OBJETIVO: Determinar o impacto de fatores prognósticos na sobrevida de pacientes com metástases hepáticas ressecadas e originadas de câncer colorretal. CASUISTICA E MÉTODOS: Foram analisados os prontuários de 28 pacientes submetidos a ressecção hepática de metástases de câncer colorretal de Abril /1992 a Setembro /2001. Foram realizadas 38 ressecções (8 pacientes com mais de uma ressecção no mesmo tempo cirúrgico e 2 pacientes submetidos a re-ressecções). Todos haviam sido submetidos previamente à ressecção do tumor primário. Utilizou-se um protocolo de rastreamento de metástases hepáticas que incluiu revisões clinicas trimestrais, ecografia abdominal e dosagem de CEA até completarem-se 5 anos de seguimento e, após, semestralmente. Os fatores prognósticos estudados foram: estágio do tumor primário, tamanho das metástases > 5cm, intervalo entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase <1 ano, CEA>100ng/ml, margens cirúrgicas <1cm e doença metastática extra-hepática. O estudo foi retrospectivo e a análise estatística foi feita através da curva de Kaplan-Meier, do log rank e da regressão de Cox. RESULTADOS: A morbidade foi 39,3% e a mortalidade operatória foi 3,6%.A sobrevida em 5 anos foi de 35%. Os fatores prognósticos independentes adversos foram: intervalo <1 ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase (p=0,047 e RR 11,56) e doença metastática extra-hepática (p=0,004 e RR=57,28). CONCLUSÕES: A ressecção hepática de metástases de câncer colorretal é um procedimento seguro com sobrevida em 5 anos acima dos 30%. Foram fatores prognósticos independentes adversos: doença metastática extra-hepática e intervalo<1ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase. / Prognostic factors following liver resection for hepatic metastases from colorectal cancer. BACKGROUND: To determine the impact of prognostic factors on survival of patients with metastases from colorectal cancer that underwent liver resection. METHODS: The records of 28 patients that underwent liver resection for metastases from colorectal cancer between April /1992 and September/2001 were retrospectively analized. Thirty-eight resections were performed (more than one resection in eight patients and two patients underwent re-resections). The primary tumor was resected in all the patients. A screening protocol for liver metastases including clinical examinations every three months, abdominal ultrassonography and CEA level until five years of follow-up and after every six months, was applied. The prognostic factors analized regarding the impact on survival were: Dukes C stage of primary tumor, size of metastasis > 5cm, a disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1 year, CEA level > 100ng/ml, resection margins < 1cm and extrahepatic disease. The Kaplan-Meier curves, log rank and Cox regression were used for the statistical analysis. RESULTS: Perioperative morbidity and mortality were 39,3% and 3,6% respectively. The 5-year survival rate was 35%. The independent prognostic factors were: disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1year (p=0,047; RR=11,56) and extrahepatic metastatic disease (p=0,004; RR=57,28). CONCLUSIONS: The liver resection for metastases from colorectal cancer is a safe procedure with more than 30% 5-year survival .Disease- free interval from primary tumor to metastasis < 1year and extrahepatic disease were independent prognostic factors.

Submitted by Renata Lopes (renatasil82@gmail.com) on 2016-10-18T12:19:11Z No. of bitstreams: 1 anapaulatellespiresdias.pdf: 1519258 bytes, checksum: 115fa6d893019191b30393d181c96383 (MD5) / Approved for entry into archive by Adriana Oliveira (adriana.oliveira@ufjf.edu.br) on 2016-10-25T12:07:25Z (GMT) No. of bitstreams: 1 anapaulatellespiresdias.pdf: 1519258 bytes, checksum: 115fa6d893019191b30393d181c96383 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-10-25T12:07:26Z (GMT). No. of bitstreams: 1 anapaulatellespiresdias.pdf: 1519258 bytes, checksum: 115fa6d893019191b30393d181c96383 (MD5) Previous issue date: 2008-02-29 / O carcinoma colorretal (CCR) é a segunda neoplasia mais freqüente na população mundial. A alta incidência do CCR e a diferença nos resultados do tratamento desta neoplasia, de acordo com o estádio da doença, justificam os esforços para o rastreamento, prevenção e detecção precoce. Objetiva-se neste estudo descrever os aspectos: epidemiológicos, endoscópicos e anatomopatológicos das neoplasias colorretais em uma série de casos e avaliar o papel da colonoscopia na prevenção do CCR. Trata-se de estudo descritivo de série de casos atendida em centro especializado em endoscopia digestiva, no período de janeiro de 2002 a dezembro de 2006. Foram coletados dados sobre 1.962 colonoscopias realizadas em 1.491 indivíduos e, em 492 (33%) foram identificadas lesões polipóides. 408 indivíduos foram considerados para fins de análise. Na série de casos 70% dos indivíduos eram assintomáticos. A prevalência de neoplasias colorretais foi de 50% (60/120) em homens e de 42,4% em mulheres (122/288). As neoplasias foram detectadas em 138 dos 287 indivíduos (48%), com 50 anos ou mais, e a sua prevalência foi significantemente maior do que naqueles com menos de 50 anos (44/121) 36,3% (p=0,01). Verificou-se que 58,9% dos indivíduos com neoplasia e neoplasia avançada apresentavam história familiar positiva para câncer de mama, útero, ovário e/ou colorretal. Nos 408 indivíduos, foram realizadas 679 colonoscopias, com retirada de 959 lesões polipóides; destas, 463 (48,3%) eram neoplásicas, incluindo 13(1,35%) adenocarcinomas. Nas lesões menores que 5 mm, foi evidenciado displasia em 36% (346/959). No colon proximal, 21% (85/408) dos indivíduos apresentavam lesões neoplásicas e 2% (8/408), neoplasias avançadas, incluindo seis casos de adenocarcinoma sem qualquer evidência de lesão em colon distal. Dentre os 232 indivíduos que apresentavam lesões neoplásicas (benignas e ou avançadas), 130 (56%) apresentavam apenas lesões em colon proximal. Se o rastreamento fosse realizado apenas com a retossigmoidoscopia, a perda diagnóstica de lesões neoplásicas benignas seria de 76(62,3%) nas mulheres e 29(48,3%) nos homens. Em relação ao adenocarcinoma, a perda diagnóstica seria de 50% para ambos os sexos. Neoplasias colorretais são comuns em indivíduos assintomáticos. Sexo masculino, idade avançada e história familiar para câncer são fatores de risco para a detecção de lesões. A colonoscopia consiste em método eficaz de rastreamento para o CCR, a remoção de lesões neoplásicas colorretais interfere diretamente na história natural desta forma de câncer. / The colorectal carcinoma (CRC) is the second most frequent cancer in the world population. The high incidence of CRC and the difference in the results of the treatment of cancer, according to the stage of disease justify the efforts for screening, prevention and early detection. The objective of this study was to describe the epidemiological, endoscopic and pathological of polypoid lesions and colorectal cancers and assess the role of colonoscopy in preventing the CRC. This is a descriptive study of number of cases addressed in centre specializing in gastrointestinal endoscopy. In the period January 2002 to December 2006, colonoscopies were performed in 1962 and 1,491 individuals in 492 (33%) of these have been identified polypoid lesions; 408 individuals were considered for analysis. The data were included and analyzed in the Epi Info-2000. In a series of cases studied, 60% of the subjects were asymptomatic. The prevalence of colorectal cancers was 50% (60/120) in men and 42.4% in women (122/288). The cancers were detected on 138 of the 287 individuals (48%) with 50 years or more, and their prevalence was significantly higher than those with less than 50 years (44/121) 36.3% (p = 0.01). It was found that 58.9% of individuals with advanced cancer and cancer had positive family history for cancer of the breast, uterus, ovary, or colorectal. In 408 individuals, 679 colonoscopies were performed, with withdrawal of 959 polypoid lesions; these, 463 (48.3%) were neoplasms, included 13 adenocarcinomas. In lesions smaller than 5 mm, was shown dysplasia in 36% (346/959). In the proximal colon, 21% (85/408) of the subjects had neoplastic lesions in 2% (8 / 408), advanced malignancies, including six cases of adenocarcinoma without any evidence of damage in distal colon. The indication of colonoscopy only by the presence of lesions in the distal colon is controversial. Among the 232 individuals who had neoplastic lesions (benign, or advanced), 130 (56%) had only injuries in proximal colon. If the screening was done only with the retossigmoidoscopy, loss diagnosis of benign neoplastic lesions would be 76 (62.3%) in women and 29 (48.3%) in men. Regarding adenocarcinoma, the loss would be diagnostic of 50% for both sexes. Colorectal neoplasms are common even in asymptomatic subjects. Male, age and family history for cancer are risk factors for the detection of lesions. A colonoscopy is the most effective method of screening for the CRC, indicated for all individuals over 50 years old because, by identifying and removing neoplastic lesions, the colonoscopist have the ability to interfere directly in the natural history of this form of cancer.

OBJETIVO: Determinar o impacto de fatores prognósticos na sobrevida de pacientes com metástases hepáticas ressecadas e originadas de câncer colorretal. CASUISTICA E MÉTODOS: Foram analisados os prontuários de 28 pacientes submetidos a ressecção hepática de metástases de câncer colorretal de Abril /1992 a Setembro /2001. Foram realizadas 38 ressecções (8 pacientes com mais de uma ressecção no mesmo tempo cirúrgico e 2 pacientes submetidos a re-ressecções). Todos haviam sido submetidos previamente à ressecção do tumor primário. Utilizou-se um protocolo de rastreamento de metástases hepáticas que incluiu revisões clinicas trimestrais, ecografia abdominal e dosagem de CEA até completarem-se 5 anos de seguimento e, após, semestralmente. Os fatores prognósticos estudados foram: estágio do tumor primário, tamanho das metástases > 5cm, intervalo entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase <1 ano, CEA>100ng/ml, margens cirúrgicas <1cm e doença metastática extra-hepática. O estudo foi retrospectivo e a análise estatística foi feita através da curva de Kaplan-Meier, do log rank e da regressão de Cox. RESULTADOS: A morbidade foi 39,3% e a mortalidade operatória foi 3,6%.A sobrevida em 5 anos foi de 35%. Os fatores prognósticos independentes adversos foram: intervalo <1 ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase (p=0,047 e RR 11,56) e doença metastática extra-hepática (p=0,004 e RR=57,28). CONCLUSÕES: A ressecção hepática de metástases de câncer colorretal é um procedimento seguro com sobrevida em 5 anos acima dos 30%. Foram fatores prognósticos independentes adversos: doença metastática extra-hepática e intervalo<1ano entre ressecção do tumor primário e surgimento da metástase. / Prognostic factors following liver resection for hepatic metastases from colorectal cancer. BACKGROUND: To determine the impact of prognostic factors on survival of patients with metastases from colorectal cancer that underwent liver resection. METHODS: The records of 28 patients that underwent liver resection for metastases from colorectal cancer between April /1992 and September/2001 were retrospectively analized. Thirty-eight resections were performed (more than one resection in eight patients and two patients underwent re-resections). The primary tumor was resected in all the patients. A screening protocol for liver metastases including clinical examinations every three months, abdominal ultrassonography and CEA level until five years of follow-up and after every six months, was applied. The prognostic factors analized regarding the impact on survival were: Dukes C stage of primary tumor, size of metastasis > 5cm, a disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1 year, CEA level > 100ng/ml, resection margins < 1cm and extrahepatic disease. The Kaplan-Meier curves, log rank and Cox regression were used for the statistical analysis. RESULTS: Perioperative morbidity and mortality were 39,3% and 3,6% respectively. The 5-year survival rate was 35%. The independent prognostic factors were: disease-free interval from primary tumor to metastasis < 1year (p=0,047; RR=11,56) and extrahepatic metastatic disease (p=0,004; RR=57,28). CONCLUSIONS: The liver resection for metastases from colorectal cancer is a safe procedure with more than 30% 5-year survival .Disease- free interval from primary tumor to metastasis < 1year and extrahepatic disease were independent prognostic factors.

No presente estudo realizou-se a análise custo-efetividade das terapias antineoplásicas IFL (irinotecano, 5-fluorouracil e leucovorin) e IFL+BV (IFL associado ao bevacizumabe) empregado no tratamento do câncer colorretal metastático em primeira linha. Estimou o custo direto de medicamentos, materiais e recursos humanos. A efetividade dos protocolos foi medida pela proporção de pacientes livre de progressão de doença. Os dados relativos aos custos de materiais e medicamentos foram obtidos a partir de tabelas de preços que regulamentam o mercado hospitalar. Os dados concernentes à efetividade foram obtidos através da literatura científica. Utilizou-se o modelo de análise de decisão para estimar o custo total da terapia antineoplásica. Os resultados mostraram que o protocolo IFL apresentou a melhor relação custo-efetividade durante todo o tempo de seguimento, ou seja, o menor custo por unidade de efetividade, que no 10º mês foi de R$ 180.619,46. A análise de sensibilidade mostrou que esta conclusão foi robusta. Essas análises farmacoeconômicas apontaram que a seleção do protocolo antineoplásico depende do custo e efetividade, mas, sobretudo da relação custo-efetividade que permite saber o custo estimado por unidade de sucesso. / In this paper a cost–effectiveness analyses was done of the antineoplasics therapies IFL (irinotecan, 5- fluorouracil and leucovorin) and IFL + BV (IFL associated to bevacizumab) used as metastatic colorectal cancer as first line treatment. It has estimated the cost of medications, materials and human resources. The effectiveness of the protocols was measured through the proportion of patients that were free from the illness progression. Data regarding material cost and medication were obtained by price tables that regulate Hospital market. Data relating to effectiveness were obtained through scientific literature. We utilized the decision analysis model to estimate the total cost of the antineoplasics therapy. The results showed that the IFL protocol presented a better cost–effectiveness relationship during the whole period following, that is, the lowest cost per effectiveness units, that on the 10th Month was R$ 180.619,46. The sensitivity analysis showed that this conclusion was strong. These pharmacoeconomic analyses pointed to the fact that antineoplasics protocol selection depends on cost and effectiveness, but, above all on the cost–effectiveness relation which allows us to know the estimated cost per successful unit.

Introdução: A duração da quimioterapia de primeira linha e seu impacto na sobrevida global dos pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) são controversos e, até o momento, estudos não conseguiram definir um claro padrão. Métodos: Revisão sistemática dos principais bancos de dados da literatura médica (MEDLINE, EMBASE e Cochrane Central Register of Controlled Trials), bem como trabalhos apresentados em congressos internacionais de oncologia (Sociedade Americana [ASCO] e Européia de Oncologia Clínica [ESMO]), em busca dos ensaios clínicos aleatorizados que compararam a sobrevida global (SG) dos pacientes com CCRm que receberam quimioterapia de primeira linha de forma contínua até progressão da doença versus parada completa de tratamento após um número fixo de ciclos de indução. O desfecho primário foi SG e os desfechos secundários incluíram desfechos de progressão do tipo tempo-para-evento, intervalo livre de quimioterapia, qualidade de vida e toxicidade. Uma meta-análise dos Hazard Ratios (HR) reportados para a SG foi realizada. Os estudos incluídos foram avaliados quanto às suas metodologias e análises de subgrupo foram realizadas quando heterogeneidades metodológicas foram encontradas. Análise de sensibilidade foi realizada quanto ao risco de viés, avaliado pela escala de Jadad, e quando teste de inconsistência de Higgins (I2) maior que 35% (heterogeneidade) foi encontrado. Resultados: A busca inicial resultou em 251 ensaios, dos quais 6 foram elegíveis e 5 forneceram dados suficientes para a meta-análise de SG (N = 3.061). A SG dos pacientes que receberam quimioterapia de forma contínua até progressão não foi estatisticamente diferente daqueles para quem foi oferecido parada completa de tratamento (HR = 0,93, IC95% = 0,84-1,03; I² = 12%; p = 0,15). Os resultados foram semelhantes quando analisados somente estudos classificados como de boa qualidade bem como nos subgrupos separados quanto ao momento de aleatorização (antes versus após terapia de indução) ou quanto ao uso ou não de anticorpo monoclonal. A mediana de intervalo livre de quimioterapia no grupo de parada completa foi de 3,9 meses (3,6 - 4,3 meses). A quimioterapia administrada até a progressão foi associada com mais efeitos adversos e pior qualidade de vida. Conclusão: Em comparação com a primeira linha de quimioterapia contínua administrada até progressão de doença, interromper completamente o tratamento não teve impacto negativo sobre a SG dos pacientes com CCRm. Identificação de biomarcadores preditivos poderia ajudar na seleção dos pacientes que provavelmente se beneficiariam de terapia direcionada ao câncer de forma contínua / Background: The impact of the duration of chemotherapy on the overall survival of patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) is controversial and studies have failed to define a clear standard. Methods: We systematically searched medical literature databases (MEDLINE, EMBASE and Cochrane Central Register of Controlled Trials), as well as oncology conferences proceedings (American Society of Clinical Oncology [ASCO] and European Society for Medical Oncology [ESMO] annual meetings) for randomized controlled trials (RCT) that compared the overall survival (OS) of mCRC patients who received first-line chemotherapy continuously until disease progression versus those who were offered complete treatment stop after a fixed number of cycles. The primary study endpoint was OS. The secondary endpoints were progression-free survival, chemotherapy-free interval, quality of life and rate of toxicities. A meta-analysis of reported Hazard Ratios for survival was performed. The studies included were evaluated for their methodologies and subgroup analyzes were performed when methodological heterogeneity was found. Sensitivity analysis was performed when relevant heterogeneity was found (defined as I²>35%). Results: We retrieved 251 trials, of which 6 were eligible and 5 were included in the pooled analysis of overall survival (N = 3,061). The overall survival between continuously delivered chemotherapy and complete stop was not statistically different (HR= 0.93, 95%IC = 0.84 to 1.03; p=0,15; I² = 12%). The results were similar when we analyzed separately only trials classified as high quality by Jadad scale and according to the following subgroups: trials that performing randomization before versus after induction therapy and according to the use of monoclonal antibody (yes or no). The median chemotherapy free interval in the complete-stop group was 3.9 months (3.6 - 4.3 months). Chemotherapy administered until progression was associated with more adverse effects and impaired quality of life. Conclusion: Compared with first-line continuous chemotherapy administered until disease progression, complete treatment stop did not have a detrimental impact on the overall survival of patients with mCRC. Identification of predictive biomarkers could help clinicians to select the patients who would benefit from continuous cancer-directed therapies

Para investigar clinicamente aspectos da personalidade de 30 pacientes provenientes do Ambulatório do Serviço de Cirurgia de Cólon, Reto e Ânus da Divisão de Clínica Cirúrgica II do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo submetidos à radioquimioterapia como primeira abordagem ao tratamento de câncer de reto distal, utilizou-se técnica psicológica de bases psicodinâmicas. Alguns doentes não foram operados, outros submetidos à intervenção cirúrgica com ou sem colostomia definitiva, sendo continuamente tratados há pelo menos três anos. Verificou-se que os três subgrupos apresentam-se em condições emocionais semelhantes embora os pacientes do gênero masculino tenham revelado melhores condições de elaboração do luto pelas perdas causadas pela doença / In order to investigate personality clinical aspects from 30 patients, proceeding from Colon, Rectum and Anus Surgery Service Ambulatory of Surgical II Clinical Division from the Medicine School Hospital of University of Sao Paulo, Brazil, submitted to radio chemotherapy as the first approach to low rectum cancer treatment, psychological technique on psychodynamic base was utilized. Some patients were not operated, others were submitted to operation requiring or not a permanent colostomy, all of them clinically assisted along three years at least. It was found the three subgroups reveal themselves in analogous emotional conditions nevertheless men probe better than women, to elaborate mournfulness for losses succeeded by the illness

Orientador: Carmen Sílvia Bertuzzo / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-23T00:44:00Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Rueda_LidianeCamila_D.pdf: 2777204 bytes, checksum: dc2eb94ba9de0c91e1c7a3fed2fbd3e4 (MD5) Previous issue date: 2013 / Resumo: O câncer colorretal tem importância elevada frente a sua incidência e morbidade. Dentre os casos hereditários, o câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), ou Síndrome de Lynch, é responsável por cerca de 5% do total de casos. No HNPCC, a alteração genética herdada é a inativação de um dos alelos dos genes envolvidos em reparo do DNA, sendo os principais os genes hMLH1 e hMSH2. O objetivo deste trabalho foi investigar, em indivíduos com diagnóstico clínico de HNPCC, a presença de mutações nos genes MLH1 e MSH2, associar as variáveis clínicas com o gene mutado e investigar os familiares de portadores de HNPCC aos quais tivemos acesso, com relação a mutações germinativas. A investigação das mutações foi realizada por meio de sequenciamento direto dos éxons, região promotora e regiões de junção. Foram analisados 65 indivíduos divididos em três grupos, sendo (I) 46 pacientes portadores de câncer colorretal inclusos nos Critérios de Amsterdã, (II) dois familiares portadores de câncer colorretal e (III) 17 familiares sem câncer, todos da região metropolitana de Campinas, atendidos no Hospital de Clínicas da UNICAMP. Em 21 (45,65%) dos pacientes foram encontradas mutações deletérias. As mutações deletérias nos genes MLH1 e MSH2 estavam na proporção de 34,78% (16 pacientes) e 10,86% (5 pacientes), respectivamente. As mutações não deletérias nos genes MLH1 e MSH2 estavam na proporção de 65,22% dos pacientes (30 alterações) e 50% dos pacientes (23 alterações), respectivamente. Foi possível identificar 23 mutações potencialmente deletérias entre os pacientes com HNPCC por meio de sequenciamento dos genes MLH1 e MSH2, com uma porcentagem de detecção de 50%. Parece não haver variações nas características clínicas do tumor quando a mutação germinativa ocorre no gene MLH1 ou MSH2, com exceção da relação entre presença de mutação no gene MLH1 e idade de manifestação da doença. Como ocorre no resto do mundo a doença mostrou-se extremamente heterogênea em termos moleculares, pois apenas duas mutações se repetiram em dois pacientes. A partir da análise das duas famílias foi possível mostrar a dificuldade para estabelecer a presença da mutação germinativa deletéria que poderia levar à predisposição ao HNPCC, bem como a importância da analise familial no diagnóstico molecular dessa alteração / Abstract: Colorectal cancer has high importance because of its incidence and morbidity. Among the hereditary cases, the hereditary nonpolyposis colorectal cancer (HNPCC) or Lynch syndrome, accounts for about 5% of cases. In HNPCC, the genetic alteration inherited is the inactivation of one of the alleles of genes involved in the DNA repair, being hMSH2 and hMLH1 the main genes. The objective of this study is to investigate the presence of mutations in MLH1 and MSH2 in patients with clinical diagnosis of HNPCC, correlate clinical variables with the mutated gene, and investigate the relatives of patients with HNPCC who we had access to, in relation to germline mutations. Investigation of the mutations was performed by éxons direct sequencing, the promoter and junction regions. Sixty-five individuals, divided into three groups, were studied: (I) 46 patients with colorectal cancer included in the Amsterdam Criteria, (II) two family members of colorectal cancer patients and (III) 17 relatives without cancer, all of them treated at Hospital das Clínicas at UNICAMP and living in the Campinas metropolitan area. Deleterious mutations were found in 21 patients (45.65%). The ratio of deleterious mutations in MLH1 and MSH2 was 34.78% (16 patients) and 10.86% (5 patients) respectively. The ratio of non deleterious mutations in genes MLH1 and MSH2 was 65.22% of patients (30 alterations) and 50% of patients (23 alterations) respectively. Among patients with HNPCC, 23 potentially deleterious mutations were identified, via sequences of MLH1 and MSH2 with a 50% detection rate. It doesn't seem to appear variations in the clinical characteristics of the tumor when a germline mutation occurs in MLH1 or MSH2, with the exception of the relationship between the presence of mutation in the MLH1 gene and age of disease onset. As it occurs throughout the world, the disease present a his molecular extremely heterogeneoty, where only two mutations were repeated in two patients. The analysis of the two families demonstrated not only the difficulty to establish the presence of deleterious germline mutation that could lead to a predisposition to of HNPCC, but also the importance of familial analysis in molecular diagnostics of this alteration / Doutorado / Clinica Medica / Doutora em Ciências

Orientadores: Carmen Silvia Passos Lima, Maria de Lourdes Setsuko Ayrizono / Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-21T01:40:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Guimaraes_JoseLuizMiranda_D.pdf: 4302732 bytes, checksum: 2d6604590176d72460b4a606d6ba2dd6 (MD5) Previous issue date: 2012 / Resumo: O desenvolvimento de câncer colorretal (CCR) é resultado de uma complexa interação de variáveis, incluindo elementos externos, como a exposição a agentes ambientais e dietéticos, e fatores internos, de natureza somática ou hereditária. Não está estabelecido se genótipos de polimorfismos de baixa penetrância em genes relacionados com o metabolismo do ácido fólico, como o metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR C677T e MTHFR A1298C), o metionina sintase (MTR A2756G), o metionina sintase redutase (MTRR A66G) e o timidilato sintase (TS 2R3R), estão associados com o risco de ocorrência da doença ou com suas manifestações clínicas. Portanto, o objetivo deste estudo foi verificar se esses polimorfismos gênicos influenciam o risco de ocorrência do adenocarcinoma colorretal esporádico (ACRE) e suas manifestações clínicas e biológicas em pacientes da região sudeste do Brasil. Foram avaliados 113 pacientes com ACRE e 188 controles, considerando os aspectos clínicos como a idade, o sexo, a raça, a localização, o grau de diferenciação do tumor, o estágio e os genótipos de cada gene. Os genótipos dos polimorfismos dos genes MTHFR, MTR, MTRR e TS foram avaliados por meio da reação em cadeia da polimerase (PCR) seguida ou não por digestão enzimática. O significado estatístico das diferenças entre grupos foi calculado por meio do teste da probabilidade exata de Fisher ou qui-quadrado. As determinações dos riscos de ocorrência do ACRE, a que pacientes e controles foram submetidos, foram obtidas por meio das razões das chances (ORs) e calculadas considerando um intervalo de confiança de 95%. Portadores dos genótipos MTRR 66AG+GG, do MTHFR 1298AC+CC+677CT+TT, do MTHFR 677CT+TT+MTR 2756AG+GG, do MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTR 2756AG+GG e MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTRR 66AG+GG apresentaram riscos 1,99, 3,26, 2,22, 10,92 e 14,88 vezes maiores, respectivamente, de desenvolver ACRE do que os outros. Além disso, os indivíduos com o genótipo MTHFR 677CT+TT e os genótipos MTR 2756AG+GG tiveram um risco de 2,12 e 1,42 vezes maior de desenvolver ACRE com idade menor do que 50 anos. Afro-Brasileiros com o genótipo GG do polimorfismo MTRR A66G tiveram risco 1,98 vezes maior de desenvolver ACRE, e indivíduos com o genótipo MTR 2756AG+GG e os genótipos MTHFR 677CT+TT estiveram sob risco 2,11 e risco 1,62 vezes maiores de ocorrência de tumores indiferenciados e avançados, respectivamente, do que os demais. Portadores dos genótipos MTHFR 1298AC+CC e MTHFR 1298AC+CC + MTRR 66AG+GG estiveram sob riscos 1,42 e 3,07 vezes maiores de tumor no reto, respectivamente, enquanto que portadores dos genótipos MTHFR 677CT+TT e MTHFR 677CT+TT + TS 2R3R+3R3R estiveram sob riscos 1,55 e 5,39 vezes maiores de tumor de cólon, respectivamente, do que portadores dos genótipos selvagens. Estes dados sugerem que polimorfismos dos genes MTHFR, MTR, MTRR e TS, que codificam enzimas que participam do metabolismo do ácido fólico, especialmente em combinação, têm papéis consistentes para o risco de desenvolver ACRE em indivíduos da região sudeste do Brasil / Abstract: The development of colorectal cancer (CRC) is the result of a complex interaction of variables, including external factors such as exposure to environmental agents and dietary factors and internal factors, whether somatic or hereditary. Is not been established genotypes with low penetrance polymorphisms in genes related to metabolism of folic acid such as methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR C677T and A1298C), methionine synthase (MTR A2756G), methionine synthase reductase (MTRR A66G) and thymidylate synthase (TS 2R3R), are associated with the risk of the disease or its clinical manifestations. Therefore, the aim of this study was to determine whether these genetic polymorphisms influence the risk of sporadic colorectal adenocarcinoma (SCA) and their clinical and biological manifestations in patients from southeast Brazil. For this, we analyzed 113 patients with SCA and 188 controls, considering the clinical aspects such as age, sex, race, location, stage, degree of tumor differentiation and the genotypes of each gene described above. The genotypes of the polymorphisms of the MTHFR, MTR, MTRR and TS were assessed by polymerase chain reaction (PCR) and enzyme digestion. The statistical significance of differences between groups was calculated using the probability test of Fisher's exact or chi-square. Determination of the risks of SCA, the patients and controls were submitted, was obtained through the odds ratios (ORs) and calculated assuming a range of 95%. Carriers of the MTRR 66AG + GG, the MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT, the MTHFR 677CT+TT + MTR 2756AG+GG, the MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTR 2756AG+GG, and the MTHFR 1298AC+CC + 677CT+TT + MTRR 66AG+GG genotypes had a 1.99, a 3.26, a 2.22, a 10.92 and a 14.88-fold increased risks for SCA than others, respectively. In addition, individuals with the MTHFR 677CT+TT and the MTR 2756AG+GG genotypes had a 2.12 and a 1.42-fold increased risks for SCA diagnosed under 50 years. African-Brazilians with the MTRR 66GG genotype had a 1.98-fold increased risk for SCA, and individuals with the MTR 2756AG+GG and the MTHFR 677CT+TT genotypes were under a 2.11 and a 1.62-fold increased risks for undifferentiated and advanced tumors, respectively, than others. Carriers of the MTHFR 1298AC+CC and the MTHFR 1298AC+CC + MTRR 66AG+GG genotypes had a 1.42 and a 3.07-fold increased risks for rectal tumor, respectively, while carriers of the MTHFR 677CT+TT and the MTHFR 677CT+TT + TS 2R3R+3R3R genotypes had a 1.55 and a 5.39-fold increased risks for colon tumor, respectively, than carriers of the wild genotypes. This data suggest that polymorphisms of genes MTHFR, MTR, MTRR and TS, which encode folate-dependent enzymes, particularly in combination, have consistent roles for SCA risk in southeastern Brazil / Doutorado / Fisiopatologia Cirúrgica / Doutor em Ciências

INTRODUÇÃO: A ressecção hepática é o único tratamento potencialmente curativo para as metástases hepáticas de câncer colorretal (MHCCR), porém com taxas de recidiva entre 60 e 70%. Desta forma, faz-se necessário um melhor entendimento das vias de disseminação e recidiva da doença. Os brotamentos tumorais (BT) e grupamentos pouco diferenciados (GPD), relacionados à transição epitélio-mesenquimal, são fatores prognósticos para o câncer colorretal; entretanto sua presença e importância nas MHCCR ainda não estão estabelecidas. Os objetivos deste trabalho foram avaliar a presença dos BT e GPD nas MHCCR, determinar sua importância prognóstica e sua relação com outros fatores patológicos conhecidos. MÉTODOS: Foram avaliados, retrospectivamente, 229 pacientes submetidos a ressecção de MHCCR com intuito curativo, entre janeiro de 2004 e junho de 2014. Nos espécimes cirúrgicos das MHCCR ressecadas, foi realizada análise anatomopatológica através de lâminas coradas em hematoxilina e eosina (HE), para avaliação dos BT, GPD, infiltrado inflamatório peritumoral, presença de pseudocápsula e tipo de borda; e por imuno-histoquímica, por meio de anticorpos anti-AE1/AE (BT e GPD), anti-D2-40 (invasão linfática) e anti-CD34 (invasão venosa portal). Também foram analisadas as variáveis clínicas relacionadas ao prognóstico. RESULTADOS: O seguimento médio após a hepatectomia foi de 43 meses. As taxas de sobrevida global e livre de doença em 1, 3 e 5 anos foram de, respectivamente, 94,1%, 66,7% e 45,5% e 53,6%, 31,5% e 29,6%. Os BT estiveram presentes em 61,1% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 48,9% pelo HE, enquanto os GPD estiveram presentes em 42,8% dos pacientes na avaliação pelo AE1/AE3 e em 49,3% pelo HE. Na análise univariada, os BT e os GPD grau 3 ( > 9 GPD) mostraram significância prognóstica, tanto na avaliação pelo AE1/AE3 quanto pelo HE. Na análise múltipla, os fatores independentes para sobrevida global foram: a presença de GPD grau 3 (pelo HE), presença de pseudocápsula, invasão venosa portal e presença de 4 ou mais nódulos. Os fatores independentes para sobrevida livre de doença foram: GPD grau 3 (pelo HE), quimioterapia prévia, presença de 4 ou mais nódulos, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, invasão venosa portal e borda infiltrativa. Os BT e GPD não estiveram associados à recidiva hepática. Os BT foram associados a: GPD, MHCCR sincrônicas, tumores de até 5 cm, ausência de pseudocápsula, borda infiltrativa, e presença de invasão venosa portal. Os GPD foram associados a: BT, infiltrado inflamatório peritumoral ausente ou leve, ausência de pseudocápsula e borda infiltrativa. CONCLUSÕES: Os BT e os GPD são frequentes nas MHCCR e ambos, na análise univariada, são fatores de pior prognóstico na sobrevida global e livre de doença, estando associados à recidiva extra-hepática. A presença de GPD grau 3 avaliada pelo HE é fator prognóstico independente na sobrevida global e livre de doença, sugerindo que este é um importante mecanismo de disseminação tumoral na MHCCR / INTRODUCTION: The only potentially curative treatment for colorectal liver metastases is surgical resection. However, about 60 to 70% of patients will recur, showing the necessity of a better knowledge regarding spread and disease recurrence pathways. Tumor budding and poorly differentiated clusters, markers related to epithelial-mesenchymal transition, are prognostic factors for colorectal cancer, but their presence and significance in colorectal liver metastases is not yet established. The aims of this study were to evaluate the presence of tumor budding and poorly differentiated clusters in colorectal liver metastases, to determine their prognostic value and to relate them to other known pathological factors. METHODS: A total of 229 patients that underwent hepatic resection for colorectal liver metastases between January 2004 and June 2014 were retrospectively evaluated. Resected specimens of colorectal liver metastases were submitted to pathological evaluation by hematoxilin and eosin staining, to analyze tumor budding, poorly differentiated clusters, peritumoral inflammatory infiltrate, presence of tumor pseudocapsule and tumor growth pattern; and by immunohistochemical staining with antibodies anti- AE1/AE3 (tumor budding and poorly differentiated clusters), anti-D2-40 (lymphatic invasion) and anti-CD-34 (portal vein invasion). Clinical variables related to prognosis were also evaluated. RESULTS: Mean follow up after hepatectomy was 43 months. Overall and disease-free survival rates at 1, 3 and 5 years were 94.1%, 66.7% and 45.5% and 53.6%, 31.5% and 29.6%, respectively. Tumor budding was present in 61.1% of patients in the evaluation by AE1/AE3 staining and in 48.9% by hematoxilin and eosin, while poorly differentiated clusters were present in 42.8% of patients by AE1/AE3 staining and 49.3% by hematoxilin and eosin. At univariate analysis, tumor budding and poorly differentiated clusters grade 3 ( > 9 poorly differentiated clusters) by AE1/AE3 and hematoxilin and eosin staining showed prognostic significance. On multiple analysis, independent factors for overall survival were: presence of poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), presence of tumor pseudocapsule, portal vein invasion and presence of 4 or more nodules. Independent factors for disease-free survival were: poorly differentiated clusters grade 3 (by hematoxilin and eosin), preoperative chemotherapy, portal vein invasion, presence of 4 or more nodules, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate and infiltrative tumor border. Tumor budding and poorly differentiated clusters were not related to hepatic recurrence. Tumor budding was associated with: presence of poorly differentiated clusters, synchronous colorectal liver metastases, tumor size up to 5 cm, absence of tumor pseudocapsule, infiltrative tumor border and presence of portal vein invasion. Poorly differentiated clusters were associated with: presence of tumor budding, none/mild peritumoral inflammatory infiltrate, absence of tumor pseudocapsule and infiltrative tumor border. CONCLUSIONS: Tumor budding and poorly differentiated clusters are frequent in colorectal liver metastases and, on univariate analysis, are prognostic factors for overall and disease-free survival, being associated to extrahepatic recurrence. Presence of poorly differentiated clusters grade 3 stained by hematoxilin and eosin is an independent prognostic factor for overall and disease-free survival, suggesting that it is an important spread pathway in colorectal liver metastases

Dor neuropática e neuropatia causadas pelo quimioterápico oxaliplatina são comuns e causam restrições às atividades funcionais e qualidade de vida. Muitos estudos têm quantificado e qualificado esses sintomas, porém raramente utilizando amostra expressiva e instrumentos validados e específicos para este fim. Neste estudo é proposta uma análise ampla, por instrumentos que quantificam e qualificam a dor e neuropatia relacionadas à oxaliplatina e suas características associadas. Objetivos: Identificar a prevalência de dor neuropática e neuropatia periférica em doentes com câncer colorretal recebendo tratamento com oxaliplatina durante os seis meses de tratamento quimioterápico e após seguimento (de 3 a 6 meses); avaliar, comparar e descrever as características da dor e neuropatia nesta população e avaliar seu impacto nas atividades de vida diária e qualidade de vida. Métodos: Foram incluídos 110 doentes (média 55,6 anos) com câncer colorretal durante o tratamento quimioterápico com oxaliplatina e seguidos por 3 a 6 meses após quimioterapia. Os doentes responderam ao questionário sócio-demográfico e a questionários específicos para dor e neuropatia antes da quimioterapia e bimestralmente por até seis meses durante a quimioterapia e em avaliação de seguimento realizada de 3 a 6 meses após o término da quimioterapia. Os instrumentos utilizados foram: Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer - C30 (EORTC QLQ-C30); Questionário de Dor McGill reduzido (QDMR), Inventário de Sintomas de Dor Neuropática (ISDN), Inventário Breve de Dor (BPI-Brief Pain Inventory) Questionário de Dor Neuropática 4 (DN4), Escala Hospitalar de Ansiedade e Depressão (HADS), Escore Total de Neuropatia (TNS - Total Neuropathy Score). Resultados: Em geral, a dor e neuropatia aumentaram durante o período de quimioterapia e diminuíram após fim do tratamento, permanecendo em níveis significativamente mais elevados após o fim do tratamento quimioterápico. A média de intensidade de dor (dor mais intensa) segundo o IBD foi 2,54 na V3 (após 4 meses de tratamento com oxaliplatina). A dor foi do tipo neuropática em 21,67% dos doentes ao fim da quimioterapia e em 10,00% após fim do seguimento. As médias segundo o ISDN foram 0,67 no basal, 18,67 na V2, 17,77 na V3, 17,44 após quimioterapia e 11,03 após seguimento. A característica da dor mais frequente foi em choque elétrico, enjoada e incômoda segundo o QDMR e segundo o ISDN foram choque elétrico, frio doloroso e dormência. A qualidade de vida sofreu impacto negativo. Conclusões: Dor neuropática foi prevalente após a quimioterapia e após seguimento e se associou com interferência negativa sobre as atividades diárias. Estes dados poderão auxiliar o desenvolvimento de tratamentos individualizados da neuropatia relacionada à oxaliplatina / Neuropathic pain and neuropathy caused by oxaliplatin chemotherapy are common and cause restrictions in activities of daily living and quality of life. Many studies have quantified and qualified these symptoms but only rarely used a comprehensive sample of patients and employed validated and specific instruments for pain assessment. In this study we proposed a comprehensive analysis by instruments that quantify and qualify the pain and neuropathy and its characteristics. Aim of Investigation: To identify the prevalence of neuropathic pain and peripheral neuropathy in patients with colorectal cancer receiving treatment with oxaliplatin during the six months of chemotherapeutic treatment and after follow-up (3 to 6 months); to evaluate, compare and describe pain and peripheral neuropathy characteristics in this population and evaluate their impact on activities of daily living. Methods:110 patients (mean 55.6 years) with colorectal cancer were included during the six months of chemotherapy with oxaliplatin and follow-up (3 to 6 months) after chemotherapeutic treatment. Patients answered socio-demographic questionnaires and specific assessment tools for pain and neuropathy evaluation at the baseline visit and every 2 months during chemotherapy and after follow-up (3-6 months). The instruments used were: The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C30 (EORTC QLQ-C30); Reduced McGill Pain Questionnaire (MPQ), Neuropathic Pain Symptom Inventory (NPSI), Brief Pain Inventory (BPI) Neuropathic Pain Diagnostic Questionnaire (DN4), Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS), Total Neuropathy Score (TNS), Results: In general, pain and neuropathy intensity increased during chemotherapy and decreased after the end of treatment (follow-up). The most severe pain according to the BPI was 2.54 in V3 (after 4 months treatment with oxaliplatin). Pain was neuropathic in 21.67% right after chemotherapy and in 10.00% after follow-up according to the DN4. The average sum of neuropathic pain symptoms according to the NPSI were 0.67 in V1, 18.67 in V2, 17.77 in V3, 17.44 after chemotherapy and 11.03 after follow-up. The most common characteristics of the pain was electric shocks, nauseating and fearful, according to MPQ and according to NPSI were electric shock, evoked by cold stimuli and tingling. Conclusions: Patients treated with oxaliplatin had significant pain and neuropathy that negatively interfeared with daily activities. These data may help tailor individualized treatment of chemotherapy related neuropathic pain