Made available in DSpace on 2016-04-28T20:38:41Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Ana Paula Faulhaber Goes.pdf: 1266768 bytes, checksum: 8b085881d781bd74706812cf41f54bf2 (MD5) Previous issue date: 2013-05-14 / An ethical behavior has been a fundamental requirement in various professional practices of our contemporary society. The demand for decisions that are in accordance with accepted practices by the social group in which each is inserted is organized as a way to guide a beneficial practice as possible. However, how are we supposed to guide a decision when the most affected by the choice is a child? How to include children, so that their participation provides help for parents and health professionals to choose the best alternative? Include the child with cancer in their treatment decisions does not mean relegating to an "incompetent." Including it in the process means recognizing it as a subject, especially, subject affected bodily and mentally. In health, for a long time, the goal was to keep the patient alive. Nowadays, the main orientation has been the quality of life that this patient will have after going through the proposed treatment. Thus, medical practice has focused on providing less aggressive treatments, especially in oncology field. In treating children, this concern is amplified given that more and more children survive from cancer and will have to adapt themselves to the reality of the world after the effects of chemotherapy and radiotherapy. Furthermore, treatment with them depends on decisions made by others: their parents. Recognizing that parents are also directly affected by the illness of a child (whether socially or psychologically), how can us summon them to decide on something that will affect the lives of their children, while giving voice to these children? In parallel, psychoanalysis is increasingly embedded in the hospital, being called upon to respond from a place other than medical knowledge. While that works with patients and families, the psychoanalyst is summoned to answer for the team that is charge of the treatment. Suppose a subject that knows about itself in a child is an important step and a fundamental change of attitude to medical practice. The attitude of the psychoanalyst requires caution and is guided by confidentiality contract with the patient, but always providing material for the team to help the sufferer. In this context, understanding what is ethics, knowing that there is a big difference between medical ethics and the ethics of psychoanalysis, as well as know how this vector is directed against various practices becomes necessary so as to guide the practices currently in effect / Atuar eticamente tem sido requisito fundamental nas diversas práticas profissionais de nossa sociedade contemporânea. A cobrança por decisões que estejam de acordo com práticas aceitas pelo grupo social no qual cada um está inserido se organiza como forma de nortear uma prática o mais benéfica possível. No entanto, como nortear a escolha quando o principal afetado é uma criança? Como incluí-la, de forma que sua participação ofereça auxílio para pais e profissionais de saúde escolherem a melhor alternativa? Incluir a criança com câncer em seu tratamento não significa relegar as decisões a um incapaz . Incluí-la no processo significa reconhecê-la enquanto sujeito, especialmente, sujeito afetado corporalmente e psiquicamente. No campo da saúde, durante muito tempo, o objetivo do tratamento era manter o paciente vivo. Hoje em dia, o principal norteador tem sido a qualidade de vida que este paciente terá após passar pelo tratamento proposto. Assim, a prática médica tem se orientado por proporcionar tratamentos cada vez menos agressivos, especialmente no campo oncológico. No tratamento infantil, esta preocupação se amplia tendo em vista que cada vez mais crianças sobreviverão ao câncer e terão que se adaptar à realidade do mundo após as consequências da quimioterapia e da radioterapia. Além disso, com elas o tratamento depende de decisões tomadas por terceiros: seus pais. Reconhecendo que os pais também estão diretamente afetados pelo adoecimento de um filho (seja socialmente ou psiquicamente), como convocá-los a decidir por algo que afetará a vida de seus filhos, e ao mesmo tempo dar voz a essas crianças? Em paralelo, a psicanálise está cada vez mais inserida no contexto hospitalar, sendo convocada a responder de um lugar diferente daquele do saber médico. Ao mesmo tempo em que atua com pacientes e familiares, o psicanalista é convocado pela equipe a responder por aquele que está em tratamento. Supor um sujeito que sabe de si nas crianças é um passo e uma mudança de postura fundamental para a prática médica. A postura assumida pelo psicanalista implica cautela e é orientada pelo sigilo contratado com o paciente, mas sempre oferecendo material para a equipe poder ajudar aquele que sofre. Nesse contexto, compreender o que é ética, sabendo que há uma grande diferença entre a ética médica e a ética psicanalítica, assim como saber de que forma este vetor se orienta frente diversas práticas torna-se necessário como modo de orientar as práticas vigentes na atualidade

Submitted by Cássio da Cruz Nogueira (cassionogueirakk@gmail.com) on 2017-01-26T13:40:39Z No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) / Approved for entry into archive by Edisangela Bastos (edisangela@ufpa.br) on 2017-01-27T13:27:58Z (GMT) No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) / Made available in DSpace on 2017-01-27T13:27:58Z (GMT). No. of bitstreams: 2 license_rdf: 0 bytes, checksum: d41d8cd98f00b204e9800998ecf8427e (MD5) Dissertacao_IdentificacaoPolimorfismosNucleotideo.pdf: 959646 bytes, checksum: 9c0bce2785c66213bb6b72ebda2ae1e9 (MD5) Previous issue date: 2015-09-29 / CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / O câncer gástrico é uma das principais causas de mortalidade por câncer no mundo. Seu desenvolvimento está associado a fatores relacionados ao estilo de vida e a alterações genéticas que podem modificar genes e/ou vias biossintéticas e metabólicas importantes para a manutenção da integridade celular e tecidual. Pesquisas envolvendo câncer têm sido realizadas com o intuito de identificar genes e mutações que possam ser utilizados como marcadores genéticos e possíveis alvos terapêuticos. Estudos realizados com genes codificantes de proteínas da via dos hormônios esteroides já identificaram polimorfismos que podem estar relacionadas ao risco de câncer. Por tratar-se de uma via importante para processos fisiológicos e patológicos, estudos de identificação de polimorfismos genéticos nesta via, e na via de biossíntese do colesterol poderão contribuir com o entendimento da carcinogênese gástrica. Diante disso, foi realizada uma análise bioinformática em transcriptomas de tecidos gástricos com câncer e sem câncer, com o objetivo de identificar SNPs em genes codificantes de enzimas das vias de biossíntese dos hormônios esteroides, do colesterol e do receptor de progesterona que possam estar relacionadas ao desenvolvimento do câncer gástrico. A análise foi realizada por meio da Plataforma Galaxy, da ferramenta de alinhamento BOWTIE e do software de análise funcional de variações PROVEAN Genome Variants. SNPs deletérios foram identificadas nos genes CYP51A1, DHCR24 e SQLE da via de biossíntese de hormônios esteroides e nos genes CYP3A5, HSD17B12, UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6 e AKR1C3 da via biossintética do colesterol. O gene CYP3A5 apresentou o maior número de SNPs deletérios. Estes resultados indicam uma possível participação dos genes analisados nos mecanismos moleculares envolvido no desenvolvimento do câncer gástrico. / Gastric cancer is one of the leading causes of cancer mortality in the world. Its development is associated with factors related to lifestyle and genetic alterations that can modify genes and important biosynthetic and metabolic pathways that help maintaining cellular and tissue integrity. One of the main cancer research objectives is identify genes and mutations that may be used as genetic markers and potential therapeutic targets. Studies with genes related to the pathway of steroid hormones proteins have already identified polymorphisms that may be related to the risk of cancer. Because it is an important route for physiological and pathological processes identification of genetic polymorphisms in this and cholesterol biosynthesis pathway may contribute to the understanding of gastric carcinogenesis. Therefore, we performed a comprehensive bioinformatics analysis of transcriptome datasets from gastric tissues with and without cancer, in order to identify SNPs in genes associated to enzymes of biosynthetic pathways of steroid hormones, cholesterol and progesterone receptor that may be related to gastric cancer. The analysis was performed using the Galaxy Platform, the Bowtie alignment tool and the Provean software for functional analysis of variations. Deleterious mutations have been identified in CYP51A1, DHCR24 and SQLE genes in the steroid hormone biosynthesis pathway, and in CYP3A5, HSD17B12, UGT1A1, UGT1A5, UGT1A6 and AKR1C3 genes in the cholesterol biosynthetic pathway. The CYP3A5 gene had the highest number of deleterious SNPs. These results indicate a possible participation of genes analyzed in the molecular mechanisms involved in the development of gastric cancer.

Orientador: Marcus Antônio Rossi Feliciano / Coorientador: Geórgia Modé Magalhães / Coorientador: Ricardo Andres Ramirez Uscategui / Banca: Thiago Demarchi Munhoz / Banca: Pamela Rodrigues Reina Moreira / Banca: Paola Castro Moraes / Banca: Adriana Coelho de Souza / Resumo: As neoplasias mamárias em cadelas são as neoplasias mais comuns e metade dos tumores apresentam classificação histopatológica maligna no momento do diagnóstico. Objetivou-se neste estudo avaliar a fibrose tecidual e correlação com a malignidade nas neoplasias mamárias em cadelas. Foram selecionadas 85 amostras de nódulos mamários que foram divididos em Grupo 1: neoplasias mamárias benignas (n = 21); Grupo 2: neoplasias mamárias malignas (n = 64). Foram preparados cortes histopatológicos com hematoxilina e eosina e tricômio de Masson para vizibilização de tecido conjuntivo e avaliação de fibrose tecidual por meio da análise do programa Image ProPlus versão 4.5. Foi realizada análise estatística pelo teste de Kruskal Wallis, correlação pelo teste de Pearson e com o valor da mediana da porcentagem de fibrose nos tumores malignos foi testada a sensibilidade, especificidade, valor preditivo positivo e negativo, acurácia do teste para diagnóstico de malignidade e relação entre a porcentagem de fibrose e probabilidade do diagnóstico ser maligno pela regressão logística binária com nível de significância de 5% para todos os testes. A idade mais frequente foi 10 anos e diversas raças foram encontradas com predomínio de fêmeas mestiças. As lesões mamárias não neoplásicas foram hiperplasia ductal (4) e lobular (6) e as neoplasias benignas foram: adenoma cístico (1), complexo (4) e tubular (2) e tumor misto benigno (4). As neoplasias malignas foram carcinoma complexo (7), de células esca... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: Breast neoplasms in bitches are the most common neoplasms and half of the tumors present malignant histopathological classification at the time of diagnosis. The objective of this study was to evaluate tissue fibrosis and the correlation with malignancy in mammary neoplasms in bitches. It was selected 85 samples of mammary nodules that were divided into Group 1: benign mammary neoplasms (n = 21); Group 2: malignant breast neoplasms (n = 64). Histopathological sections were prepared with hematoxylin and eosin and Masson's trichrome for the visualization of connective tissue and assessment of tissue fibrosis through the analysis of the Image ProPlus version 4.5 program. Statistical analysis was performed using the Kruskal-Wallis test, Pearson test correlation and the median percentage of fibrosis in malignant tumors. Sensitivity, specificity, positive and negative predictive value, test accuracy for malignancy diagnosis and relation between the percentage of fibrosis and the probability of diagnosis being malignant were tested by binary logistic regression with significance level of 5% for all tests. The most frequent age was 10 years and several races were found with predominance of mixed females. Non-neoplastic mammary lesions were ductal (4) and lobular hyperplasia (6) and benign neoplasms were: cystic (1), complex (4) and tubular (2) adenoma and benign mixed tumor (4). Malignant neoplasms were complex (7), squamous (2), tubulopapillary (18), solid (13) in situ carcinoma (3) and malignant mixed tumor (21). The most frequent histopathological grade was grade I (29) followed by grade II (28) and III (7). Fibrosis in malignant breast neoplasms was classified as severe (45), moderate (14), and discrete (5). Statistical analysis revealed a significant difference (p = 0.0284) in the percentage of fibr... (Complete abstract click electronic access below) / Doutor

No Brasil as informações sobre o câncer estão distribuídas entre diferentes instituições que realizam o seu tratamento, nesse contexto são necessárias ferramentas para o levantamento do cenário nacional que possa auxiliar na atenção a doença. Este contexto motivou a criação do Oncogrid, que é uma grade computacional para integração e compartilhamento de dados médicos em oncologia e permitirá à comunidade médica a análise dos tratamentos aplicados com reflexos na gestão do câncer. Foi realizada uma pesquisa analizando as diferentes arquiteturas e componentes utilizados em projetos de grade voltados à saúde, a fim de propor uma arquitetura flexível, modular e escalável para o Oncogrid, em conformidade com as necessidades brasileiras. Realizou-se um projeto piloto entre o LSI/EPUSP e o NUTES/UFPE o qual implementou uma aplicação para geração de curvas de sobrevida utilizando o método Kaplan-Meier e serviu para avaliar a arquitetura do Oncogrid. Os resultados obtidos comprovaram a viabilidade da arquitetura utilizada e o potencial da proposta de uma grade computacional como um novo paradigma para a integração e compartilhamento de informações. O Oncogrid mostrou-se uma arquitetura computacional interessante para a realidade brasileira, especialmente no acesso as informações distribuídas, o que pode fornecer maiores subsídios para a evolução dos tratamentos e desenvolvimento de novas frentes de pesquisas. / In Brazil the cancer information is distributed among several institutions that accomplish your treatment, in this context we are need tools to build a national scenery that can be aid the cancer care. This context motivated the Oncogrid creation that is a grid computing for integration and sharing medical data in oncology and will allow the medical community to analise the applied treatments with reflection in cancer management.A study was done to analise the several architectures and components used in grid projects to health care, making possible to propose a flexible, modular and scalable architecture to the Oncogrid accordingly with the brazilian reality. An initial project between LSI/EPUSP and NUTES/UFPE that was developed an application to plot the survival curve using the Kaplan-Meier method and allow the evaluation of the Oncogrid architecture. The results achieved confirm the architecture viability used and the proposal potentiality of a grid computing with a new paradigm to the integration and sharing informations. The Oncogrid shows a viable computing architecture to Brazil, especially to access distributed information that can be prove great contributions to treatment evolution and to develop new research areas.

Introdução: A ciclina D1 constitui um importante regulador do ciclo celular e pode funcionar como co-regulador de transcrição. A superexpressão da ciclina D1 tem sido associada ao desenvolvimento e progressão do câncer. A degradação irregular da ciclina D1 pode ser responsável pelos seus níveis elevados em algumas neoplasias malignas. A ciclina D1, além disso, modula indiretamente a estrutura da cromatina e transcrição de genes envolvidos na proliferação e diferenciação. Mutações, amplificação e superexpressão da ciclina D1, que alteram a progressão do ciclo celular, são observadas frequentemente em várias apresentações de neoplasias malignas, incluindo o carcinoma epidermóide de laringe, e as elucidações inferidas destas observações podem trazer melhor entendimento à oncogênese. Objetivo: O objetivo deste estudo foi comparar a expressão imunoistoquímica de ciclina D1 e a ocorrência de metástase linfática em estádios III e IV de carcinoma epidermóide de laringe. Métodos: Estudo retrospectivo, coorte longitudinal, por avaliação imunoistoquímica e quantificação digital da imunoexpressão nuclear e citoplasmática de ciclina D1 em espécimes de tumor preservados em parafina oriundos de pacientes consecutivos submetidos à cirurgia oncológica radical, entre 1999 e 2004. A sobrevida global dos pacientes foi avaliada, bem como a idade, sexo, tabagismo, estado de comprometimento linfático, grau de diferenciação e estadiamento (pTNM). A análise estatística teve como significância valores de p< 0.05. A curva de sobrevida foi elaborada utilizando o método de Kaplan-Meier. Resultados: Houve imunomarcação citoplasmática em 566 (1,2%) células, imunomarcação nuclear em 13788 (29,6%) células, a relação do IPc e IPn foi de 0,007 (0,7%), ausência de imunomarcação celular foi observada em 32210 (69,1%) células, perfazendo um total de 46554 (100%) células investigadas. Entre os 28 (59,5%) casos que não apresentaram metástase linfática, o IPn foi de 26,8 (9,7 - 46,9) e o IPc foi de 0,1 (0 0,3); naqueles 19 (40,4%) em que foi observada metástase linfática, o IPn foi de 26,7 (16,7 39,0) e o IPc foi de 0,3 (0 - 1,0). Conclusões: Não houve associação estatisticamente significante entre expressão nuclear e citoplasmática de ciclina D1, em carcinoma epidermóide primário de laringe, e ocorrência de metástase linfática cervical, graus de diferenciação histológica, bem como recidiva loco-regional e metástase hematogênica. O presente estudo não subsidia a superexpressão de ciclina D1 como fator limitante de sobrevida global / Background: Cyclin D1 is an important regulator of cell cycle progression and can function as a transcriptional co-regulator. The overexpression of cyclin D1 has been linked to the development and progression of cancer. Abnormal cyclin D1 degradation appears to be responsible for the increased levels of cyclin D1 in several cancers. Recent findings have identified novel mechanisms involved in the regulation of cyclin D1 stability. Cyclin D1 belongs to the family of cyclin proteins which function as the regulatory subunits of cyclin/cyclin dependent kinase (Cdk) holoenzymes that regulate entry into and progression through the cell cycle. Cyclin D1 expression is induced upon stimulation by growth factors (e.g. EGF, IGF-I/II), aminoacids, hormones, and oncogenes such as Ras, Src, ErbB2, and SV40 T antigen. Cdk4 and Cdk6 can partner with cyclin D1 in early to mid-G1 phase to phosphorylate and inactivate the cell cycle inhibitory function of the retinoblastoma protein (pRB) in cooperation with cyclin E/Cdk2. Cyclin D1 is also known to modulate local chromatin structure and transcription of genes involved in proliferation and differentiation through CDK-independent association with histone acetylases (e.g. CBP, P/CAF) and deacetylases. Mutations, amplification or overexpression of cyclin D1, which alters cell cycle progression, are observed frequently in a variety of tumors, including laryngeal squamous cell carcinoma, and may contribute to oncogenesis. Methods: This was a retrospective study by immunohistochemical determination of cyclin D1 in fixated and paraffin-embedded tumour especimens from 47 consecutive patients with squamous cell carcinoma in larynx treated by curative oncological surgery from 1999 to 2004. Survival of patients was related to age, gender, nodal status and stage at termination of treatment. Significant differences were considered for p<0.05. Results: Cytoplasmic immunostain was observed in 566 (1,2%) cell, nuclear immunostain in 13788 (29,6%) cell, relationship between PIc and PIn was 0,007 (0,7%), absent cell immunostain was observed in 32210 (69,1%), and total 46554 (100%). Among 28 (59,5%) cases with no lymph node metastasis, PIn was 26,8 (9,7 - 46,9) and PIc was 0,1 (0 0,3); those 19 (40,4%) with lymph node metastasis, had a PIn of 26,7 (16,7 39,0) and PIc of 0,3 (0 -1,0). Conclusions: According to these results, it has been concluded that cyclin D1 showed nuclear and cytoplasmic expression in larynx squamous cell carcinoma; however, tumor cyclin D1 expression was not significantly associated with lymph node metastasis when quantified by quantitative or semiquantitative methods. Besides, cyclin D1 expression showed no influence in overall survival

A realização deste estudo se pauta no fato de que, até o momento, não se tem conhecimento da existência de algum instrumento de abordagem quantitativa que identifica e avalia competências de enfermeiros que atuam em setores de oncologia. Dessa forma, a construção e a validação de uma ferramenta com esta finalidade poderá contribuir para a organização desses serviços, visando a identificação de potencialidades e desafios a serem percorridos por esses profissio- nais, em busca do desenvolvimento profissional e consequentemente, a melhoria na assistência ao paciente oncológico. O estudo teve como objetivo geral descrever o processo de construção e validação semântica de um instrumento para avaliação de competências de enfermeiros que atuam em oncologia. Pesquisa metodológica, realizada em duas etapas: fase teórica, composta por planejamento e seleção dos referenciais teórico-metodológicos; observações diretas, não participantes das atividades desenvolvidas por enfermeiros de uma unidade oncológica; cons- trução de domínios e itens do instrumento; validação de face e conteúdo e análise semântica realizada por enfermeiros da área. Posteriormente, temos a fase empírica que engloba o piloto. Quanto a construção e validação dos itens do instrumento, utilizou-se a ferramenta formulários Google Docs Off line, disponibilizado por meio eletrônico. Na análise semântica o instrumento foi facilmente compreendido pelos participantes, assim o instrumento ficou composto por 30 itens de competências para o enfermeiro oncológico. Foi submetido ao teste piloto com 61 en- fermeiros, predominantemente do sexo feminino, idade entre 31 e 35 anos, tempo de conclusão da Graduação entre cinco e 10 anos e experiência em oncologia acima de cinco anos. O ins- trumento demonstrou satisfatória consistência interna dos itens com alfa de Cronbach de 0,75, sendo denominado de Questionário de Avaliação de Competências de Enfermeiros que atuam em Oncologia (QACEO). A contribuição do estudo reside em descrever cada etapa do processo metodológico, bem como, disponibilizar um instrumento apropriadamente testado, que visa identificar as competências de enfermeiros que atuam na oncologia / This study is guided in the fact that, until this moment, has no knowledge of the existence of a quantitative approach instrument that identifies and evaluates skills of nurses working in on- cology sectors. Thus, the construction and validation of a tool for this purpose can contribute to the organization of these services for the identification of potentialities and challenges to be followed by these professionals in search of professional development and consequently the im- provement in patient care oncological. The study aimed to describe the process of construction and semantic validation of an instrument for evaluating skills of nurses working in oncology. Methodological research, performed in two steps theoretical phase, consisting of planning and selection of the theoretical and methodological references; direct observations, not participa- ting in the activities developed by nurses in an oncology unit; construction domains and items of the instrument; face validity and content and semantic analysis performed by nurses from the area. Subsequently, we have the empirical phase which includes the pilot. The construction and validation of the instrument items, used the Google Docs Forms Off line tool, available electronically. In the semantic analysis the instrument was easily understood by the partici- pants, and the instrument was composed of 30 items of competencies for oncology nurses. It was submitted to the pilot test with 61 nurses, predominantly female, aged between 31 and 35 years of graduation completion time between five and 10 years and experience in oncology over five years. The instrument showed satisfactory internal consistency of items with 0.75 Cron- bach\'s alpha, being denominated Nurses Competencies evaluation questionnaire of working in Oncology (QACEO). The contribution of the study is to describe each step of the methodolo- gical process, as well as provide an appropriately tested instrument, which aims to identify the competencies of nurses working in oncology

O surgimento do câncer do filho na vida da família é um evento que promove muitos desafios para os quais a família nem sempre está preparada. Este estudo teve como objetivo compreender a experiência de sofrimento da família que vivencia o câncer da criança. A pesquisa de narrativa foi a metodologia utilizada, a perspectiva teórica de análise dos dados foi o Interacionismo Simbólico. Foram conduzidas entrevistas semiestruturadas com 12 famílias que viviam a experiência de ter um filho com câncer. A análise dos dados seguiu a abordagem das categorias com ênfase no conteúdo e possibilitou a identificação de dois temas: A INCERTEZA DECORRENTE DO CÂNCER DO FILHO e A VIDA FAMILIAR SACRIFICADA PARA PRIORIZAR O CUIDADO DO FILHO. A invasão da vida da família pelo câncer da criança é um processo marcado por incertezas, capaz de promover mudanças importantes na organização familiar. O sofrimento na vida familiar da criança com câncer é construído no contexto de interações entre a família, o câncer e o tratamento. Ao definir o câncer do filho, como uma ameaça à vida da criança, a família age com o propósito de salvar o filho. A incerteza e as mudanças ocasionadas pelo medo de perder a criança geram sofrimento à família que sustentada pela esperança em poder salvar o filho, prioriza o cuidado à criança e sacrifica a vida familiar. O sofrimento é composto pelas incertezas da família decorrentes do câncer e pelo sacrifício da vida familiar ao tentar amenizar a incerteza / Cancer appearance of a son in family life is an event that promotes many challenges family is not always prepared. This study had as objective to understand the suffering experience of family who deeply lives the child cancer. Used methodology was the Narrative Research; theoretical perspective of data analysis was Symbolic Interactionism. Semi-structuralized interviews had been accomplished with 12 families who live the experience to have a son with cancer. Data analysis followed the category approach with emphasis in content, and made possible two-subject identification: UNCERTAINTY ARISING OUT OF SONS CANCER, and FAMILY LIFE SACRIFICED TO PRIORITIZE SONS CARE. Family life invasion by child cancer is a process marked by uncertainties, capable to promote important changes in family organization. Family life suffering with child cancer is constructed in an interaction context among family, cancer, and treatment. When defining son cancer as a threat to childs life, the family acts aiming at saving the son. Uncertainty and changes caused by fear to lose the child generate suffering to family, who supported by hope in being able to save the son, prioritizes child care, and sacrifices the own family life. This suffering is composed by family uncertainties arising out of cancer, and family life sacrifice when trying to render less arduous the uncertainty

Tese de mestrado integrado. Bioengenharia. Universidade do Porto. Faculdade de Engenharia.. 2011

Los microRNAs (miRNAs) son unas pequeñas moléculas de RNA (20-25nt) que no codifican para proteína, sin embargo actúan inhibiendo la traducción a proteína de RNAs mensajeros mediante la unión a su región UTR 3'. Se ha visto que estos miRNAs juegan un papel esencial en la regulación de la diferenciación celular y en el mantenimiento del estado pluripotente en las células madre. De la misma manera se los ha visto desregulados en múltiples tumores, llegando a ser considerados en algunos casos oncogenes o genes supresores de tumores.En la presente tesis se realizado un análisis de la expresión de miRNAs maduros en dos modelos tumorales diferentes: por un lado se ha analizado el patrón de expresión de miRNAs en tejido tumoral y normal de pacientes afectos de cáncer colorectal y en muestras de colon embrionario humano de embriones de 7-12 semanas de desarrollo. Por otro lado se ha analizado el patrón de expresión de miRNAs en ganglios de pacientes afectos de linfoma de Hodgkin clásico y en ganglios normales. Para ello se han analizado un total de 156 miRNAs maduros mediante stem-loop RT-PCR y PCR a tiempo real(TaqMan). La validación de los resultados se ha realizado mediante el uso de líneas celulares (DLD1 de cáncer colorectal, y L-428, HD-MY-Z y L-1236 de linfoma de Hodgkin) y mediante hibridación in situ de miRNAs con sondas de tipo LNA(Exiqon) en la plataforma automática Bond Max (Vision Biosystems).En el análisis del cáncer colorectal y la embriogénesis del colon se ha detectado una expresión solapada de miRNAs entre la mucosa colónica embrionaria y el cáncer colorectal. Se ha determinado una firma de miRNAs que caracteriza al cáncer colorectal de estadio I y II. Se ha definido también el patrón de expresión de miRNAs durante la embriogénesis del colon. Además hemos demostrado que el cluster de miRNAs miR-17-92 y su proteína diana E2F1 comparten un patrón de expresión común entre la embriogénesis del colon humano y la carcinogénesis colorectal, actuando en la regulación del proceso de proliferación celular. En este sentido, la hibridación in situ confirmó la sobreexpresión de miR-17-5p en la base de las criptas colónicas, en el compartimiento proliferativo. Por otro lado, en el estudio del patrón de expresión de miRNAs en el linfoma de Hodgkin clásico (LHc), se ha encontrado una firma de 25 miRNAs que caracterizan a este LHc. Entre estos miR-21, miR-134 y miR-138 mediante hibridación in situ se los ha detectado en el citoplasma de las células de Hodgkin/Reed Sternberg (H/RS). La validación de los 25 miRNAs en las líneas celulares ha demostrado que 20 son expresados por las líneas celulares y únicamente 5 son de expresión exclusiva del microambiente reactivo. Por otro lado se han definido 32 miRNAs que permiten discriminar entre el subtipo histológico esclerosis nodular, del subtipo celularidad mixta, de los cuales 11 mostraban diferencias que caracterizaban a las células tumorales de un tipo u otro. Además se analizó si la presencia del virus de Epstein Barr (EBV) estaba alterando el patrón de miRNAs en los pacientes de LHc EBV+ respecto a los EBV-, y se encontraron un conjunto de 10 miRNAs diferencialmente expresados entre los dos grupos de pacientes. Finalmente se vio que miR-138 estaba sobreexpresado en estadios iniciales (I-II) y se infraexpresaba en estadios avanzados (III-IV).Los miRNAs se deben considerar como moléculas claves tanto en la embriogénesis del colon, como en la transformación neoplásica del epitelio colónico, así como en el LHc, pudiendo ser utilizadas en un futuro como herramienta terapéutica. / MicroRNAs (miRNAs) are negative regulators of gene expression that play an important role in hematopoiesis and tumorigenesis and have been shown to be essential to regulate cell differentiation and maintenance of the pluripotent cell state.To date, no evidence has linked miRNA expression in embryonic and tumor tissue. We assessed the expression of mature miRNAs in human embryonic colon tissue and in colorectal cancer and paired normal colon tissue. Overlapping miRNA expression was detected between embryonic colonic mucosa and colorectal cancer. We demonstrated that miR-17-92 cluster and expression of its target E2F1 share a common pattern between human colon embryogenesis and colonic carcinogenesis, regulating the proliferation process. In this sense, in situ hybridization assay confirmed the overexpression of miR-17-5p in the crypt progenitor compartment. miRNAs pathways must be considered to be included as major players contributing to both embryonic development and neoplastic transformation of colonic epithelium. In other hand, we analyzed miRNA expression in classic Hodgkin lymphoma (cHL) and the influence of Epstein-Barr virus (EBV) infection on the miRNA expression profiles. The expression of 157 miRNAs in lymph nodes from 49 cHL patients and 10 reactive lymph nodes (RLNs) was analyzed by real-time polymerase chain reaction (PCR). Hierarchic clustering revealed 3 well-defined groups: nodular sclerosis cHL, mixed cellularity cHL, and RLNs. A distinctive signature of 25 miRNAs differentiated cHL from RLNs, and 36 miRNAs were differentially expressed in the nodular sclerosis and mixed cellularity subtypes. These results were validated in a set of 30 cHLs and 5 RLNs, and in 3 cHL cell lines. miR-96, miR-128a, and miR-128b were selectively down-regulated in cHL with EBV. Our findings suggest that miRNAs play an important role in the biology of cHL and may be useful in developing therapies targeting miRNAs.

En els darrers anys s´ha consolidat l´enfoc translacional en l´abordatge del càncer. Aquest es basa en la voluntat de comprendre la biologia tumoral i implementar clínicament aquest coneixement dissenyant nous fàrmacs capaços d´inhibir específicament molècules oncogèniques.En aquest context, s´han descobert els receptors tirosina-quinasa (RTK) com a proto-oncogens crucials en la diferenciació i proliferació cel·lular i com a molècules amb un gran paper en carcinogènesi. KIT i PDGFR són dos exemples paradigmàtics de RTK pels que s´han desenvolupat fàrmacs inhibidors, amb gran èxit terapèutic en aquells tumors, com el GIST, on aquestes proteïnes tenen un paper patogenètic crucial.L´enfoc translacional ha tingut un gran impacte en el camp dels tumors renals que representen un 3% dels tumors de l´economia i dels quals s´en reconeixen diferents subtipus. Els avenços en biologia molecular han permès definir la patogènia d´algunes entitats, sobretot del Carcinoma renal de cèl·lula clara (CRCC), un dels subtipus tumorals freqüents i més agressiu per l´alt nombre de pacients que desenvolupen malaltia metastàtica (30-50%) i pels quals s´estan buscant noves eines terapèutiques.Pel valor oncogènic i com a dianes terapèutiques del KIT i PGFR, aquest treball té com a objectiu estudiar l´expressió d´aquestes proteïnes per immunohistoquímica sobre teixit de tumors de cèl·lules renals. A més a més, en base a aquests resultats i la literatura es pretén discutir el seu valor com a dianes terapèutiques.En el nostre estudi es va demostrar expressió de KIT de forma específica en Carcinoma renal Cromòfob (ChRCC) i Oncocitoma (OR). També es va trobar sobreexpressió de KIT i PDGFR&#945; en la diferenciació sarcomatoide de carcinomes renals (SRCC) sense que aquesta s´associès amb mutacions en els exons 9, 11, 13, 17 del KIT ni en els exons 11, 12, 17, 18 de PDGFR&#945;; que són els més freqüent mutats en el GIST .Alhora vam observar expressió inespecífica en cèl·lules tumorals de PDGFR&#945; i PDGFR&#946; en un baix nombre de casos i de forma dèbil en diferents subtipus de tumors renals. Per contra, vam evidenciar sobreexpressió de PDGFR&#946; vascular de forma característica en un alt percentatge de CRCC. En base als nostres resultats, proposem la utilitat de KIT com a marcador en el diagnòstic diferencial de diferents subtipus tumorals. Alhora, hem demostrat que l´expressió de KIT i PDGFR&#945; en els SRCC no segueix el mateix model patogenètic que el GIST. La literatura sosté la necessitat de demostrar la implicació patogènica d´una proteïna en un tumor per plantejar l´efectivitat de la seva inhibició selectiva, essent l´expressió immunohistoquímica per si mateixa insuficient per sostindre aquest principi.Fins al moment, no es coneix si KIT i PDGFR tenen un paper oncogènic en el ChRCC, OR i en SRCC.Per tant, no hi ha suficients dades per proposar l´us d´inhibidors proteics contra aquestes proteïnes en ChRCC i SRCC disseminats.Per altra banda l´expressió vascular de PDGFR&#946; en CRCC si que té una base patogenètica ja que el seu lligand (PDGF) s´ha implicat directament en la seva biologia. Alhora aquesta expressió vascular és coherent amb els estudis que relacionen la isoforma beta del PDGFR amb la maduració dels pericits i en la promoció de l´angiogènesi.Per tant, els nostres resultats sostenen la relació del PDGFR&#946; en la patogènia del Carcinoma renal de cèl·lula clara i el valor terapèutic dels fàrmacs contra aquest receptor amb finalitat antiangiogènica.En conclusió, en el context de l´enfoc translacional del càncer i la necessitat d´implementació de nous fàrmacs inhibidors proteics pel tractament del carcinoma renal metastàtic, l´anàlisi d´expressió de RTK en tumors renals permet juntament amb la integració d´altres estudis, la discussió del valor diagnòstic i sobretot terapèutic d´aquestes dianes moleculars. / Renal Cell Neoplasms (RCN) represent 3% of cancer incidence and comprise different clinicopathologic entities. Malignant subtypes, specially the most frequent one Clear Cell Renal Cell Carcinoma (CRCC), remain the most lethal of urologic cancers due to the high rate of patients (30-50%) developing metastatic disease for whom new therapies are needed.Great advances in molecular biology have led to the identification of tyrosine-kinase receptors (TKR) as relevant proteins in tumorigenesis. Moreover the advent of selective inhibitors against them has raised interest on its expression in different tumors.PDGFR and KIT are two examples of TKR that have an oncogenic role in numerous neoplasms and can be inhibited pharmacologically. Because of its potential role as proto-oncogens and therapeutic targets; We aimed to study its immunohistochemical expression in RCN and to discuss its possible role as molecular targets.Our results highlight specific expression of KIT in Chromophobe renal cell carcinoma (ChRCC) and Renal Oncocytoma (RO). Overexpression of KIT and PDGFR&#945; was found in sarcomatoid differentiation of renal tumours (SRCC) without mutations in KIT exons 9,11,13,17 nor PDGFR exons 11,12,17,18 which are the most commonly mutated in GIST.Moreover inespecific and low expression of PDGFR&#945; and PDGFR&#946; was evidenced in tumoral cells in different RCN. In contrast, vascular expression of PDGFR&#946; was seen caracteristically in half of CRCC cases.According to our results, we propose KIT as a useful marker for differential diagnosis among RCN.Moreover we demonstrate that expression of KIT and PDGFR in SRCC doesn´t follow the same pathogenetic mecanism as GIST.Scientific community claims that immunohistochemical expression of a protein in a tumor is not enough to propose it as a therapeutic target and that demonstation of its pathogenetic role is needed. So as, there is still no evidence of participation of KIT-PDGFR in ChRCC, OR nor SRCC oncogenesis, there is not enough data to propose them as therapeutic targets.Conversely, in different studies PDGFR&#946; has been involved in CRCC pathogenesis and has been related to tumor angiogenesis by perycite recruitment. So that, vascular expression of PDGFR&#946; in CRCC favours its consideration as a therapeutic target in this tumor subtype.