L’essence de la théorie du capital humain (Becker, 1964) prédit que l’investissement dans les activités visant à renforcer le potentiel productif des individus se traduit par une augmentation de leurs revenus tout au long de leur carrière (Benjamin, Gunderson et Riddell, 2002 : 245). Pour le groupe occupationnel constitué par les artistes, la littérature s’accorde pourtant pour dire que l’investissement en capital humain demeure rentable financièrement, mais à un niveau sensiblement moindre que pour les autres professions (Snooks, 1983; Filer, 1990; Rengers, 2002; Alper et Wassall, 2006). Nous exposons les théories du capital humain, des différences de salaire compensatoires (Smith, 1776) ainsi que la théorie hédonique des salaires (Rosen, 1974; Rosen et Thaler, 1975) afin d’atteindre deux objectifs. Premièrement, nous cherchons à vérifier empiriquement l’impact de l’acquisition de capital humain sur le revenu d’emploi autonome des artistes canadiens . Dans une autre perspective, nous souhaitons également évaluer la nature et la taille du différentiel de revenu d’emploi par rapport aux autres professions et investiguer les facteurs sur lesquels il repose. Le projet comble un vide dans la littérature portant sur les déterminants du revenu d’emploi des artistes canadiens et permet de réfléchir à l’orientation des politiques publiques culturelles entourant la formation académique de ceux-ci. Nous employons une analyse de régression multivariée sur des variables de capital humain en ayant recours aux données du recensement canadien de 2006 . Plus précisément, nous tentons de mesurer la relation associative entre le revenu de travail autonome exprimé sous forme de logarithme du salaire hebdomaire des artistes canadiens et la scolarité, l’expérience de travail, le sexe, le statut marital légal, la profession/spécialité artistique (classification selon la CNP-S, en vigueur en 2006), le statut d’immigrant, le statut de minorité visible, le fait d’être le principal soutien de la famille ainsi que la zone de résidence. Les résultats nous apprennent que la scolarité demeure rentable financièrement pour la majorité des spécialités artistiques, mais que des profils de scolarité précis ont avantage à être privilégiés selon la spécialité artistique. L’expérience de travail s’avère quant à elle moins rentable au niveau de la rémunération que chez les autres professions, tout comme elle est moins avantageuse financière pour les artistes issus des arts performatifs chez qui la carrière se termine habituellement assez tôt. En ce qui concerne l’effet des variables sociodémographiques, soulignons seulement que le fait d’être de sexe masculin est associé à de plus hauts revenus chez les artistes, mais dans une proportion moindre que chez les autres professions. Quant aux effets des statuts d’immigrant et de minorité visible sur le revenu d’emploi, ceux-ci varient mais demeurent moins pénalisants chez les artistes, ce qui suggère que le marché du travail culturel serait moins discriminant que le marché du travail traditionnel. / The essence of human capital theory (Becker, 1964) predicts that investing in activities that aim at strenghtening the productive potential of individuals will result by an increase of their labor income all along their careers (Benjamin, Gunderson and Riddell, 2002 : 245). For the occupational group constituted by artists, the literature agrees nevertheless that investing in human capital stays lucrative but at a lower level than for other occupations (Snooks, 1983; Filer, 1990; Rengers, 2002; Alper and Wassall, 2006). We expose human capital theory along with compensating wage differentials theory (Smith, 1776) and hedonic theory of wage (Rosen, 1974; Rosen and Thaler, 1975) with two objectives. In an empirical matter, we wish to verify the effect of human capital on the self-employment income of canadiens artists. On the other hand, we are looking to evaluate the nature and size of the wage differential between artists and the other occupations, along with investigate on what grounds this one lies. This project fills an important void in canadian literature dedicated to culture, as no studies have been interested in identifying the actual determinants of artists’ labor income, even though it gives an important input about what factors are the most in demand on the cultural labor market. We use a multivariated regression analysis on human capital variables by using canadian census data of 2006. More precisely, we tend to measure the associative effect between self-employment income expressed by the logarithm of artists’ weekly income and the following variables : the highest diploma, certificate or degree obtained, the sex, the experience on the labor market, the marital status, the occupation/artistic specialty (using the CNPS-2006) the status of immigrant, the status of visible minority, the zone of residence and the primary household provider. The results show that education is generally associated with a higher labor income for artists, but that particular education profiles depending on the artistic specialty will generate even higher income. The yield of experience on labor income is less important for artists than for the other occupations, along with the fact that it is less profitable for performative artists for whom careers end earlier. Concerning the effect of sociodemographics on self-employment income, we find that being a male is associated with higher income but to a lower level than for other occupations. On a similar note, the effects of immigrant and visible minority statutes are less penalizing on artists’ labor income than for other occupations’ labor income. This suggests that cultural labor market is less discriminating than the traditional labor market.

La transplantation d'organes est souvent la meilleure approche thérapeutique pour l'insuffisance organique au stade terminal. Le rejet de greffe est le principal obstacle pour une transplantation réussie, car cette dernière est le plus fréquemment réalisée entre individus génétiquement distincts. Les tissus ou organes transplantés sont généralement reconnus par le système immunitaire comme corps étrangers et sont rapidement détruits. Une série d'approches a été réalisée en clinique pour augmenter l'acceptation de la transplantation d’organes. Les immunosuppresseurs ont un rôle clé dans le combat contre le rejet de greffe. Actuellement, les résultats à court terme de la transplantation d'organes ont été considérablement améliorés avec l'émergence des inhibiteurs de la calcineurine (ICN), mais les résultats à long terme sont encore insatisfaisants. L'une des principales raisons est que les médicaments immunosuppresseurs actuels manquent de spécificité. Ces agents, en particulier ICN, sont considérés comme les facteurs de risque pour la perte tardive du greffon et les décès avec un greffon fonctionnel en raison de la toxicité des médicaments, de la sur-immunosuppression et d'autres effets secondaires. Ainsi, il y a un besoin urgent de rechercher de nouvelles thérapies idéales. Les lymphocytes T jouent un rôle central dans l'initiation du rejet des allogreffes. La pleine activation des cellules T nécessite au moins deux signaux combinés, mais distincts. En plus du signal généré par l'interaction entre le récepteur des cellules T (TCR) et les complexes CMH-peptides, le second signal, appelé signal de costimulation qui est délivré par l'engagement du récepteur de costimulation avec son ligand, est essentiel. L'engagement du TCR en l'absence de signaux de costimulation peut donner lieu à l'anergie des cellules T, un état d'absence de réponse immunitaire. Les molécules costimulatrices acquièrent ainsi l'attention en tant que cibles thérapeutiques potentielles. Du fait que ces molécules soient largement limitées à des cellules T et/ou des cellules présentatrices d'antigène, cibler la voie de signalisation de costimulation offre la possibilité de moduler le système immunitaire d'une manière plus sélective par rapport à des agents immunosuppresseurs conventionnels. À ce jour, de nombreuses molécules costimulatrices ont été identifiées et certaines ont été testées en tant que cibles thérapeutiques dans des modèles de transplantation d'organes. Les axes CD28–CD80/86 et CD40–CD40L sont importants et les deux voies de signalisation de costimulation les mieux connues. Bélatacept est un variant de l'antigène 4 des lymphocytes T cytotoxiques-immunoglobuline G (CTLA4-Ig) qui bloque la voie de signalisation CD28–CD80/86. C'est le seul bloqueur de la costimulation à être approuvé pour utilisation clinique en transplantation d'organes. Par rapport à la thérapie basée sur les ICN pour les receveurs de transplantation rénale, les thérapies à base de bélatacept montrent un taux similaire de survie, une fonction supérieure du greffon et l'amélioration du profil de risque cardiovasculaire. Cependant, bélatacept est également associée à des taux plus élevés de rejet aigu et de syndrome lymphoprolifératif post-greffe (SLPG). Dans notre étude, l'efficacité d'ASKP1240, un nouvel AcM anti-CD40 complètement humain qui bloque la voie de costimulation CD40–CD40L, a été évaluée sur la prévention du rejet d'allogreffe avec le modèle de transplantation rénale chez le singe cynomolgus. Quand ASKP1240 a été administré seul, il a réduit l'incidence du rejet aigu et a prolongé la survie de l'allogreffe rénale dépendamment de la dose administrée. L'acceptation de l'allogreffe rénale a été encore améliorée chez des singes qui ont reçus des traitements d'ASKP1240 combiné avec le tacrolimus (dose sub-thérapeutique) ou le mycophénolate mofétil (MMF). Le rejet aigu d'allogreffe a été totalement éliminé chez ces animaux et la médiane de survie du greffon rénal de ces groupes était significativement plus longue que ceux des groupes avec un traitement monothérapie. ASKP1240 a été bien toléré pour un traitement allant jusqu'à 180 jours. Il n'y avait pas d'effets secondaires évidents, y compris les complications thromboémboliques liées au médicament. L'administration d'ASKP1240 n'a pas induite de libération de cytokines. Ensuite, nous avons étudié les effets d'ASP2409 sur le rejet de l'allogreffe rénale et la survie chez des singes cynomolgus. ASP2409 est une nouvelle CD86-sélective variante de CTLA4-Ig, qui possède une affinité de liaison au CD86 14 fois plus élevée que le bélatacept in vitro et une amélioration de la puissance immunosuppressive. Une haute dose d'ASP2409 en monothérapie a montré des résultats supérieurs dans la réduction de rejet aigu et la prolongation de la survie de l'allogreffe rénale en comparaison avec une faible dose d'ASP2409 en monothérapie. Une faible dose d'ASP2409 en combinaison avec tacrolimus (dose sub-thérapeutique) inhibe complètement le rejet aigu d'allogreffe et prolonge significativement la survie de l'allogreffe rénale par rapport à une monothérapie avec une faible dose d'ASP2409 ou une dose sub-thérapeutique de tacrolimus. La médiane de survie de l'allogreffe des animaux recevant un traitement à base d'une dose élevée d'ASP2409, bélatacept, ou une dose thérapeutique de tacrolimus étaient identiques (> 91 jours). Les traitements à base d'une dose élevée d'ASP2409 présentaient de meilleurs résultats histopathologiques que le traitement à base de bélatacept. En outre, la fréquence des cellules FoxP3+ dans les allogreffes rénales a été observée plus haute dans les traitements à base d'ASP2409 et de bélatacept comparés aux traitements à base de tacrolimus. L'étude a également montré que ASP2409 est sans danger pour les animaux pour les doses qui ont été testées. Nous n'avons pas trouvé de graves effets secondaires liés à ASP2409 au cours des 91 jours d'étude. Collectivement, ces résultats suggèrent que la modulation sélective de la costimulation des cellules T avec des bloqueurs de la costimulation est une stratégie réalisable pour la prévention et le traitement du rejet d'allogreffe. ASKP1240 et ASP2409 sont tous deux des agents immunosuppresseurs prometteurs pour les régimes d'évitement ou de réduction des inhibiteurs de la calcineurine. / Organ transplantation is often the best therapeutic approach for end-stage organ failure. Graft rejection is the major obstacle to successful transplantation because transplantation is most frequently carried out between genetically distinct individuals. Transplanted tissues or organs are usually recognized by the immune system as foreign and are rapidly destructed without immune interventions. A series of approaches have thus been applied in clinic to inhibit the allogenic immune responses and in turn increase organ transplant acceptance. Immunosuppressive drugs are the key players in the "war" against immune cell-mediated rejection of allogenic transplants. Currently, the use of calcineurin inhibitors (CNIs) has dramatically decreased the risk of acute transplant rejection and improved the short-term outcomes of organ transplantation, but the long-term outcomes are still unsatisfied. One of the main reasons causing unsatisfied long-term outcomes is that current immunosuppressive drugs do not specifically target immune cells that cause transplant rejection. These immunosuppressive agents, especially CNIs, are the risk factors for late graft loss and death with functioning graft (DWFG) due to drug toxicity, over-immunosuppression, and other side-effects. Thus there is an urgent need for seeking novel therapies that can selectively eliminate the alloreactive immune responses while preserving the integrity of the remainder of the host immune system. It has been known that T cells play a central role in initiating allograft rejection. Full activation of T cells requires at least two collaborative but distinct signals. The first signal is generated by the interaction between T cell receptor (TCR) and MHC-peptide complex. The second signal, termed costimulatory signal, is delivered through the engagement of costimulatory receptors by their ligands. Importantly, TCR engagement in the absence of costimulatory signals can result in T cell anergy, a state of T cell unresponsiveness. Costimulatory molecules thus gain attention as potential therapeutic targets. Because these molecules are primary expressed on T cells and/or antigen-presenting cells, targeting costimulatory signaling pathway offers the oppertumities to modulate immune system in a more selective way relative to conventional immunosuppressive agents. To date, numerous costimulatory molecules have been identified and some have been tested as therapeutic targets in organ transplant models. CD28–CD80/86 and CD40–CD40L axis are two important and the most well known costimulatory signaling pathways. Belatacept, a variant of cytotoxic T lymphocyte antigen 4-immunoglobulin G (CTLA4-Ig) that blocks CD28–CD80/86 signaling pathway, is the only costimulation blocker to be approved for clinical use in organ transplantation. Compared to CNI-based regimen for kidney transplant recipients, belatacept-based regimens show similar patient and graft survival rate, superior graft function, and improved cardiovascular risk profile. However, belatacept is also associated with higher rates of acute rejection and posttransplant lymphoproliferative disorder (PTLD). Disruption of CD40–CD40L interaction with anti-CD40L mAbs has also been demonstrated to be a reliable approach for preventing acute rejection and for prolonging allograft survival. Unfortunately, unexpected thromboembolic complications in preclinical studies and clinical trials discontinued the development of anti-CD40L mAbs. The main objective of this thesis is to identify the optimal T cell costimulation blockers that can show improved safety and non-inferior efficacy in promoting allograft acceptance relative to current costimulatory blocking agents. Anti-CD40 mAbs are an alternative approach to block CD40–CD40L costimulatory pathway. CD40 is not involved in the stability of platelet thrombi and anti-CD40 mAbs are expected to not cause thromboembolic events. ASKP1240 is a novel fully human anti-CD40 mAb. In this study, the efficacy of ASKP1240 in the prevention of renal allograft rejection was evaluated in cynomolgus monkey kidney transplantation model. When ASKP1240 was administered alone, it dose-dependently reduced the incidence of acute rejection and prolonged renal allograft survival. Renal allograft acceptance was further improved in the monkey which received regiments using ASKP1240 combined with conventional immunosuppressive drugs tacrolimus (sub-therapeutic dose) or mycophenolate mofetil (MMF). Acute allograft rejection was totally eliminated in these animals and the kidney allograft median survival times (MST) of these groups were significantly longer than those of monotherapy groups. ASKP1240 administration did not induce cytokine release. This agent was well tolerated in monkey kidney transplant recipients during the 180-day treatment period. There were no obvious side effects including drug-related thromboembolic complications. Next, we tested the hypothesis that a CD86-selective variant of CTLA4-Ig might show non-inferior efficacy on the prevention of allograft rejection and prolongation of graft survival in comparison with belatacept. CD86 is the dominating ligand between the two natural ligands for CD28 in alloimmune response. Improvements in CD86 binding affinity of CTLA4-Igs confer increased immunosuppressive potency. A CD86-selective CTLA4-Ig variant may reach therapeutic levels of CD86 occupancy while occupies substantially less CD80 ligand than non-CD86-selective CTLA4-Igs. Preservation of CD80 signaling may be favoring to retain protective immunity and to improve safety of CTLA4-Ig therapy. This thesis investigated the effects of a novel CD86-selective CTLA4-Ig variant, ASP2409, on renal allograft rejection and survival in cynomolgus monkeys. ASP2409 possesses 14-fold higher in vitro CD86 binding affinity than belatacept and improved immunosuppressive potency. Compared to no-treatment control, low-dose (0.3 mg/kg) ASP2409 monotherapy significantly prolonged renal allograft survival (MST = 5 and 26 days, respectively) but did not decrease the incidence of acute rejection (8/8). The rate of acute renal allograft rejection was reduced in the group of high-dose ASP2409 monotherapy (2/7) and, correspondingly, a much longer MST (>91 days) was shown in this group. Combination therapy of low-dose ASP2409 and tacrolimus (sub-therapeutic dose) completely eliminated acute allograft rejection and notably prolonged renal allograft survival (MST >91 days). The MSTs of renal allografts in the animals receiving high-dose ASP2409-, belatacept-, and therapeutic dose tacrolimus-based immunosuppressive regimens were same (>91 days). High-dose ASP2409-based regimens exhibited better histopathological results than belatacept-based regimen. Furthermore, higher frequencies of FoxP3+ Tregs in renal allografts were observed in ASP2409- and belatacept-based regimens compared to tacrolimus-based regimen. ASP2409 was also demonstrated to be safe for animals with the doses to be tested. There were no serious side effects related to ASP2409 to be found in term of 91-day study. This study demonstrates that ASKP1240 is as effective as anti-CD40L mAbs on inhibition of acute rejection and prolongation of renal allograft survival, and do not cause thromboembolic complications. Previous studies indicated that CNIs could diminish the effects of anti-CD40L mAbs. In our study, ASKP1240 in combination with tacrolimus or MMF shows improved efficiency. Furthermore, the effects of ASP2409 on promoting renal allograft acceptance are not inferior to belatacept. These results collectively suggest that ASKP1240 and ASP2409 both are the promising immunosuppressive agents for solid organ transplantation.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

La sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie génétique et multi-systémique à transmission autosomique dominante due à des mutations d’un gène TSC1 ou TSC2 qui codent respectivement pour hamartine et tuberine ayant une action inhibitrice sur la voie de signalisation mTOR. L’épilepsie précoce et pharmacorésistante est la manifestation neurologique la plus fréquente et la plus délétère de la STB. Elle débute souvent dans la première année de vie par des spasmes infantiles qui évoluent avec l’âge et en absence de traitement vers des crises toniques ou tonico-cloniques. Bien que les crises soient supposées être générées dans des tubers corticaux, les mécanismes de l’épilepsie ne sont pas bien élucidés et le traitement reste souvent inefficace. Des études morphologiques ont montré une altération de l’expression ARNm des récepteurs au glutamate dans les cellules géantes et les neurones dysplasiques des tubers, mais leur implication fonctionnelle restait à montrer. Les différentes sous-unités NMDA ont une expression âge-dépendante et région-spécifique, les plus grands changements survenant au début de la vie quand l’épilepsie de la STB apparaît. Ce travail avait pour but d’étudier à l’aide de méthodes électrophysiologiques in vitro et in vivo l’expression fonctionnelle des sous-unités NMDA aberrantes et de déterminer leur rôle dans l’épileptogènese chez les souris hétérozygotes Tsc1+/- et sur le tissu humain STB post-opératoire. Nous avons pu démontrer que : i) Les souris hétérozygotes pour le gène Tsc1 sont spontanément épileptiques in vivo et in vitro dans une courte fenêtre dévelopmentale de P9 à P18. ii) Elles présentent une altération d’expression des récepteurs NMDA couche-spécifique et mTOR dépendante avec une surexpression des sous-unités GluN2C/D dans la couche 4 et 2/3 et GluN2B dans les couches 2/3. Cette expression anormale est prévenue par l’administration d’un inhibiteur de la voie mTOR, la rapamycine. iii) Les mêmes altérations d’expression des récepteurs NMDA, sont montrées sur les tissus post-opératoires, non seulement de tubers de STB mais aussi des dysplasies corticales focales (DCF), ces deux malformations ayant des similarités étiologiques et physiopathologiques. iv) La RT-PCR quantitative confirme une expression excessive de GluN2C dans le cortex de souris Tsc1+/- et sur le tissu humain des tubers et DCF. v) Les décharges épileptiques chez la souris Tsc1+/- sont générées dans la couche granulaire 4 du cortex avant de se propager vers les couches superficielles et les couches profondes, empruntant ainsi les microcircuits corticaux. vi) L’expression excessive de la sous-unité GluN2C dans le cortex contribue à l’hyperexcitabilité neuronale chez la souris Tsc1+/- et sur des tissus humains de tubers et de DCF puisque les crises et les décharges sont bloquées par les antagonistes sélectifs de GluN2C/D. vii) Les crises chez la souris Tsc1+/- suivent une séquence âge-dépendante évoluant du type «spasms-like» vers «tonic-clonic like», rappelant celle de l’épilepsie humaine, avec deux pics de haute incidence de crises à P13 et P16 correspondant chez l’homme respectivement l’âge des spasmes infantiles et celui des crises toniques. L’évolution avec l’âge du délai de propagation inter-hémisphérique pourrait contribuer à ce changement de types de crises. Ces résultats montrent donc pour la première fois qu’une happloinsuffisance pour le gène Tsc1 chez les souris Tsc1+/- sans tubers suffit à produire une altération de l’expression des récepteurs NMDA de manière mTOR dépendante et contribuer ainsi à l’épileptogènese dans la STB. La souris Tsc1+/- est le premier modèle génétique sans anomalies morphologiques présentant une épilepsie spontanée qui évolue des spasmes vers des crises toniques et tonico-cloniques. Néanmoins cette épilepsie diffère de l’épilepsie humaine de la STB par l’absence de crises focales et de pharmacorésistance, ce qui pourrait être expliqué par l’absence de tubers chez la souris Tsc1+/-. (...) / Tuberous sclerosis complex (TSC) is a genetic multisystemic disease with autosomal dominant transmission due to mutations in a gene TSC1 or TSC2 respectively which encode hamartin and tuberin proteins having an inhibitory action on the mTOR signaling pathway. Early refractory epilepsy is the most common and most deleterious neurological manifestation. The epilepsy often begins in the first year of life by infantile spasms that change in the lack of treatment to tonic or tonic-clonic seizures in age-dependent manner. Although seizures are thought to be generated in cortical tubers, epilepsy mechanisms are not well understood and treatment is often ineffective. Morphological studies showed the altered expression of glutamate receptor mRNA in the giant cells and dysplastic neurons of tubers, but their functional involvement remains unknown. The different NMDA subunits have an age-dependent and region-specific expression, the greatest changes occurring early in life when the TSC epilepsy appears. This work aimed to study the functional expression of aberrant NMDA subunits expression and their role in the epileptogenesis in heterozygous Tsc1+/- mice and post-surgical human tissue of TSC patients using in vitro and in vivo electrophysiological methods. The study reveal that: i) Heterozygous tuber-free Tsc1+/- mice show spontaneous epilepsy in vivo and in vitro in a short developmental window from P9 to P18. ii) These mice exhibit an altered NMDA receptor expression in mTOR dependent and layer-specific manner with GluN2C/D subunits overexpression in layers 4 and 2/3, and GluN2B ovexpression in layers 2/3. This abnormal NMDA receptors expression is prevented by the administration of an mTOR inhibitor, rapamycin. iii) The same alterations of NMDA receptors’ expression are shown in post-surgical tissues not only in tubers from TSC patients, but also in focal cortical dysplasia (FCD), these two malformations sharing etiological and pathophysiological similarities. iv) Quantitative RT-PCR confirms the excessive GluN2C subunit expression in Tsc1+/- mouse cortex and human tissue of tubers and DCF. v) Epileptic discharges in Tsc1+/- mice are generated in the granular layer 4 of the cortex before spreading to the superficial and then to deep layers, thus borrowing the cortical microcircuits. vi) Excessive expression of GluN2C subunit in the cortex contributes to neuronal hyperexcitability in Tsc1+/- mice, as well as in human tubers and DCF tissues, since epileptic discharges are blocked by selective GluN2C/D antagonists. vii) Seizures in Tsc1+/- mice follow the age-dependent sequence, evolving from "spasms-like" to "tonic-clonic like" thus reminding the human epilepsy, with two peaks of highest seizure incidence at P13 and P16 corresponding respectively to age of infantile spasms and of tonic seizures in human. The age-dependent evolution of interhemispheric propagation delay could contribute to this change in seizure type. These results show for the first time that TSC1 happloinsuffisancy in tuber-free Tsc1+/- mice is sufficient to produce an alteration in NMDA receptor expression in an mTOR dependent manner, and thus contributes to epileptogenesis in TSC. The Tsc1+/- mouse line is the first genetic model of TSC without morphological abnormalities presenting with early spontaneous seizures which evolves from “spasms-like” to “tonic-clonic like” seizures. However, the epilepsy in Tsc1+/- mice differs from human TSC epilepsy by the absence of focal seizures and of drug-resistance. Both could be explained by the lack of tubers in the Tsc1+/- mice. It remains to determine whether the expression of GluN2C subunit is also transitional in Tsc1+/- mice and whether other factors contribute to determine the age-dependent epilepsy. This study opens new therapeutic perspectives of TSC epilepsy targeting GluN2C subunit of NMDA receptors.

Le cancer est la seconde cause de mortalité dans le monde et les cancers de localisation muqueuse (poumon, estomac, colorectal, du col de l’utérus, …) représentent la première cause de mortalité due au cancer dans le monde. La majorité des vaccins contre les cancers muqueux n’ont à ce jour, pas montré de résultats cliniques significatifs. Au cours de ce travail, nous avons développé une immunothérapie efficace basée sur la sous-unité B non toxique de la toxine de Shiga et montré pour la première fois dans le domaine de la cancérologie que la localisation de l’immunisation était cruciale pour induire des réponses immunitaires anti-tumorales. En effet, dans un modèle préclinique, une immunisation systémique intramusculaire n’a pas permis d’induire de protection thérapeutique efficace contre le développement de tumeurs muqueuses de la langue, alors que la voie d’immunisation intranasale a induit une réponse clinique complète. Nous avons identifié les lymphocytes T CD8+ comme les cellules nécessaires à cette protection et plus précisément la population de lymphocytes T résidents mémoires (Trm). Ces Trm présentent le phénotype classique CD103+ mais expriment également l’intégrine CD49a qui joue un rôle dans la migration/rétention au sein des tumeurs mais également dans la survie à long terme des Trm. Par ailleurs nous avons montré que les cellules dendritiques muqueuses pulmonaires permettaient d’induire ce phénotype CD49a sur les lymphocytes T CD8+ alors que les cellules dendritiques de la rate non. Notre travail montre que l’aspect quantitatif de ces Trm joue un rôle dans la protection anti-tumorale, en effet nous avons pu pour la première fois moduler in vivo le nombre de Trm en traitant les souris par un anticorps anti-TGF-β. La diminution du nombre des Trm est corrélée à la diminution de la protection anti-tumorale. Les patients atteints de cancers des voies aérodigestives supérieures sont majoritairement traités par radiothérapie. Dans l’optique d’essais cliniques à court terme, nous avons montré que la radiothérapie localisée associée à notre immunothérapie permet une protection plus efficace que le traitement seul de l’un ou de l’autre notamment en provoquant un remodelage du microenvironnement tumoral associé à une normalisation vasculaire. Nos résultats ouvrent de nouvelles perspectives dans le développement d’immunothérapies thérapeutiques efficaces contre les cancers muqueux et pourront mener rapidement à des essais cliniques. / Cancer is the second mortality cause worldwide while mucosal cancers (lung, stomac, …) is the first mortality cause from. The majority of cancer vaccines against mucosal tumors have not given rise yet to significant clinical results. In this work we developed a strong immunotherapy based on the nontoxic subunit B from shiga toxin and showed for the first time that the localization of the immunization is crucial to induce potent and effective anti-tumoral responses. In a preclinical model a systemic immunization failed to induce a therapeutical protection against mucosal tumor challenge while intranasal immunization completely succeed. We identified a CD8 T lymphocyte population as a required cells in this protection and more precisely the T resident memory (Trm) cells. This Trm showed the classical CD103 phenotype as well as the CD49a which can play a specific role in the retention or the migration of this cells in the tumor tissue and might play a role in the survival. We also demonstrate that dendritic cells from the mucosal parenchyma was required to induce the CD49a expression on CD8 T cells while dendritic cells from the spleen was not. Our work shows that the Trm number as an impact in the anti-tumoral protection. We were able to reduce the Trm number in vivo using an anti-TGF-β antibody. This number diminution was correlated with a less efficient anti-tumoral protection. Patients with head and neck cancers are treated with radiotherapy. In this situation we showed that the combination of radiotherapy and our immunotherapy was associated with a better protection than radiotherapy alone or immunotherapy alone thanks to a vascular normalization. These results might rapidly lead to clinical trials and might open new ways to work with immunotherapies.

L’intérêt marqué porté actuellement aux recherches NBIC (nano-bio-info-cognitivo technologies) visant l’optimisation des capacités humaines augure d’un profond bouleversement dans nos représentations du corps humain et du rapport humain-machine. Tour à tour, des travaux issus des domaines du génie génétique, de la pharmacologie, des biotechnologies ou des nanotechnologies nous promettent un corps moins sujet à la maladie, mieux « adapté » et surtout plus malléable. Cette construction en laboratoire d’un corps amélioré fait amplement écho aux préoccupations contemporaines concernant la santé parfaite, le processus de vieillissement, l’inaptitude, l’apparence, la performance, etc. En vue d’analyser les transformations qu’induisent ces recherches sur les représentations du corps, nous avons construit un modèle théorique appuyé, d’une part, sur des travaux en sociologie du corps et, d’autre part, sur des travaux en épistémologie des sciences. Puis, en scrutant différents textes de vulgarisation scientifique produits par des chercheurs transhumanistes – militant ouvertement en faveur d’une optimisation radicale des capacités humaines par le biais des technosciences –, il a été observé que les représentations du corps s’organisent autour de trois principaux noyaux. Le corps humain est présenté, dans ce discours, comme étant à la fois informationnel, technologiquement perfectible et obsolète. Cette représentation tripartite du corps permet aux transhumanistes d’ériger leur modèle d’action (i.e. amélioration des capacités physiques, intellectuelles, sensitives, émotionnelles, etc.) à titre de nécessité anthropologique. À leurs yeux, l’amélioration des conditions humaines doit passer par une mutation contrôlée de la biologie (i.e. une hybridation avec la machine) du fait que le corps serait « inadapté » au monde contemporain. Ainsi, les promesses NBIC, une fois récupérées par les chercheurs transhumanistes, se voient exacerbées et prennent une tonalité péremptoire. Ceci contribue vivement à la promotion du posthumain ou du cyborg, soit d’un individu transformé dans l’optique d’être plus robuste et intelligent, de moduler sa sensitivité et ses états émotifs et de vivre plus longtemps, voire indéfiniment. Enfin, situé à mi-chemin entre la science et la science-fiction, ce projet est qualifié de techno-prophétie en ce qu’il produit d’innombrables prévisions basées sur les avancées technoscientifiques actuelles et potentielles. Afin d’accroître l’acceptabilité sociale de leur modèle d’action, les transhumanistes ne font pas uniquement appel à la (potentielle) faisabilité technique; ils s’appuient également sur des valeurs socialement partagées, telles que l’autodétermination, la perfectibilité humaine, l’égalité, la liberté ou la dignité. Néanmoins, la lecture qu’ils en font est parfois surprenante et rompt très souvent avec les conceptions issues de la modernité. À leur avis, le perfectionnement humain doit s’opérer par le biais des technosciences (non des institutions sociales), sur le corps même des individus (non sur l’environnement) et en vertu de leur « droit » à l’autodétermination compris comme un droit individuel d’optimiser ses capacités. De même, les technosciences doivent, disent-ils, être démocratisées afin d’en garantir l’accessibilité, de réduire les inégalités biologiques et de permettre à chacun de renforcer son sentiment d’identité et d’accomplissement. L’analyse du discours transhumaniste nous a donc permis d’observer leurs représentations du corps de même que la résonance culturelle du projet qu’ils proposent. / The current interest in NBIC research (nano-bio-info-cognitivo technologies), which are intended to optimize human capacities, points to deep-seated change in both our representation of the human body and the human-machine relationship. Again and again, the work coming out of genetic engineering, pharmacology, the biotechnologies and the nanotechnologies promises a human body that is less subject to illness, better “adapted” and, especially, more malleable. This in-laboratory construction of an improved body echoes contemporary concern about perfect health, the ageing process, inaptitude, appearance, performance, etc. To analyze the transformations this research causes in the representation of the body, we built a theoretical framework supported by studies both in the sociology of the body and in the epistemology of the sciences. Then, examining different popularized scientific documents written by transhumanist researchers—who openly advocate a radical optimization of human capacities via the technosciences—we observed that representations of the body pivot around three main axes. The human body is presented in this discourse as being informational, technologically perfectible and obsolete. This threefold representation of the body suggests that transhumanists’ plan of action (i.e. improving humans’ physical, intellectual, sensorial, emotional, etc., capacities) is an anthropological necessity. In their view, the improvement of human conditions means a controlled biological mutation (i.e., hybridization with the machine) because the body is “unadapted” to the contemporary reality. Thus, once adopted by transhumanist researchers, the possibilities of NBIC are taken to their extreme and given a peremptory tone. This actively contributes to promoting the posthuman, also called the cyborg—an individual transformed to be more robust and intelligent, to modulate its sensitivity and emotional states, and live longer, even indefinitely. Situated half-way between science and science fiction, this project is said to be “techno-prophesy” as it generates countless previsions based on current and potential technoscientific advances. To make their action plan more socially acceptable, transhumanists not only rely on its (potential) technical feasibility, but on socially shared values, such as self-determination, human perfectibility, equality, liberty and dignity. Nevertheless, their interpretation is sometimes surprising and very frequently breaks with notions that have grown out of modernity. In their opinion, human perfection must occur through the technosciences (and not via social institutions) directly on individuals’ bodies (and not on their surroundings) and according to their “right” to self-determination, which is seen as an individual’s right to optimize his or her capacities. Similarly, they maintain that the technosciences must be made democratic to guarantee accessibility, reduce biological inequalities and allow all humans to reinforce their identity and sense of accomplishment. This analysis of transhumanists’ discourse has thus allowed us to observe their representation of the body as well as the cultural resonance of the project they put forth.

Depuis plusieurs années, la définition des soins palliatifs a été élargie pour inclure toutes les maladies ayant un pronostic réservé. Le Québec s’est doté d’une politique de soins palliatifs dont l’un des principes directeurs est de maintenir les patients dans leur milieu de vie naturel. Alors que présentement environ 10 % de la population nécessitant des soins palliatifs en reçoit, on peut s’attendre à une augmentation des demandes de soins palliatifs à domicile dans les CSSS du Québec. La présente étude a pour but de décrire et comprendre l’expérience de dispenser des soins palliatifs à domicile pour des infirmières travaillant dans un contexte non spécialisé. Une étude qualitative ayant comme perspective disciplinaire la théorie de l’humain-en-devenir de Parse a été réalisée. Des entrevues ont été effectuées auprès de huit infirmières travaillant au maintien à domicile d’un CSSS de la région de Montréal qui font des soins palliatifs dans un contexte non spécialisé. L’analyse des données a été effectuée selon la méthode d’analyse phénoménologique de Giorgi (1997). Les résultats s’articulent autour de trois thèmes qui décrivent l’expérience de dispenser des soins palliatifs à domicile pour des infirmières qui travaillent dans un contexte non spécialisé. Elles accompagnent les patients et leur famille, en s’engageant à donner des soins humains, et développant une relation d’accompagnement avec le patient et ses proches. Elles doivent composer avec les réactions du patient et de sa famille et doivent parfois informer le patient de la progression de son état de santé. De plus, elles se préoccupent de donner des soins de qualité en composant avec la complexité des soins palliatifs à domicile tout en s’assurant de soulager les symptômes des patients et de tenter de développer leur expertise. Finalement, le fait d’être confrontée à la mort permet de cheminer. Ainsi, les infirmières vivent des émotions, reçoivent du soutien, sont touchées personnellement par la mort, éprouvent de la satisfaction envers les soins qu’elles donnent et apprennent personnellement de leur expérience. L’essence du phénomène à l’étude est que lorsque les infirmières font un véritable accompagnement du patient et de sa famille en s’efforçant de donner des soins de qualité, cela crée des conditions permettant qu’un cheminement personnel et professionnel sur la vie et la mort soit effectué par les infirmières. / In the past few years, the definition of palliative care was extended to include all diseases with a poor prognosis. The province of Quebec modified the health care system to focus more on ambulatory care and created a palliative care policy with one of its principal directives being to maintain patients in their own milieu. As only 10% of patients requiring palliative care presently receive it, we can expect an increase in demands for palliative home care in the CSSS’s of Quebec. The goal of the present study is to describe and understand the lived experiences of the nurses of a CSSS of the Montreal sector who deliver palliative home care in a nonspecialized context. A qualitative phenomenological research was developed with the Human Becoming Theory of R.R. Parse as a theoretical framework. Eight semi-directed interviews were done with nurses working in home care of a CSSS of the Montreal region. These nurses do palliative care in a non-specialized context. Giorgi’s (1997) phenomenological method was used for data analysis. Three themes describing the experiences of home care nurses providing palliative care in a non specialized context emerged from the analysis. Nurses accompany patients and their families, by committing themselves to providing humane care and by developing an accompaniment relationship with the patient and his/her loved ones. Nurses must cope with the patient’s and family’s reactions and often need to inform the patient of the progression of his/her disease. Secondly, nurses are dedicated to provide quality care by dealing with the complexity of providing palliative care at home, while doing symptoms management and attempting to develop their expertise. Finally, the theme which has the most interesting results is that being confronted by death allows nurses to grow. Nurses personally go through emotions, received support, are personally touched by death, experience satisfaction by the care they give and personally learn by their experience. The essence of the phenomenon is that when nurses providing palliative home care in a non specialized context accompany truly patients and their family, while giving quality care, it creates conditions for the nurses to grow personally and professionally on their views of life and death.

Le VPH-16 de même que certains VPH, dont le VPH-18, causent le cancer du col utérin. Son intégration dans le génome humain pourrait être un marqueur de progression de l’infection. Les charges virales totale et intégrée sont présentement mesurées en quantifiant par PCR en temps réel les gènes E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1) du VPH-16. Nous avons évalué l’impact du polymorphisme du gène E2 sur la quantification de l’ADN du VPH-16 dans des spécimens cliniques. Dans un premier temps, le gène E2 de 135 isolats de VPH-16 (123 appartenaient au clade Européen et 12 à des clades non- Européens) fut séquencé. Ensuite, un test de PCR en temps réel ciblant les séquences conservées dans E2 (RT-E2-2) fut développé et optimisé. Cent trente-neuf spécimens (lavages cervicaux et vaginaux) provenant de 74 participantes (58 séropositives pour le VIH, 16 séronégatives pour le VIH) ont été étudiés avec les trois tests E2 (RT-E2-2), E6 (RT-E6) et E2 (RT-E2-1). Les ratios de la quantité d’ADN de VPH-16 mesuré avec RT-E2-2 et RT-E2-1 dans les isolats Européens (médiane, 1.02; intervalle, 0.64-1.80) et Africains 1 (médiane, 0.80; intervalle, 0.53-1.09) sont similaires (P=0.08). Par contre, les ratios mesurés avec les isolats Africains 2 (médiane, 3.23; intervalle, 1.92-3.49) ou Asiatique- Américains (médiane, 3.78; intervalle, 1.47-37) sont nettement supérieurs à ceux obtenus avec les isolats Européens (P<0.02 pour chaque comparaison). Les distributions des quantités de E2 contenues dans les 139 échantillons mesurées avec RT-E2-2 (médiane, 6150) et RT-E2-1 (médiane, 8960) étaient statistiquement différentes (P<0.0001). Nous avons observé que les charges virales totale (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% intervalle de confiance (IC) 1.11-4.19), et épisomale du VPH-16 (OR, 2.14 95% IC 1.09-4.19), mais pas la présence de formes intégrées (OR, 3.72 95% IC 1.03-13.4), sont associées aux néoplasies intraepitheliales cervicales de haut grade (CIN-2,3), et ce, en contrôlant pour des facteurs confondants tels que l’âge, le taux de CD4 sanguin, l’infection au VIH, et le polymorphisme de VPH-16. La proportion des échantillons ayant un ratio E6/E2 > 2 pour les femmes sans lésion intraépithéliale (7 de 35) est similaire à celle des femmes avec CIN-2,3 (5 de 11, p=0.24) ou avec CIN- 1 (4 de14, P=0.65). Le polymorphisme du gène E2 est un facteur qui influence la quantification des charges intégrées de VPH-16. / Episomal and integrated HPV-16 loads are currently estimated by quantitation with real-time PCR of HPV-16 E6 (RT-E6) and E2 (RT-E2-1) DNA. We assessed the impact of HPV-16 E2 polymorphism on quantitation of integrated HPV-16 DNA in clinical specimens. First, HPV-16 E2 was sequenced from 135 isolates (123 from European and 12 from non-European lineages). A novel assay targeting conserved HPV-16 E2 sequences (RT-E2-2) was optimized and applied with RT-E6 and RTE2- 1 on 139 HPV-16-positive cervicovaginal lavages collected from 74 women (58 HIV-seropositive, 16 HIV-seronegative). Ratios of HPV-16 DNA copies measured with RT-E2-2 and RT-E2-1 with European (median, 1.02; range, 0.64-1.80) and African 1 (median, 0.80; range, 0.53-1.09) isolates were similar (P=0.08). Ratios obtained with African 2 (median, 3.23; range, 1.92-3.49) or Asian-American (median, 3.78; range, 1.47-37) isolates were greater than those with European isolates (P<0.02 for each comparison). Distributions of HPV-16 E2 copies measured in 139 samples with RT-E2-2 (median, 6150) and RT-E2-1 (median, 8960) were different (P<0.0001). HPV-16 total (odds ratio (OR) OR, 2.16 95% confidence interval (CI) 1.11-4.19), episomal (OR, 2.14 95% CI 1.09-4.19) but not integrated (OR, 3.72 95% CI 1.03-13.4) load, were associated with high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN-2,3) after controlling for age, CD4 count and HIV, and HPV-16 polymorphism. The proportion of samples with an E6/E2 ratio >2 in women without SIL (7 of 35) was similar to that of women with CIN-2,3 (5 of 11, P=0.24) or CIN-1 (4 of 14, P=0.65). E2 polymorphism was a factor that influenced measures of HPV-16 integrated load.

Le dévoilement de sa séropositivité représente une préoccupation quotidienne des femmes vivant avec le VIH, complexifié par la stigmatisation. L'état des connaissances demeure très fragmenté : les études révèlent des patterns (à qui les femmes dévoilent et à quelle fréquence), les raisons pour dévoiler ou non, les conséquences positives et négatives ainsi que les facteurs liés au dévoilement, limitant une compréhension globale du phénomène. Inspirée de la toile de fond de Parse (1998, 2003), cette présente étude visait à décrire et à mieux comprendre l'expérience du dévoilement, telle que perçue par des femmes vivant avec le VIH nées au Québec. La méthode phénoménologique a été privilégiée afin de recueillir des données auprès de sept participantes, par la tenue d’une entrevue semi structurée. L’analyse des données a reposé sur deux activités de recherche proposées par van Manen (1997), soit la réflexion et l’écriture, permettant d’identifier les sept thèmes suivants : 1) Se respecter tout en considérant les confidents ; 2) Ressentir l’appréhension; 3) Exercer un contrôle pour assurer une protection; 4) S’engager délibérément dans une démarche de révélation-dissimulation; 5) S’exposer au contexte social stigmatisant empreint d’exclusion; 6) Souffrir intérieurement; 7) Bénéficier des retombées positives de sa décision. Ces thèmes ont contribué à la formulation de l’essence du phénomène étudié soit : vivre l’ambivalence d’une démarche paradoxale de révélation-dissimulation, au cœur d’une souffrance profonde intensifiée par la stigmatisation, tout en s’enrichissant des bienfaits recueillis. Il est permis de croire que ces résultats puissent avoir des retombées positives pour guider la pratique infirmière autour du soutien aux femmes dans leur expérience de dévoilement. / Disclosure of seropositivity is a constant concern in women living with HIV; a situation further complicated by social stigma. Knowledge on this topic remains fragmented. Studies show certain patterns –such as to whom and how often women disclose this information–, the reasons for disclosure, the positive and negative consequences as well as the predisposing factors of disclosure, all of which limit the global understanding of this phenomenon. Inspired by Parse’s nursing theory (1998, 2003), the purpose of this study is to describe and gain a better understanding of the experience of disclosing the information of being seropositive as perceived by Quebec-born women living with HIV. The phenomenological method was chosen for data collection from seven participants through a semi-structured interview. Data analysis rested on two research activities suggested by van Manen (1997): reflection and writing, which allowed identification of the following seven themes: 1) Having self-respect while choosing confidants; 2) Feeling apprehension; 3) Exercising control to ensure protection; 4) Deliberately engaging in a process of revealing-concealing; 5) Exposing oneself to stigma and social exclusion; 6) Internal suffering; 7) Benefiting from the positive effects of such a decision. These themes contributed to the formulation of the essence of the phenomenon which can be read as such: Living the ambivalence of a paradoxical process of revealing-concealing, within a profound suffering intensified by stigma, while being enriched by the benefits attained. We believe that these results could have positive effects to guide nursing practice in supporting women during their experience of disclosure.

Problématique : Bien que le tabac et l’alcool soient les facteurs causaux principaux des cancers épidermoïdes de l’oropharynx, le virus du papillome humain (VPH) serait responsable de l’augmentation récente de l’incidence de ces cancers, particulièrement chez les patients jeunes et/ou non-fumeurs. La prévalence du VPH à haut risque, essentiellement de type 16, est passée de 20% à plus de 60% au cours des vingt dernières années. Certaines études indiquent que les cancers VPH-positifs ont un meilleur pronostic que les VPH- négatifs, mais des données prospectives à cet égard sont rares dans la littérature, surtout pour les études de phase III avec stratification basée sur les risques. Hypothèses et objectifs : Il est présumé que la présence du VPH est un facteur de bon pronostic. L’étude vise à documenter la prévalence du VPH dans les cancers de l’oropharynx, et à établir son impact sur le pronostic, chez des patients traités avec un schéma thérapeutique incluant la chimio-radiothérapie. Méthodologie : Les tumeurs proviennent de cas traités au CHUM pour des cancers épidermoïdes de la sphère ORL à un stade localement avancé (III, IVA et IVB). Elles sont conservées dans une banque tumorale, et les données cliniques sur l’efficacité du traitement et les effets secondaires, recueillies prospectivement. La présence du VPH est établie par biologie moléculaire déterminant la présence du génome VPH et son génotype. Résultats: 255 spécimens ont été soumis au test de génotypage Linear Array HPV. Après amplification par PCR, de l’ADN viral a été détecté dans 175 (68.6%) échantillons tumoraux ; le VPH de type 16 était impliqué dans 133 cas (52.25 %). Conclusion: Une proportion grandissante de cancers ORL est liée au VPH. Notre étude confirme que la présence du VPH est fortement associée à une amélioration du pronostic chez les patients atteints de cancers ORL traités par chimio-radiothérapie, et devrait être un facteur de stratification dans les essais cliniques comprenant des cas de cancers ORL. / Background: HPV is recognised as a good prognostic factor in head and neck (H&N) cancer. However, most of the data is derived from randomised trials with different treatment options or small heterogeneous cohorts. This trial aims to determine the prevalence and prognostic impact of HPV on overall survival (OS), disease-free survival (DFS), local regional control (LRC) and treatment toxicity, in patients with locally advanced SCCHN treated with concomitant platinum-based chemoradiation therapy (CRT) and followed prospectively. Methods: Prospective data on efficacy and toxicity was available for 560 patients treated with CRT. Of these, 270 fixed and paraffin embedded specimens were collected. DNA was extracted from specimens and HPV detection was performed as previously described (Coutlée, J Clin Microbiol, 2006). Analysis was performed using Kaplan-Meier survival curves, Fisher's test for categorical data and log-rank statistics for failure times. Results: Median follow-up was 4.7 years. DNA extraction was successful in 255 cases. HPV prevalence was 68.6%, and 53.3% for HPV-16 specifically. For HPV+ and HPV- respectively, median LRC were 8.9 and 2.2 years (log-rank p = 0.0002), median DFS were 8.9 and 2.1 years (log-rank p=0.0014) and median OS were 8.9 and 3.1 years (log-rank p=0.0002). Survival was statistically significantly different based on HPV genotype, stage, treatment period and chemotherapy regimen. COX adjusted analysis for T, N, age, and treatment remained significant (HR 0.45, p=0.004). Subgroup analysis for genotype, TNM, primary site and chemotherapy regimen will be presented at the meeting. Conclusions: An increasing proportion of oropharyngeal cancer is linked to HPV. This large study with confirms that HPV status is strongly associated with improved prognosis among H&N cancer patients receiving CRT, and should be a stratification factor for clinical trials including H&N cases. Toxicity of CRT is not modified for the HPV population.