostral lateral (rPAGl) revertem a inibição opioidérgica desse comportamento. Dando continuidade ao estudo da ação da PAG no comportamento maternal, foi proposto investigar neste trabalho possíveis alterações dele por meio da administração local de morfina na rPAGl de ratas lactantes. Esse tem se mostrado um paradigma eficiente e capaz de fornecer pistas do arcabouço farmacológico e neurofisiológico que integram a intrincada rede neuroanatômica que o permeia. Assim, por meio de um método adequado como a estereotaxia, é possível avaliar em termos neuroanatômicos, de modo mais isolado e eficiente, a interação da PAG nesse comportamento. As ratas lactantes, da linhagem Wistar, que receberam injeções centrais de morfina apresentaram diferenças estatisticamente significantes nos parâmetros de prénutrição do comportamento maternal. A busca e agrupamento e a construção de ninho foram interrompidos por meio do tratamento opióide. Com esse mesmo tratamento, foi verificado também a alteração da latência, estatisticamente significante, nos parâmetros de forrageamento e de grooming de filhotes. Dessa maneira, o comportamento materno total (CMT) mostrouse inibido nas ratas tratadas com morfina. Tais resultados são interpretados como ação da rPAGl na modulação da decisão do comportamento, a qual é decorrente de interações neuroanatômicas com outros sítios cerebrais. Portanto, os dados sugerem que a rPAGl interfere em parâmetros comportamentais relacionados ao início ou ao estabelecimento do comportamento maternal, mas não afeta comportamentos reflexos de nutrição dos filhotes como a cifose. / By using pharmacologycal approaches such as systemic injections of morphine, it has been possible to reveal the inhibitory influence of opioids on rat maternal behavior (MB). Also, it has been reported that central infusions of naloxone or CCK into the rostral lateral PAG restore maternal behavior in lactating rats treated with morphine. This research investigates possible interferences of morphine in MB, through central infusions of this drug in rPAGl of lactating rats. This is an efficient paradigm to provide pharmacological and neurophysiological cues in the functional neuroanatomy of maternal behavior. Stereotaxical procedures were used to place cannulas directed to the PAG area, inject morphine into the PAG and evaluate its behavioral effects. Lactating Wistar rats received central infusions of morphine and showed significant differences in the various parameters. Retrieval and nest building were disrupted. This treatment alters latencies of foraging and pup grooming as well. Thus, full maternal behavior (FMB) was inhibited in the opioidergic treatment. The results suggest an involvement of a PAG role in opioidergicmodulation in maternal behavior. This modulation is provided for rPAGl, which have many neuroanatomical relations with another brain sites. These data suggest a role for rPAGl in ongoing of maternal behavior, but not in reflex nurturance behaviors like kyphosis.