INTRODUÇÃO: Não existem estudos preditivos sobre fadiga em doentes com câncer colo-retal, embora fadiga seja descrita como freqüente na população oncológica. OBJETIVO: Identificar os fatores de risco e preditivos independentes de fadiga em doentes com câncer colo-retal. MÉTODO: Estudo preditivo que envolveu amostra não-probabilística de 157 pacientes adultos ambulatoriais com tumor primário de cólon ou reto (idade média 60±11,7 anos; 54% homens; média de anos de escolaridade 10,7±5,4 anos; estádio IV 44,8%), atendidos em quatro serviços de oncologia do município de São Paulo, Brasil (julho/2006 a julho/2007). Os pacientes preencheram a Ficha de Identificação, a Escala de Fadiga de Piper-Revisada (0-10; ponto de corte: >4; ?=0,94), o Inventário de Depressão de Beck (0-63; ponto de corte: >13; ?=0,83), a Escala de Karnofky (0%-100%; ponto de corte: <80), a Escala de Prejuízo do Sono (0-10; ponto de corte: >5) e a Escala de Dor (0-10; ponto de corte: >6). Os pontos de corte foram estabelecidos pela análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic), com exceção do ponto de corte de fadiga, que foi estabelecido após análise da distribuição dos escores em percentis e do critério proposto pela National Comprehensive Cancer Network. RESULTADOS: Fadiga foi referida por 26,8% dos doentes. Os fatores de risco para fadiga foram os seguintes: serviço de saúde público, dor, prejuízo do sono, depressão e capacidade funcional prejudicada (p<0,05). A análise de regressão logística identificou três fatores preditivos: depressão, capacidade funcional e prejuízo do sono. A depressão aumentou em 4 vezes a chance de ocorrer fadiga (OR: 4,2; IC95% 1,68-10,39), a capacidade funcional aumentou em 3 vezes (OR: 3,2; IC95% 1,37-7,51) e o prejuízo do sono também em 3 vezes (OR: 3,2; IC95% 1,30-8,09). Quando os três fatores preditivos estiveram presentes, a probabilidade de ocorrer fadiga foi de 80%, o que indicou boa capacidade de predição. Quando os três fatores preditivos estiveram ausentes, a probabilidade de ocorrer fadiga foi de 8%. A especificidade e sensibilidade do modelo foram de 81,9% e 58,6%, respectivamente, indicando baixa chance de falsos positivos e alta chance de falsos negativos. CONCLUSÕES: Depressão, capacidade funcional e prejuízo do sono foram preditores de fadiga. O estudo disponibiliza tabela de probabilidade de predição de fadiga e propõe que, por meio da avaliação da depressão, da capacidade funcional e do prejuízo do sono, é possível conhecer a probabilidade do paciente ter fadiga, o que é inédito nessa população e de grande utilidade na clínica / INTRODUCTION: There are no studies that identify the predictive factors of fatigue among colo-rectal cancer patients, although fatigue is described as a frequent problem in the oncology setting. AIM: Identify risk factors and independent predictors of fatigue in colo-rectal cancer patients. METHOD: Predictive study that involved non-probabilistic sample of 157 adult outpatients with primary colon or rectal (mean age 60±11.7 years; 54% male; educational level 10.7±5.4 years; cancer stage IV 44.8%), recruited from 4 oncology clinics in Sao Paulo, Brazil (July/2006 to July/2007). Patients filled out an Identification Profile, Piper Fatigue Scale-revised (0-10; cut-score: >4, ?=0,94), Beck Depression Inventory (0-63; cut-score: >13, ?=0,83), Karnofsky Scale (0%-100%; cut-score: <80%), Sleep disturbance scale (0-10; cut-score: >5), and Pain scale (0-10; cut-score: >6). The cut scores were established by ROC (Receiver Operating Characteristic) curves, except for fatigue cut-score, which was established after an analysis of the distribution of the scores in percentiles and of the criteria proposed by National Comprehensive Cancer Network. RESULTS: Fatigue was identified by 26.8% of the patients. The risk factors for fatigue were: public oncology service, pain, sleep disturbance, poor performance status, and depression (p<0.05). Logistic regression identified three predictors: depression, sleep disturbance, and performance status. Depression increased the chance for fatigue to occur by four times (OR: 4.2; 95%CI 1.68-10.39), performance status increased by three times (OR: 3.2; 95%CI 1.37-7.51), and sleep disturbance also increased the chance by three times (OR: 3.2; 95%CI 1.30-8.09). When the three factors were present in concomitance, the probability that patients had fatigue was 80%, which was considered a good predictive capacity. When none of the factors were present, the probability that patients had fatigue was 8%. The specificity and sensibility of this model were 81.9% and 58.6%, respectively, indicating that there is low chance of false positive and high chance of false negatives. CONCLUSIONS: Depression, performance status, and sleep disturbance were predictive factors of fatigue. The study presents a prediction table and proposes that by assessing depression, performance status and sleep disturbance, it is possible to know the probability that a patient will have fatigue. This finding is original and applicable in clinical practice

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal é um dos cânceres mais incidentes no mundo. As maiores incidências são descritas em homens e aumentam com a idade. Porém, estudos recentes reportaram aumento da incidência entre os mais jovens. Apesar das maiores incidências serem descritas em países desenvolvidos, estes apresentam tendência de estabilidade ou declínio. Em países com tendência de aumento, a mudança no padrão alimentar é a principal hipótese para este aumento. A mortalidade apresenta tendência de queda, principalmente em países que investiram em diagnóstico precoce e tratamento oportunos. OBJETIVO: Estudar as desigualdades na incidência e mortalidade do câncer colorretal no Município de São Paulo e Brasil. MÉTODOS: Esta tese está dividida em três manuscritos. MANUSCRITO 1: Simulação e comparação de técnicas de correção de dados incompletos de idade para o cálculo de taxas de incidência. A partir de seis bases com diferentes proporções de dados incompletos para idade (5 até 50%), foram comparados dois métodos de correção. Verificou-se que bases com 5% ou mais de dados incompletos para idade apresentaram taxas de incidência subestimadas. O fator de correção retificou as subestimativas das taxas padronizadas, entretanto, esta técnica não permitiu corrigir taxas específicas por idade. A imputação múltipla foi útil na correção das taxas padronizadas e específicas em bancos com até 30% de dados incompletos. Bases com 5% ou mais de dados incompletos necessitam de aplicação de correção. A imputação múltipla mostrou-se superior ao fator de correção, pois permitiu corrigir as taxas de incidência específicas. MANUSCRITO 2: Descrição e análise das taxas de mortalidade por câncer de colorretal no Brasil, segundo sexo e Unidades da Federação e indicadores socioeconômicos. As tendências das taxas de mortalidade foram estimadas por modelo de regressão linear. No Brasil,ocorreu aumento da tendência da taxa de mortalidade em todos os estados para o sexo masculino e em 21 estados para o sexo feminino. Ao ajustar por taxa de mortalidade por causas mal definidas, Produto Interno Bruto e Coeficiente de Gini, a tendência de aumento manteve-se significativa (p<0,05) no Brasil e em sete estados em homens e em nove estados em mulheres. O aumento da taxa de mortalidade por câncer colorretal em algumas Unidades Federativas e no Brasil pode estar relacionada ao aumento da incidência, ao atraso no diagnóstico e no tratamento. MANUSCRITO 3: descrição e análise das taxas de incidência e mortalidade por câncer colorretal no município de São Paulo, segundo sexo e faixa etária. Foram calculadas as razões das taxas padronizadas de incidência e mortalidade, estimada a mudança percentual anual média (AAPC) e o efeito idade-período-coorte. As razões das taxas de incidência e mortalidade foram superiores a 1 em homens a partir dos 50 anos e para o total da população. Ao comparar com indivíduos de 30 a 39 anos, em ambos os sexos, as razões das taxas foram maiores que 1 após 40 anos. Verificou-se tendência de aumento da incidência em mulheres (AAPC 0,9%) e da mortalidade em homens (AAPC 1,0%) e em mulheres (AAPC 0,2%). O modelo idade-período-coorte apresentou melhor ajuste para a incidência, em ambos os sexos (p<0,001). A mortalidade em homens foi explicada pelo modelo idade-drift (p<0,001). No Munícipio de São Paulo, a tendência crescente da incidência pode estar relacionada à alimentação inadequada e ao aumento do diagnóstico e a da mortalidade por diagnóstico e tratamento inoportunos. / INTRODUCTION: Colorectal cancer is one of the most common cancers worldwide. The highest incidence rates are described in men and with increasing age. However, recent studies have reported an increase in incidence among younger people. Although the highest incidence are described in developed countries, they show a tendency of stability or decline. In countries with increasing trends, the change in dietary pattern is the main hypothesis for this increase. Mortality is declining, especially in countries that have invested in diagnosis and treatment. OBJECTIVE: To study the inequalities in the incidence and mortality from colorectal cancer in the city of São Paulo and Brazil. METHODS: This thesis is divided into three manuscripts. MANUSCRIPT 1: Simulation and comparison of incomplete data correction techniques for the calculation of incidence rates. From six databases with different proportions of incomplete data for age (5 to 50%), two correction methods were compared. Databases with 5% or more of incomplete data for age were found to have underestimated rates. The correction factor mitigated the underestimation of the standardized rates; however, this technique did not allow the correction of age-specific rates. Multiple imputation was useful in correcting standardized and age-specific rates in datasets with up to 30% incomplete data. Databases with 5% or more of incomplete data need to be corrected. Multiple imputation technique was a superior method in comparison to the correction factor. MANUSCRIPT 2: description and analysis of mortality rates from colorectal cancer in Brazil, according to sex and States, according to socioeconomic indicators. For the trend analysis, the linear regression models were chosen through linear regression In Brazil, there was an increase in the mortality rate in all states for males and in 21 states for females. When the mortality rate was controlled for ill-defined causes, Gross Domestic Product and Gini Index, the increasing trend of mortality remained significant (p-value <0.05) in Brazil and in seven states in men and in nine states in women. The increase in the colorectal cancer mortality rate in some States and in Brazil may be related to the possible increase in incidence delayed diagnosis and treatment. MANUSCRIPT 3: description and analysis of incidence and mortality rates for colorectal cancer in the city of São Paulo, according to sex and age group. The incidence and mortality rate ratios were estimated. Joinpoint regression was performed to obtain average annual percent change (AAPC) and age-period-cohort analysis was used to examine the incidence trends. The incidence and mortality rates ratio were higher than 1 in men aged 50 and over. When comparing individuals aged 30 to 39 in both sexes, the rates ratios were higher than 1 after 40 years. There was an upward trend in incidence in women only (AAPC 0.9%) and mortality in men (AAPC 1.0%) and women (AAPC 0.2%). The age-period-cohort model provided the best fit to incidence in both sexes (p <0.001). Mortality in men was explained by the age-drift model (p <0.001). In the city of São Paulo, the increasing trend in incidence may be related to inadequate diet and increased diagnosis and mortality due to untimely diagnosis and treatment.

A síndrome do câncer de colo-retal hereditário não relacionado a polipose (HNPCC) foi caracterizada na década de 60 e por volta dos anos 90 os critérios de Amsterdam para o diagnóstico clínico de HNPCC foram estabelecidos, envolvendo história familiar em duas gerações sucessivas, com três indivíduos apresentando acometimento do cólon e/ou reto e um dos indivíduos diagnosticados abaixo dos 45 anos. A instabilidade de microssatélites (MSI) começou a ser descrita em 1993 em pacientes portadores do HNPCC, mas é comum em outras neoplasias esporádicas. Em 1996 os critérios de Bethesda, que envolvem o acometimento preferencial do cólon proximal, histologia indiferenciada ou mucosecretora, presença de tumores sincrônicos e metacrônicos ou associação a tumores extracólicos, além da história familiar, foram propostos pelo Grupo Internacional Colaborativo para o estudo do HNPCC (ICG-HNPCC), com o intuito de rastrear maior número de pacientes suspeitos de serem portadores da síndrome. A MSI é caracterizada pela perda ou ganho de unidades repetitivas em regiões do DNA contendo mono, di, tri ou tetranucleotídeos dispostos seguidamente no genoma. No presente estudo, nosso objetivo foi analisar a freqüência de instabilidade de microssatélites (MSI) pela análise de 7 regiões microssatélites (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, D17S250, BAT40, TP53), correlacionando os dados obtidos com algumas características clinicopatológicas dos pacientes. O DNA de 106 pares de amostras de tecido normal e tumor provenientes de portadores de carcinoma colo-retal (CCR), foi estudado mediante a realização da reação em cadeia pela polimerase (PCR), seguida pela análise em gel de poliacrilamida desnaturante. Os pacientes foram divididos em dois grupos, um com 75 pacientes com pelo menos um dos critérios de Bethesda (tumor no cólon proximal, histologia pouco diferenciada, padrão indiferenciado ou mucinoso, idade igual ou inferior a 45 anos, sincronicidade ou metacronicidade dos tumores) e 31 pacientes sem nenhum desses critérios. Dos 106 casos, 14,1% (15/106) apresentaram MSI em 30% ou mais dos marcadores analisados, sendo classificados com instabilidade de microssatélite de alto grau (MSI-H), 17,9% (19/106) dos casos foram classificados com instabilidade de microssatélite de baixo grau (MSI-L) e 67,9% (72/106) com estabilidade de microssatélites (MSS). Se considerarmos apenas a análise do grupo com pelo menos um dos critérios de Bethesda considerados, observamos que 18,6% (14/75) dos casos apresentaram MSI-H, 18,6% (14/75) foram MSI-L e 62,6% (47/75) MSS. No grupo sem nenhum dos critérios de Bethesda analisados, 3,2% (1/31) apresentaram MSI-H, enquanto 16,1% (5/31) e 80,6% (25/31) foram MSI-L e MSS respectivamente. Quando consideramos os marcadores propostos pelo Grupo Colaborativo Internacional para o estudo do HNPCC - ICG-HNPCC (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, D17S250) observamos que no grupo sem critérios de Bethesda passamos a ter apenas casos classificados como MSI-L e MSS. No grupo com pelo menos um dos critérios passamos a ter 21 ,3% (16/75) dos casos classificados com MSI-H e 14,7% (11/75) de casos MSI-L. Os marcadores mais sensíveis para a análise de MSI-H foram BAT25 e BAT26, enquanto os marcadores D17S250 e TP53 foram os mais freqüentes no casos MSI-L. Ao considerarmos os casos com pelo menos um dos critérios de Bethesda e apenas o painel proposto pelo ICG-HNPCC, o marcador BAT25 identificou os casos MSI-H com 100% de sensibilidade e 96,6% de especificidade, enquanto o BAT26 apresentou 93,7% e 98,9% de sensibilidade e especificidade respectivamente. A avaliação dos critérios de Bethesda considerados neste estudo mostrou que a localização proximal do tumor se correlacionou com os casos MSI-H. / The Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer Syndrome (HNPCC) was characterized in the 60\'s, and the Amsterdam criteria for the clinical HNPCC diagnosis were established in the 90\'s involving the family history of two successive generations with three individuals having their colon and/or rectum affected, one of them having been diagnosed when under 45 years of age. The microsatellite instability (MSI) was first described in 1993 in bearers of HNPCC, but it is common in other sporadic tumors. In 1996, the Bethesda criteria, which include the preferential involvement of the proximal colon, undifferentiated or mucosecretory histology, presence of synchronic and metachronic tumors or association to extracolonic tumors, besides family history, were proposed by the International Colaborative Group for the study of HNPCC (ICG-HNPCC) with the purpose of tracking a higher number of bearers of that syndrome. The MSI is characterized by the loss or gain of repetitive units in DNA regions containing mono-, di-, tri- or tetranucleotides sequentially arranged in the genome. The aim of this paper was to evaluate the frequency MSI by analyzing 7 microsatellite regions (BAT25, BAT26 , D5S346, D2S123, D17S250, BAT40, TP53), and correlating the data so obtained with clinicopathologic characteristics of the patients. The DNA of 106 pairs of samples taken from normal tissues and colorectal carcinomas (CRC) was studied through the polimerase chain reaction (PCR) followed by analysis in denaturing poliacrylamide gel. The patients were separated into two groups, one consisting of 75 patients with at least one of the Bethesda criteria (tumor in the proximal colon, poorly differentiated histology, undifferentiated or mucinous pattern, age equal to or below 45 years, tumor synchronicity or metachronicity) and 31 patients without any of such criteria. From the 106 cases, 14.1% (15/106) exhibited MSI in 30% or more of the markers, then classified as having high microsatellite instability (MSI-H); 17.9% (19/106) were classified as low microsatellite instability (MSI-L) and 67.9% (72/106) as having microsatellite stability (MSS). If we consider only the analysis of the group with at least one of the Bethesda criteria, we observe that 18.6% (14/75) of the cases showed MSI-H, 18.6% were MSI-L and 62.6% (47/75) were MSS. In the group without any of the Bethesda criteria, 3.2% (1/31) showed MSI-H, while 16.1% (5/31) and 80.6% (25/31) were respectively MSI-L and MSS. When we consider the markers proposed by the Intenational Colaborative Group for the study of HNPCC - ICG-HNPCC (BAT25, BAT26, D5S346, D2S123, D17S250), we observe, in the group without Bethesda criteria, only cases which were classified as MSI-L and MSS. In the group with at least one of the Bethesda criteria we find 21.3% (16/75) of the cases classified as MSI-H and 14.7% (11/75) as MSI-L. The most sensitive markers for MSI-H were BAT25 and BAT26, whereas the markers D17S250 and TP53 were the most frequent in MSI-L cases. When the cases with at least one of the Bethesda criteria, were evalueted only with the panel propose by ICG-HNPCC, the BAT25 marker identified MSI-H cases with 100% sensitivity and 96.6% specificity, while the BAT26 exhibited respectively 93,7% and 98,9%. The evaluation of the Bethesda criteria considered in this paper showed that the proximal location of the tumor correlated significantly with the cases of MSI-H.

A População brasileira apresenta elevada diversidade genética devido à multietnicidade, que têm implicações clínicas/genéticas importantes. O estudo de genes polimórficos pode auxiliar na detecção de pessoas com maior risco de desenvolver câncer, caracterização de evolução diferenciada, resposta distinta ao tratamento quimioterápico ou radioterápico e prognóstico. A ciclooxigenase-2 (COX-2) é induzida em resposta ao fator de crescimento e citocinas, sendo expressa nas doenças inflamatórias, lesões pré-malignas e tumores colorretais. Este trabalho teve como objetivos avaliar a influência dos polimorfismos 1195A > G e 8473T > C do gene COX-2 como fatores de risco para o desenvolvimento de câncer colorretal e investigar o impacto dos polimorfismos na progressão e sobrevida de pacientes submetidos ao tratamento cirúrgico por câncer colorretal. Avaliaram-se SNPs (polimorfismos de nucleotídeo único) em 230 pacientes submetidos à ressecção cirúrgica no Hospital das Clínicas (SP), seguidos por 5 anos e 196 controles, operados por doença benigna na mesma instituição, pareados quanto ao sexo e idade, sem histórico individual ou familial de câncer. Isolou-se o DNA dos leucócitos utilizando-se do kit de extração e purificação PureLink DNA Minikit, seguido de amplificação pela reação em cadeia da polimerase (PCR). Utilizou-se a análise do PCR em Tempo Real para determinar os genoótipos os polimorfismos através dos ensaios TaqMan ® SNP Genotyping Assay. Os resultados encontrados foram associados aos dados epidemiológicos e clinicopatológicos dos pacientes. Determinaram-se as frequências genotípicas, alélicas e estimaram-se as frequências de haplótipos dos polimorfismos do COX-2 -1195A > G e 8473T > C. As populações estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg, a exceção do grupo controle para o polimorfismo 8473T > C (p=0,02). As frequências foram similares nos grupos caso e controle para genótipos e haplótipos, portanto, não há associação entre esses polimorfismos e risco de CCR. Em relação às variáveis epidemiológicas e anatomopatológicas do grupo caso, demonstraram-se associação das mesmas com alguns perfis genotípicos. Encontrou-se frequência elevada do genótipo polimórfico -1195GG na população oriental, grupo constituído em sua maioria por japoneses, e dos genótipos 8473TC e CC em afrodescendentes (p < 0,05). Neste grupo, o genótipo -1195GG é ausente. Foi encontrada. Encontrou-se associação entre invasão angiolinfática e genótipo polimórfico 8473 CC (p < 0,05). Na análise de sobrevida, houve associação, no modelo codominante e dominante, do genótipo COX-2 -1195GG com menor sobrevida global (AAxGG: RR = 2,78; IC95% = 1,13-6,84; p < 0,020 e AA/AG x GG: RR = 2,59; IC95% = 1,07-6,27; p < 0,04), utilizando o modelo de regressão múltipla, ajustado para as variáveis de confusão. Assim, pode-se concluir que as variantes -1195A > G e 8473T > C não participam da suscetibilidade genética ao CCR na população brasileira. O polimorfismo -1195A > G, associado à menor sobrevida, pode atuar como marcador prognóstico nestes pacientes / Brazilian population displays very high levels of genomic diversity due to the multi-ethnicity, which have important clinical/genomic implications. Polymorphic genes\' study may aid in the detection of people at higher risk of developing cancer, characterization of differentiated outcome, distinctive response to chemotherapy or radiotherapy and prognosis. Cyclooxygenase-2 (COX-2) is induced in response to growth factor and cytokines, and it is expressed in inflammatory diseases, precancerous lesions and colorectal tumors. This study aimed to evaluate the influence of COX-2 -1195A> G and 8473T> C gene polymorphisms as a risk factor for developing colorectal cancer and to investigate the impact of polymorphisms on progression and survival in patients who have undergone surgical treatment for colorectal cancer. We evaluated SNPs (Single nucleotide Polymorphism) of 230 colorectal cancer resected patients admitted at the Hospital das Clinicas (SP), followed by 5 years, and 196 controls, operated for benign disease at the same institution, matched for age and sex, and no individual or familial history of cancer. DNA was isolated from leukocyte using PureLink (TM) Genomic DNA Mini Kit, followed by amplification by polymerase chain reaction (PCR). Real-time analysis was used for genotyping of polymorphisms, through the TaqMan ® SNP Genotyping Assay. The results of the polymorphisms were associated to epidemiological, clinicopathological and immunohistochemical features of the patients. Were determined genotype and allelic frequencies, and were estimated the haplotype frequencies of COX-2 -1195A > G and 8473T > C polymorphisms. The populations are in Hardy-Weinberg equilibrium, except for the control group to the 8473T > C polymorphism (p = 0,02). The frequencies were similar in case and control groups for genotypes and haplotypes, therefore, there is no association between these polymorphisms and risk of CCR. Regarding the epidemiological and pathological variables in the case group, we demonstrate their association with some genotypic profiles. A high frequency of the polymorphic genotype -1195GG was found in an Asiatic population, group composed in its majority by Japaneses, and 8473TC and CC genotypes in African descent (p < 0,05). In this group, the 1195GG genotype is absent. Association was found between angiolymphatic invasion and polymorphic genotype 8473 CC (p < 0,05). In survival analysis, there was an association, in co-dominant and dominant model, of the COX-2 genotype -1195GG with decreased overall survival (AAxGG: RR = 2,78, 95% CI 1,13-6,84; p < 0,020 and AA / AG x GG: RR = 2,59, 95% CI 1,07-6,27; p < 0,04), using the multiple regression model, adjusted for confounding variables. Therefore, -1195A variants > G and 8473T > C does not appear participate in genetic susceptibility to CCR in the Brazilian population, but the polymorphism -1195A > G, associated with decreased survival, may act as a prognostic marker in these patients

O câncer colorretal é o terceiro em mortalidade, e apesar das classificações moleculares, entre 30% e 40% dos pacientes apresentam recidiva após quimioterapia, o que aponta a necessidade de novas estratégias terapêuticas. É crescente o estudo de vetores virais para a terapia gênica do câncer, e dados do nosso laboratório mostraram que a entrega combinada dos genes Arf (supressor tumoral e parceiro funcional de p53) e interferon-beta (IFNbeta, citocina imunomodulatória), via vetores adenovirais sob o controle do promotor responsivo à p53 causou indução de morte celular massiva e um efeito imunomodulatório importante. Entretanto, esses resultados foram observados em modelos murinos. O presente trabalho avalia como a combinação da modulação das vias de p53 e IFNbeta impacta células de carcinoma colorretal humano em ensaios in vitro. Para isto, utilizamos nosso adenovírus para transferir p53 (p53) e IFN? como uma estratégia combinada para induzir a morte celular na presença de um modulador imunológico. As linhas celulares HCT116, HCT116p53-/- toleraram uma MOI (multiplicidade de infecção) de 25, enquanto uma MOI de 100 foi suportada por HT29 (mutante p53 R273H). O promotor PG, dependente de p53, como esperado, proporcionou níveis de expressão de GFP reduzidos em HCT116 p53 - / - e HT29, mas a expressão foi aumentada em todas as linhas celulares quando co-transduzida com o vetor codificando p53, mas não com IFNbeta. Em geral, HCT116 e HCT116p53-/- foram mais sensíveis à transferência de p53, enquanto o HT29 foi particularmente afetado pela combinação de p53 + IFNbeta. Esta tendência reflectiu-se na viabilidade celular (curva de crescimento, MTT), formação de colónias e acumulação de células hipodiplóides. Os níveis de morte celular correlacionaram-se com a atividade da caspase 3/7 e coloração com o Anexina V. Os marcadores de morte imunogênico ATP e calreticulina também foram aumentados, especialmente para o HT29 tratado com INFbeta sozinho ou em combinação com p53. Além disso, observamos aumento da expressão de TP63, TP73, bem como alvos transcricionais de p53, como p21 e NOXA, enquanto SESTRIN foi reduzido em ambas as linhagens HCT, mas aumentou em HT29. Adicionalmente, testamos a combinação p53 + IFNbeta em associação com quimioterápicos, revelando cooperação entre a transferência gênica e a doxorrubicina ou 5-FU, mesmo nas menores doses testadas. Ensaios em andamento incluem a avaliacao da ativacao de celulas dentriticas humanas expostas para as celulas tumorais tratadas com os vetores portadores de p53 e/ou IFNbeta. Com este projeto, nossa abordagem de transferência gênica revelará a resposta aos transgenes em modelo humano e também abrirá o caminho para estudar o envolvimento do sistema imune humano / Colorectal cancer is the third leading cause of cancer death and despite new molecular classifications, 30% to 40% of all patients will relapse after chemotherapy, pointing the need for new and innovative therapeutic strategies. The number of studies about viral vectors for gene therapy is growing, and previous data from our laboratory indicates that the combined delivery of Arf (a tumor suppressor gene and functional partner of p53) and interferon beta (IFNbeta, an immunomodulator cytokine), under a p53 responsive promoter, induced massive cell death and an important immunomodulatory effect. However, these results were only observed in murine models. Here we present an RGD-modified adenovirus whose transgene is under the control of a p53 responsive promoter (PG), used to transfer p53 (p53) and IFNbeta as a combined strategy to induce cell death in the presence of an immune modulator. Cell lines HCT116, HCT116 p53 -/- tolerated a MOI (multiplicity of infection) of 25, while a MOI of 100 was supported by HT29 (mutant p53 R273H). The p53-dependent PG promoter, as expected, provided reduced GFP expression levels in HCT116 p53 -/- and HT29, but the expression was increased in all cell lines when co-transduced with the p53 vector, but not with IFNbeta . In general, HCT116 and HCT116p53-/- were more sensitive to p53 gene transfer while HT29 was particularly affected by the combination of p53 + IFNtbeta. This trend was reflected in cell viability (growth curve, MTT), colony formation and accumulation of hypodiploid cells. Levels of cell death correlated with caspase 3/7 activity and staining with Annexin V. Immunogenic markers were also increased, especially for HT29 treated with INFbeta and p53/IFNbeta, as we detected exposure of calreticulin and release of ATP. Also, we observed increased expression of TP63, TP73 as well as p53 transcriptional targets, such as p21 and NOXA; SESTRIN was reduced in both HCTs but increased in HT29. Additionally, we tested the p53+IFNb combination in association with chemotherapeutics, revealing cooperation between gene transfer and doxorubicin or 5-FU even at the lowest doses tested. Ongoing studies include the evaluation of human dendritic cells exposed to tumor cells treated with the vectors for p53/IFNbeta. In conclusion, our combined gene transfer approach has potentiated the killing of colorectal cancer cell lines and may provide an immunomodulatory effect

Centrado no carcinoma colorretal, o presente trabalho visou: 1) Estudar a distribuição das principais variáveis anatomopatológicas, pesquisando sua associação com metástase linfonodal ou hepática. 2) Com base nas eventuais associações encontradas, selecionar um conjunto de variáveis que, estudadas no tumor primário, possam predizer a presença de metástase nodal ou hepática. 3) Analisar os perfis de imunoexpressão de alguns marcadores potencialmente relacionados à citoarquitetura (queratina 7 e 20) e ao crescimento tumoral (proliferação através do Ag Ki-67 e apoptose através da queratina 18 clivada) em amostras de mucosa normal, adenocarcinoma primário, metástase linfonodal e metástase hepática, explorando suas eventuais relações com as variáveis histopatológicas e o estadio da lesão. 4) Pesquisar possíveis associações entre a expressão dos transportadores de monocarboxilato 1, 2 e 4, moléculas reguladoras do pH intracelular, e os marcadores acima relacionados e as variáveis anatomopatológicas. A casuística foi constituída por 139 adenocarcinomas colorretais, sendo 96 sem metástase hepática e 39 com metástase hepática. Os casos foram revistos e 13 variáveis anatomopatológicas foram selecionadas para fazer parte do estudo. Foram confecionados manualmente blocos de microarranjos teciduais (TMA) de mucosa normal, tumor primário, metástase linfonodal e metástase hepática, cujos cortes foram submetidos a estudo imuno-histoquímico utilizando anticorpos anti queratina 7 (K7), queratina 20 (K20), Ki-67 e queratina 18 clivada. Em 126 blocos de parafina de tumores, e 86 amostras de mucosa normal correspondentes foram submetidos a estudo imuno-histoquímico utilizando anticopos anti transportadores de monocarboxilato 1, 2 e 4 (MCT1, MCT2 e MCT 4). A presença de metástase linfonodal asociou-se estatisticamente com a presença de infiltração tumoral além da camada muscular própria (T3 ou T4) (p<0,001), presença de desmoplasia tumoral moderada / intensa (p=0,043), presença de infiltração de vasos linfáticos (p<0,001), presença de infiltração venosa (p<0,001) e presença de infiltração tumoral perineural (p<0,001). A presença de metástase hepática teve associação estatisticamente significativa com a presença de infiltração tumoral além da camada muscular própria (p = 0,004) e com a presença de bordas tumorais infiltrativas ( p=0,05). As amostras de mucosa colorretal normal apresentaram baixa freqüência de positividade para a queratina 7, o mesmo ocorrendo com os adenocarcinomas primários e as metástases linfonodais. Detectamos, entretanto, diferença estatística significante entre a maior imunoexpressão da K7 nas metástases hepáticas quando comparadas aos adenocarcinomas primários (p<0,001) e às metástases linfonodais (p=0,015). Conforme esperado a queratina 20 mostrou-se presente na quase totalidade das amostras de mucosa colorretal normal e em mais de 90% das amostras dos vários tipos de lesão aqui estudadas. A taxa de proliferação nos adenocarcinomas primários foi significantemente superior à da observada na mucosa normal (p<0,001). Não houve diferenças estatísticas entre as taxas proliferativas das amostras neoplásicas. O índice de células em apoptose foi estatisticamente significante mais elevado nos adenocarcinomas primários que na mucosa normal (p<0,001), assim como foi mais elevado nas metástases hepáticas em relação aos adenocarcinomas primários (p=0,022). Tumores maiores que 5 cm apresentaram índices apoptóticos mais elevados que aqueles menores que 5 cm (p=0,005). As expressões citoplasmática e membranosa dos MCT1 e 4 foram mais frequentes nos adenocarcinomas que nas mucosas normais (p<0,001). A expressão membranosa do MCT1 associou-se à presença de infiltração linfática (p=0,004) , infiltração sangüínea (p=0,018) e à presença de índices apoptóticos mais elevados. Em conclusão, dentre as variáveis histológicas, infiltração linfática tumoral e infiltração de vasos sangüíneos foram fatores de risco independentes para metástase linfonodal e infiltração tumoral além da muscular própria e a presença de bordas tumorais infiltrativas foram fatores de risco independentes para metástase hepática nas análises multivariadas. A queratina 7 foi mais frequentemente expressa nas metástases hepáticas que nas metástases linfonodais e adenocarcinomas primários, indicando que a aquisição da expressão da queratina 7 pode ser uma alteração tardia do citoesqueleto associada a maior agressividade do tumor. A proliferação celular marcada pelo Ag Ki-67 assim como a apoptose, marcada pela queratina 18 clivada mostraram significativo incremento do normal para o adenocarcinoma primário e suas respectivas metástases. Os MCTs foram mais expressos nos adenocarcinomas que nas mucosas normais, sugerindo possível interferência de seu papel no controle do pH intracelular nestas neoplasias / The aims of this study in colorectal carcinoma were: 1) Verify the distribution of the most important anatomopathological variables, and identifying their relationship with lymph node or liver metastasis. 2) Considering the associations obtained in the first aim, a group of variables was selected to verify the prediction of lymph node or liver metastasis. 3) Analyze the immunoprofile of both markers associated with cytoarchitecture (keratins 7 and 20) and with tumor growth (proliferation and apoptosis using Ki-67 and cleaved keratin 18, respectively) in samples of nontumoral mucosa, primary adenocarcinoma, lymph node metastasis and liver metastasis, exploring the eventual relation with anatomopathological variables and tumor stage. 4) Look for possible associations between molecules related to intracellular pH control, as monocarboxylates transporters 1, 2 and 4, and the markers above mentioned and anatomopathological variables. One hundred and thirty nine colorectal carcinomas is the universe of the casuistic, 96 of them without liver metastasis and 39 metastatic to the liver was studied. Thirteen anatomopathological variables were selected and semi-quantified. We mannualy builted tissue microarrays (TMAs) of non tumoral mucosa, primary adenocarcinoma, lymph node metastasis and liver metastasis. The histological sections from the TMAs were submmitted to immunohistochemical study using antibodies against keratin 7 (K7), keratin 20 (K20), Ag Ki-67 and cleaved keratin 18. In 126 tumor paraffin blocks, 86 of which also had non tumoral mucosa were submitted to immunohistochemical stain using antibodies against monocarboxylate transportes 1, 2 and 4 (MCT1, MCT2 e MCT 4). Lymph node metastasis was associated with tumor infiltration across muscularis propria(p<0,001), moderate / intense desmoplasia(p=0,043), lymph vessel infiltration(p<0,001), venous infiltration (p<0,001) and perineural infiltration (p<0,001). Liver metastasis was statistically associated with tumor infiltration across muscularis propria and infiltrative tumor borders ( p=0,05). Few colorectal mucosa samples, as well as primary tumor and lymph node metastasis showed immunoexpression of K7, although we found statistically significant higher immunoexpression of K7 in liver metastasis as compared with primary carcinomas (p<0,001) and with lymph node metastasis (p=0,015). As expected, K20 was expressed in more than 90% of the samples examined. Higher Ki-67 rates were found in adenocarcinoma compared with normal mucosa (p<0,001). We did not find statistical differences of proliferation rates between neoplastic samples. Apoptotic index were higher in primary adenocarcinomas than in normal mucosa ( p<0,001), and was also higher in liver metastasis than in primary adenocarcinoma (p=0,022). We also found higher apoptotic index in tumors that measured more than 5 cm (p=0,005). Membranous and cytoplasmic expression of MCTs 1 and 4 were found more frequently expressed in adenocarcinoma than in non neoplastic mucosa (p<0,001). Membranous MCT1 expression was associated with lymph vessel infiltration (p=0,004), venous infiltration (p=0,018) and with higher apoptotic index. Lymphatic vessel infiltration and venous vessel infiltration were found as independent risk factors for lymph node metastasis. Tumor infiltration across muscularis propria and infiltrative tumor borders were also independent risk factor for liver metastasis by multivariate analysis. Keratin 7 were more frequently expressed in liver metastasis samples than in lymph node metastasis and primary adenocarcinomas, indicating that the acquisition of K7 expression could be a late cytoskeleton alteration associated with higher tumor aggressiveness. Proliferation rates as well as higher frequency of apoptosis, showed increased expression from normal mucosa to primary adenocarcinoma and its respective metastasis. Finally, monocarboxylate transporters were higher expressed in adenocarcinoma samples than in normal mucosa samples indicating a probable role in the intracellular pH in colorectal neoplasia

INTRODUÇÃO: O câncer colorretal (CCR) é doença de grande importância, com elevada incidência e mortalidade. Restrito às camadas mucosa e submucosa, é denominado CCR precoce, sendo passível de tratamento endoscópico curativo na ausência de fatores de risco para metástases linfonodais. Entretanto, as técnicas para tal não são universalmente disponíveis, e muitos destes pacientes são tratados por ressecções cirúrgicas. OBJETIVO: Buscar estudos com os resultados do tratamento cirúrgico e endoscópico do CCR precoce e compará-los por meio de metanálise. MÉTODOS: Foi efetuada busca nas bases MEDLINE, EMBASE, LILACS, CENTRAL COCHRANE e EBSCO por estudos comparativos que incluíram pacientes com CCR precoce, submetidos a tratamento endoscópico ou cirúrgico. Dados de mortalidade, recidiva a longo prazo, taxas de ressecção em bloco e ressecção curativa, tempo de procedimento, taxas de complicações e complicações graves foram extraídos. Viés foi individualmente avaliado pela escala de Newcastle-Ottawa. Foram efetuados cálculos do risco absoluto (RA), seu aumento (ARA) ou redução (RAA), e dos números necessários para causar dano (NNH) ou tratar (NNT), com intervalo de confiança (IC) de 95% para significância estatística. Para metanálise dos dados, foi utilizado o programa RevMan 5, com uso do teste de Mantel-Haenszel para calcular um IC de 95%, e expressão dos resultados em gráficos de forest e funnel plot. A consistência entre os estudos foi relatada por I2. RESULTADOS: Foram encontradas 12.905 entradas via PUBMED e 12.818 via outras bases. Após remoção de duplicatas e aplicação dos critérios de inclusão e exclusão, restaram quatro estudos de coorte retrospectiva. Não foi observada diferença para mortalidade (339 pacientes) ou recorrência a longo prazo (577 pacientes). Foi observada superioridade do tratamento cirúrgico em 11% (-0,11 [IC 95% -0,14; -0,09, P < 0,05]) para taxa de ressecção em bloco (1.085 pacientes), e em 11% (-0,11 [IC 95% -0,21; -0,02, P < 0,05]) para taxa de ressecção curativa (1.112 pacientes). O tratamento endoscópico demonstrou superioridade de 7% (-0,07 [IC 95% -0,10; -0,03]) para taxa de complicações (1.085 pacientes), de 8% (-0,08 [IC 95% -0,15; -0,01]) para complicações graves (827 pacientes), e de 130 minutos (-130,34 [IC 95% -190,5; -70,17, P < 0,05) para tempo de procedimento (827 pacientes). CONCLUSÃO: Conforme os dados disponíveis na literatura, o tratamento do CCR precoce apresenta melhores resultados pela técnica cirúrgica quanto às taxas de ressecção em bloco e curativa, e menos complicações e menor tempo de procedimento pela técnica endoscópica. Não há diferença quanto às taxas de mortalidade e recidiva a longo prazo / INTRODUCTION: Colorectal cancer (CRC) represents an important disease, with high incidence and mortality. When restricted to the mucosa and submucosa it is called early CRC, with curative endoscopic treatment in the absence of histopathological conditions associated with high risk of linfonodal metastasis. However, such treatment techniques are not widely available, and many of these patients undergo surgical resection. OBJECTIVES: To search for studies of endoscopic and surgical treatment modalities for early CRC, and compare these results through meta-analysis. METHODS: MEDLINE, EMBASE, LILACS, CENTRAL COCHRANE, and EBSCO databases were searched for comparative studies, which included early CRC patients subjected to surgical or endoscopic treatments. Data regarding mortality, recurrence, en bloc resection rate, curative resection rate, procedure time, complications rate, and severe complications rate were extracted. Study bias was evaluated using the Newcastle-Ottawa score. Absolute Risk (AR), AR reduction (ARR), AR increase (ARI), and the number necessary to treat (NNT) or to harm (NNH) were computed, using a 95% confidence interval (CI) as statistically significant. RevMan 5 software was used for meta-analysis, applying Mantel-Haenszel tests to achieve a 95% CI; results were represented by forest and funnel plots. Consistency among studies was reported via I2. RESULTS: 12,905 entries were found via PUBMED, and 12,818 via other databases. After removal of duplicates and observation of inclusion and exclusion criteria, 4 retrospective cohort studies were considered for analysis. No differences in mortality (339 patients) and long-term recurrence (577) were observed between the two groups. Surgical treatment had higher rates of en bloc resection (-0.11 [95% CI -0.14, -0.09, P < 0.05] - 1,085 patients) and curative resection (-0.11 [IC 95% CI -0.21, - 0.02, P < 0.05] - 1,112 patients) when compared to endoscopic treatment. Endoscopic treatment had lower total complication rate (0.07 [IC 95% -0.10; - 0.03] - 1,085 patients), lower severe complication rate (-0.08 [IC 95% -0.15; - 0.01] - 827 patients), and shorter procedure time than the surgical treatment (-130.34 min [IC 95% -190.5; -70.17, P < 0.05] - 827 patients). CONCLUSION: According to available data, surgical treatment of early CRC yields better results regarding en bloc resection and curative resection rates; endoscopic treatment of early CRC results in lower complication rate and shorter procedure time. There are no differences in mortality and long-term recurrence rates

INTRODUÇÃO: Não existem estudos preditivos sobre fadiga em doentes com câncer colo-retal, embora fadiga seja descrita como freqüente na população oncológica. OBJETIVO: Identificar os fatores de risco e preditivos independentes de fadiga em doentes com câncer colo-retal. MÉTODO: Estudo preditivo que envolveu amostra não-probabilística de 157 pacientes adultos ambulatoriais com tumor primário de cólon ou reto (idade média 60±11,7 anos; 54% homens; média de anos de escolaridade 10,7±5,4 anos; estádio IV 44,8%), atendidos em quatro serviços de oncologia do município de São Paulo, Brasil (julho/2006 a julho/2007). Os pacientes preencheram a Ficha de Identificação, a Escala de Fadiga de Piper-Revisada (0-10; ponto de corte: >4; ?=0,94), o Inventário de Depressão de Beck (0-63; ponto de corte: >13; ?=0,83), a Escala de Karnofky (0%-100%; ponto de corte: <80), a Escala de Prejuízo do Sono (0-10; ponto de corte: >5) e a Escala de Dor (0-10; ponto de corte: >6). Os pontos de corte foram estabelecidos pela análise da curva ROC (Receiver Operating Characteristic), com exceção do ponto de corte de fadiga, que foi estabelecido após análise da distribuição dos escores em percentis e do critério proposto pela National Comprehensive Cancer Network. RESULTADOS: Fadiga foi referida por 26,8% dos doentes. Os fatores de risco para fadiga foram os seguintes: serviço de saúde público, dor, prejuízo do sono, depressão e capacidade funcional prejudicada (p<0,05). A análise de regressão logística identificou três fatores preditivos: depressão, capacidade funcional e prejuízo do sono. A depressão aumentou em 4 vezes a chance de ocorrer fadiga (OR: 4,2; IC95% 1,68-10,39), a capacidade funcional aumentou em 3 vezes (OR: 3,2; IC95% 1,37-7,51) e o prejuízo do sono também em 3 vezes (OR: 3,2; IC95% 1,30-8,09). Quando os três fatores preditivos estiveram presentes, a probabilidade de ocorrer fadiga foi de 80%, o que indicou boa capacidade de predição. Quando os três fatores preditivos estiveram ausentes, a probabilidade de ocorrer fadiga foi de 8%. A especificidade e sensibilidade do modelo foram de 81,9% e 58,6%, respectivamente, indicando baixa chance de falsos positivos e alta chance de falsos negativos. CONCLUSÕES: Depressão, capacidade funcional e prejuízo do sono foram preditores de fadiga. O estudo disponibiliza tabela de probabilidade de predição de fadiga e propõe que, por meio da avaliação da depressão, da capacidade funcional e do prejuízo do sono, é possível conhecer a probabilidade do paciente ter fadiga, o que é inédito nessa população e de grande utilidade na clínica / INTRODUCTION: There are no studies that identify the predictive factors of fatigue among colo-rectal cancer patients, although fatigue is described as a frequent problem in the oncology setting. AIM: Identify risk factors and independent predictors of fatigue in colo-rectal cancer patients. METHOD: Predictive study that involved non-probabilistic sample of 157 adult outpatients with primary colon or rectal (mean age 60±11.7 years; 54% male; educational level 10.7±5.4 years; cancer stage IV 44.8%), recruited from 4 oncology clinics in Sao Paulo, Brazil (July/2006 to July/2007). Patients filled out an Identification Profile, Piper Fatigue Scale-revised (0-10; cut-score: >4, ?=0,94), Beck Depression Inventory (0-63; cut-score: >13, ?=0,83), Karnofsky Scale (0%-100%; cut-score: <80%), Sleep disturbance scale (0-10; cut-score: >5), and Pain scale (0-10; cut-score: >6). The cut scores were established by ROC (Receiver Operating Characteristic) curves, except for fatigue cut-score, which was established after an analysis of the distribution of the scores in percentiles and of the criteria proposed by National Comprehensive Cancer Network. RESULTS: Fatigue was identified by 26.8% of the patients. The risk factors for fatigue were: public oncology service, pain, sleep disturbance, poor performance status, and depression (p<0.05). Logistic regression identified three predictors: depression, sleep disturbance, and performance status. Depression increased the chance for fatigue to occur by four times (OR: 4.2; 95%CI 1.68-10.39), performance status increased by three times (OR: 3.2; 95%CI 1.37-7.51), and sleep disturbance also increased the chance by three times (OR: 3.2; 95%CI 1.30-8.09). When the three factors were present in concomitance, the probability that patients had fatigue was 80%, which was considered a good predictive capacity. When none of the factors were present, the probability that patients had fatigue was 8%. The specificity and sensibility of this model were 81.9% and 58.6%, respectively, indicating that there is low chance of false positive and high chance of false negatives. CONCLUSIONS: Depression, performance status, and sleep disturbance were predictive factors of fatigue. The study presents a prediction table and proposes that by assessing depression, performance status and sleep disturbance, it is possible to know the probability that a patient will have fatigue. This finding is original and applicable in clinical practice

Estudos de polimorfismos podem auxiliar na detecção de pessoas com maior risco de desenvolver câncer, caracterização de evolução diferenciada e resposta distinta ao tratamento quimioterápico ou radioterápico. O conhecimento de como estão distribuídas as frequências genotípicas é relevante quando se estuda uma população específica. Neste trabalho foi analisado os polimorfismos da enzima metilenotetrahidrofolatoredutase (MTHFR) em pacientes com Câncer Colorretal (CCR). A MTHFR tem papel importante no metabolismo do folato, metilação e síntese do DNA. A metilação do DNA desempenha um papel crítico no controle da atividade gênica. As vias de metilação e variações do gene MTHFR podem afetar o desenvolvimento do câncer e prognósticos de doenças, com isso seus efeitos precisam ser monitorados de perto no tratamento do câncer. Os genótipos variantes dos polimorfismos MTHFR677 C >T e MTHFR1298 A>C do gene da MTHFR estão associados à diminuição importante da atividade desta enzima. Este trabalho teve como objetivo verificar a frequência dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinomacolorretal e analisar estas frequências com os dados clinicopatológicos, incluindo-se: sexo, idade, localização tumoral, tipo histológico, antecedentes de tabagismo e alcoolismo e sobrevida dos pacientes. Duzentos e vinte cinco pacientes com o diagnóstico de adenocarcinomacolorretal, histologicamente confirmado, admitidos no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo formam o grupo caso. Utilizou-se a análise do PCR em Tempo Real para determinar os genótipos os polimorfismos através dos ensaios TaqMan ® SNP GenotypingAssay. Os resultados encontrados foram associados aos dados epidemiológicos e clinicopatológicos dos pacientes. As populações estão em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Determinaram-se as frequências dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinomacolorretal onde foram levantadas e agrupadas por genótipos assim como a significância. Na análise das razões de risco de óbito por CCR na presença dos genótipos estudados não foram encontrada associações estatisticamente significativas. A curva de sobrevida comparando os genótipos no teste de Long Rank para os SNPs MTHFR 677C > T e 1298A > C não mostraram diferenças significativas na sobrevida global para pacientes com CCR. Conclui-se que as frequências dos polimorfismos MTFR (677C > T e 1298A > C) em pacientes com adenocarcinoma colorretal foram levantadas e metade dos indivíduos apresentaram frequências genotípicas de homozigotos selvagens nos dois polimorfismos estudados (CC e AA), após as associações dos polimorfismos mencionados com os dados clinicopatológicos, sexo, idade, localização tumoral, tipo histológico, antecedentes de tabagismo e alcoolismo e sobrevida não houve associações estatisticamente significativas / Polymorphism studies may help to detect people at higher risk of developing cancer, characterization of differentiated evolution, distinct response to chemotherapeutic or radiotherapeutic treatment, knowledge of how genotype frequencies are distributed becomes necessary for any work with a specific population. In this work, the polymorphisms of the enzyme methylenetetrahydrofolatoreductase (MTHFR) were analyzed in patients with Colorectal Cancer (CRC). MTHFR plays an important role in folate metabolism, methylation and DNA synthesis. DNA methylation plays a critical role in the control of gene activity. Methylation pathways and variations of the MTHFR gene may affect the development of cancer and prognosis of diseases, so their effects need to be closely monitored in the treatment of cancer. The variant genotypes of the MTHFR677 C > T and MTHFR1298 A > C polymorphisms of the MTHFR gene are associated with a significant decrease in the activity of this enzyme. The aim of this study was to verify the frequency of MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) in patients with adenocarcinomes and to analyze these frequencies with clinicopathological data, including: sex, age, tumor location, histological type, history of smoking and alcoholism and patient survival. Two hundred and twenty five patients with the diagnosis of histologically confirmed adenocarcinomes were admitted to the Hospital das Clínicas of the Faculty of Medicine of the University of São Paulo, forming the case group. Real-time PCR analysis was used to determine the genotype polymorphisms through the TaqMan ® SNP Genotyping Assay assays. The results were associated with the epidemiological and clinicopathological data of the patients. The populations are in Hardy-Weinberg equilibrium. The frequencies of the MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) were determined in patients with adenocarcinoma-choroid where they were raised and grouped by genotypes as well as significance. The analysis of death risk ratios by RCC in the presence of the studied genotypes, there was no statistically significant associations were found. The survival curve comparing the genotypes in the Long Rank test for MTHFR 677C > T and 1298A > C SNPs did not show significant differences in overall survival for CRC patients. It was concluded that the frequencies of MTFR polymorphisms (677C > T and 1298A > C) in patients with colorectal adenocarcinoma were raised and half of the individuals presented genotype frequencies of wild homozygotes in the two polymorphisms studied (CC and AA), after associations of polymorphisms mentioned, there was no statistically significant association between these polymorphisms and the variables studied: sex, age, tumor location, histological type, history of smoking and alcoholism and survival

O Câncer colorretal (CCR) é um problema de saúde importante devido a sua incidência e mortalidade elevadas. O rastreamento e o diagnóstico precoce são a principal estratégia para diminuir a mortalidade pelo CCR. A colonoscopia convencional (CC), constitui o melhor método para o diagnóstico precoce do CCR e para o diagnóstico e tratamento das lesões precurssoras. Entretanto a CC apresenta taxas de falha de detecção não desprezíveis. A colonoscopia com magnificação de imagem (CM), vem sendo utilizada com o intuito de melhorar a performance da CC. A sua principal vantagem é a possibilidade de diferenciar lesões neoplásicas de não-neoplásicas, de maneira que apenas lesões neoplásicas seriam retiradas, diminuindo custos e riscos relacionados ao rastreamento por colonoscopia. O objetivo deste estudo é determinar a acurácia da CM para o diagnóstico diferencial entre lesões neoplásicas e não-neoplásicas do intestino grosso por meio da comparação entre o diagnóstico endoscópico e o fornecido pelo exame histopatológico convencional. Entre abril de 2002 e outubro de 2003, cento e vinte pacientes foram incluídos no estudo, tendo-se encontrado 200 lesões. Todas as lesões foram classificadas endoscopicamente através da CM com alta magnificação (até 200X), associada a cromoscopia com índigo carmim, de acordo com a classificação proposta por Kudo, e em seguida excisadas ou biopsiadas para estudo histopatológico. A acurácia da determinação do diagnóstico diferencial endoscópico em relação à histopatologia entre lesões neoplásicas e não-neoplásicas foi de 78,5%. A diferença da CM em relação ao exame histopatológico foi estatisticamente significativa (p<0,0001). Conclui-se que, no atual estágio de desenvolvimento, a CM, pela sua acurácia, não permite excluir o exame histopatológico para o diagnóstico diferencial entre as lesões neoplásicas e não-neoplásicas do intestino grosso. / Bacterial meningitis in the neonatal period is a severe disease, associated to elevated mortality and sequelae in around 12 to 29% of the survivors. Newborns whose birth weight is < 2,500g have a 3-fold increase in the risk of acquiring meningitis when compared to those whose weight is > or = 2,500; among those with very low birth weight (< 1,500g), the risk increases 17-fold. Objectives: General: to describe the clinical picture and the complications of bacterial meningitis in two groups of newborns, considered according to birth weight (< 2,500g or > or = 2,500g). Specific: to describe and compare the etiological agents, the frequency of neurological signs and symptoms and complications, mortality rate and duration of treatment in both groups. Methods: Observational study of 87 newborns with bacterial meningitis, admitted at the Neonatal Intensive Care Unit (NICU) of Instituto da Criança of Hospital das Clínicas of the University of São Paulo School of Medicine, during an 11-year period (January 1994 to December 2004). The data were obtained through the analysis of hospital files. Statistical analysis was carried out with Fisher\'s exact test and the non-parametric Mann Whitney test. Results: Bacteria were identified in the cerebrospinal fluid (CSF) of 39% of the patients, with 50% of them being Gram-positive and 50%, Gram-negative. Most neonates presented unspecific signs and symptoms: fever (63.2%), irritability (31%), and lethargy (26.4%). The neurological findings occurred in 35.3% of the cases. Complications occurred in 48.2% of the neonates, and were mainly seizures (23%), intracranial hemorrhage (14.9%) and hydrocephalus (13.8%) with a mortality rate of 11.5%. At the comparison between clinical evolution and birth weight, associations between weight > or = 2,500g and seizures (p=0.047), weight > or = 2,500g and concave fontanel (p=0.019), bacteria in the CSF and complications (p=0.008) and bacteria in the CSF and death (p=0.043) were observed. Conclusions: The etiological agents most often identified in the CSF were enterobacteria (41%), followed by B Streptococcus (17.5%), non-B Streptococcus (17.5%), Staphylococcus aureus (11.7%), Neisseria meningitidis (8.8%) and Enterococcus faecalis (3.0%), with no statistical difference between the type of bacteria and birth weight. The predominant signs and symptoms were unspecific, with neurological findings in 35% of the cases. The higher frequency of neurological signs and symptoms in newborns with birth weight > or = 2,500g suggest a higher degree of central nervous system maturity in these infants. Although the mortality was lower than that observed in previous studies at the same Service, the frequency of complications was high, regardless of birth weight. The presence of bacteria in the CSF was associated to a higher frequency of seizures and mortality. The need for prolonged treatment in newborns with low birth weight suggests higher disease severity in this group of neonates.