No / Genotoxic agents can interact with DNA in germ cells possibly resulting in a heritable trait (germline mutation). Thus, in vitro male germ cell tests, which can detect phase specificity of such agents, could be used by regulatory agencies to help evaluate the potential risk of mutation. The male germ cell system now has a well-established model for studying phase specificity using the STA-PUT velocity sedimentation. On treatment with genotoxic agents, differences in chemical structure and metabolic differences in types of male germ cell lead to differing susceptibilities to genotoxicity, so careful investigation is required for phase specificity. This can yield valuable information about the potential mechanisms involved in the genotoxicity responses and thus increase the significance of the findings. This is especially important because mutations induced in the germline could also affect future generations. In this chapter, we briefly review the field of the male germ cell DNA damage response.

<p>Pension fund companies manage and invest large amounts of money on behalf of their members. In return for their contributions, members expect a benefit at termination of their contract. Due to the volatile nature of returns that pension funds attain, pension companies started attaching a minimum guaranteed amount to member&rsquo / s benefits. In this mini-thesis we look at the pioneering work of Brennan and Schwartz [10] for pricing these minimum guarantees. The model they developed prices these minimum guarantees using option pricing theory. We also look at the model proposed by Deelstra et al. which prices minimum guarantees in a stochastic financial setting. We conclude this mini-thesis with new contributions where we look at simple alternative ways of pricing minimum guarantees. We conclude this mini-thesis with an approach, related to the work of Brennan and Schwartz [10], whereby the member&rsquo / s benefit is maximised for a given minimum guaranteed amount, which comprises of multi-period guarantees. We formulate a method to find the optimal stream of these multi-period guarantees.</p>

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal.

I denna studie undersöktes hur man beskriver placering i den kausativa formen i ryska och hur språkinlärare med ryska som förstaspråk (L1) bedömer placeringsverb i svenska som andraspråk (L2). Analysen inkluderade både kvalitativa och kvantitativa metoder. Videoklipp med händelser tagna från ”Put &amp; Take project” (Bowerman et al., 2004) användes för att samla in data om placeringshändelser på ryska. Resultatet visade att deltagarna använde placeringsverben (med olika prefix) lozhit’ lägga och stavit’ ställa men däremot inte sadit’ sätta, som också förekommer i det ryska språket, men som har en mer specifik funktion jämfört med exempelvis nederländska (Rakhilina och Lemmens, 2003:320). Ett webbaserat formulär där svenska placeringsverb presenteras tillsammans med bilder av olika föremål (Andersson &amp; Gullberg, 2016) möjliggjorde insamling och analys av andraspråksinlärares bedömningar av svenska placeringsverb och även en jämförelse med data från svenska deltagare. Resultaten visade på stora likheter mellan den ryska gruppens bedömningar och tidigare undersökta svenska gruppers bedömningar. Detta tyder på att deltagare med ryska som L1 kan differentiera svenska placeringsverb, åtminstone när det gäller receptivt ordförråd och ej tidsbegränsade uppgifter. Skillnader kan eventuellt finnas på andra nivåer, t.ex. i produktivt ordförråd, något som behöver studeras vidare.

Many problems in financial world are being modeled by means of differential equation. These problems are time dependent, highly nonlinear, stochastic and heavily depend on the previous history of time. A variety of financial products exists in the market, such as forwards, futures, swaps and options. Our main focus in this thesis is to use the numerical analysis tools to solve some option pricing problems. Depending upon the inter-relationship of the financial derivatives, the dimension of the associated problem increases drastically and hence conventional methods (for example, the finite difference methods or finite element methods) for solving them do not provide satisfactory results. To resolve this issue, we use a special class of numerical methods, namely, the mesh free methods. These methods are often better suited to cope with changes in the geometry of the domain of interest than classical discretization techniques. In this thesis, we apply these methods to solve problems that price standard and non-standard options. We then extend the proposed approach to solve Heston' volatility model. The methods in each of these cases are analyzed for stability and thorough comparative numerical results are provided.

Les marchés financiers ont connu, grâce aux études réalisées durant les trois dernières décennies, une expansion considérable et ont vu l'apparition de produits dérivés divers et variés. Parmi les plus répandus, on retrouve les options américaines. Une option américaine est par définition une option qu'on a le droit d'exercer avant l'échéance convenue T. Les plus basiques sont le Put ou le Call américain (respectivement option de vente (K - x)+ ou d'achat (x - K)+). La première partie, et la plus conséquente, de cette thèse est consacrée à l'étude des options américaines dans des modèles exponentiels de Lévy. On commence dans un cadre multidimensionnel caractérise le prix d'une option américaine, dont le Pay-off appartient à une classe de fonctions non forcément bornées, à l'aide d'une inéquation variationnelle au sens des distributions. On étudie, ensuite, les propriétés générales de la région d'exercice ainsi que de la frontière libre. On affine encore ces résultats en étudiant, en particulier, la région d'exercice d'un Call américain sur un panier d'actifs, où on caractérise en particulier la région d'exercice limite (à l'échéance). Dans un deuxième temps, on se place dans un cadre unidimensionnel et on étudie le comportement du prix critique (fonction délimitant la région d'exercice) d'un Put américain près de l'échéance. Particulièrement, on considère le cas où le prix ne converge pas vers le strike K, dans un modèle Jump-diffusion puis dans un modèle où le processus de Lévy est à saut pur avec un comportement proche de celui d'un &-stable. La deuxième partie porte sur l'approximation numérique de la Credit Valuation Adjustment (CVA). On y présente une méthode basée sur le calcul de Malliavin inspirées de celles utilisées pour les options américaines. Une étude de la complexité de cette méthode y est aussi présentée et comparée aux méthodes purement Monte Carlo et aux méthodes fondées sur la régression.

Many problems in financial world are being modeled by means of differential equation. These problems are time dependent, highly nonlinear, stochastic and heavily depend on the previous history of time. A variety of financial products exists in the market, such as forwards, futures, swaps and options. Our main focus in this thesis is to use the numerical analysis tools to solve some option pricing problems. Depending upon the inter-relationship of the financial derivatives, the dimension of the associated problem increases drastically and hence conventional methods (for example, the finite difference methods or finite element methods) for solving them do not provide satisfactory results. To resolve this issue, we use a special class of numerical methods, namely, the mesh free methods. These methods are often better suited to cope with changes in the geometry of the domain of interest than classical discretization techniques. In this thesis, we apply these methods to solve problems that price standard and non-standard options. We then extend the proposed approach to solve Heston' volatility model. The methods in each of these cases are analyzed for stability and thorough comparative numerical results are provided.

Mémoire numérisé par la Division de la gestion de documents et des archives de l'Université de Montréal

<p>Pension fund companies manage and invest large amounts of money on behalf of their members. In return for their contributions, members expect a benefit at termination of their contract. Due to the volatile nature of returns that pension funds attain, pension companies started attaching a minimum guaranteed amount to member&rsquo / s benefits. In this mini-thesis we look at the pioneering work of Brennan and Schwartz [10] for pricing these minimum guarantees. The model they developed prices these minimum guarantees using option pricing theory. We also look at the model proposed by Deelstra et al. which prices minimum guarantees in a stochastic financial setting. We conclude this mini-thesis with new contributions where we look at simple alternative ways of pricing minimum guarantees. We conclude this mini-thesis with an approach, related to the work of Brennan and Schwartz [10], whereby the member&rsquo / s benefit is maximised for a given minimum guaranteed amount, which comprises of multi-period guarantees. We formulate a method to find the optimal stream of these multi-period guarantees.</p>

L’incidence du cancer du rein et sa mortalité associée se sont accrues au cours des dernières années. Le type de cancer rénal le plus fréquent est celui nommé Cancer Rénal à Cellules Claires (CRCC) où le plus souvent, le gène suppresseur de tumeur Von Hippel Lindau (VHL) est inactivé. Malgré une détection plus précoce, l’évolution de la pathologie demeure incertaine, en particulier quand les patients développent des métastases ou acquièrent une résistance au traitement (25-30% des patients). De nouvelles thérapies ciblant des kinases (Sunitinib, Sorafenib ou Temsirolimus) bien que très prometteuses conduisent très souvent à l’acquisition de résistance. Dans ce contexte, il est urgent de développer de nouveaux modèles prédictifs de la réponse des patients aux traitements et d'identifier de nouvelles cibles thérapeutiques.Ma thèse de science visait trois objectifs complémentaires : 1) Identifier par criblage chimio-génomique des kinases comme cibles thérapeutiques combinées. 2) Etablir deux modèles de culture 3D de cancer du rein qui intègrent le microenvironnement d’une tumeur: les sphéroïdes et la culture organotypique de coupe de tissus. 3) Etudier la chimio-sensibilité de ces modèles à une combinaison de molécules identifiées dans le criblage.Un criblage cellulaire a été réalisé sur la plateforme de Criblage de Molécules BioActives (CEA- Grenoble). Il a consisté à tester 80 molécules inhibitrices de protéine-kinases en combinaison avec l’extinction génique par interférence ARN (shRNAs lentiviraux) de 36 cibles potentielles connues pour leur implication dans divers cancers. La lignée cellulaire choisie (786-O) est dérivée d’une tumeur rénale à cellules claires radio et chimio-résistante et dépourvue de VHL. Parmi les touches qui compromettent la viabilité des cellules 786-O, la combinaison choisie pour son efficacité cible deux kinases importantes dans le contrôle de la survie cellulaire et de la réparation de l’ADN CK2 et ATM. Le statut VHL des cellules module de façon dramatique leur sensibilité à cette combinaison, l’association de ces deux inhibiteurs étant plus efficace sur les cellules 786-O (VHL -) que sur les mêmes cellules dans lesquelles VHL a été réintroduit (VHL+). Au sein d’une tumeur, les différents niveaux d’oxygénation constituent une variation environnementale supplémentaire créant des susceptibilités ou des résistances aux traitements thérapeutiques. Pour déterminer l’impact de nos molécules dans ce contexte, nous avons testé la viabilité des cellules 786-O VHL+ et VHL- dans des conditions normoxiques (21% O2) ou hypoxiques (1,5% O2), en présence des molécules seules ou en combinaison. En normoxie, une diminution synergique de la viabilité des cellules 786-O VHL- est observée en présence de la combinaison, alors que cet effet n’a pas lieu sur les cellules 786-O VHL+. Cette synergie est potentialisée en condition hypoxique. Au niveau mécanistique, les voies de signalisation de stress cellulaires sont d’avantage activées dans les cellules VHL- en présence de la combinaison de molécules comparé au traitement avec chacune des molécules seules. Dans les sphéroïdes tumoraux multicellulaires reproduisant l’organisation d’une micro-tumeur, nos résultats montrent que notre combinaison de molécules induit d’avantage l’apoptose des cellules VHL- que les molécules seules, alors que les cellules VHL+ ne sont sensibles à aucun des traitements.Ces résultats montrent que l’action de nos molécules combinées est clairement plus efficace dans un modèle 3-D. Ils démontrent également qu’il est possible d’objectiver une pharmaco-modulation de la viabilité de cultures organotypiques de tumeur du rein par des combinaisons d’inhibiteurs chimiques de protéine-kinases. Les perspectives de ce travail sont la validation de cette combinaison sur des tumeurs humaines et l’exploitation des cultures organotypiques comme test personnalisé de réponse aux traitements. / Renal cell carcinoma accounts for 3% of all malignant diseases in adults making it the 10th most common cancer in France. The most frequent type of Kidney cancer is Clear Cell Renal Cell Carcinoma (CCRCC). Almost all CCRCC show an inactivation of the Von Hippel Lindau tumour suppressor gene (VHL). Between 25-30% of the patients will develop metastatic renal cell carcinoma (mRCC) by the time they are diagnose or become unresponsive to all treatments and in these cases, the disease has a rapid progression. Over the past years, kinase-targeted therapies (Sunitinib, Sorafenib, Temsirolimus) have become the mainstay of treatment for mRCC, however, most, if not all, patients acquire resistance to these approaches over time.In this context my PhD had 3 goals: a) to find a new combinatory targeted therapy through a High Throughput Screening; b) to establish 3D models mimicking the real environment of the tumours (spheroids, Tissue Slice Culture); c) to validate the Hits through different molecular and cellular biology studies.We conducted a synthetic lethal screen on the CMBA platform (CEA-Grenoble), choosing 36 potential genes targets and 80 kinases inhibitors drugs. Each of the target gene was silenced by a transduction with shRNA Lentivirus into the 786-O cell line derived from ccRCC that lacks the tumour suppressor VHL, is radio- and chemo-therapy resistant, has increased mobility and is highly metastatic. Among the hit combinations that affect cell viability, one of them was chosen because it targets two important kinases involved in cell survival and DNA repair: CK2 and ATM. Moreover, this combination is specifically more active in the 786-O VHL- cells than in 786-O VHL+ cell line. We evaluated the effect of our drugs on the viability of our 786-O VHL+ and VHL- cells in normoxic (21% O2) or hypoxic (1.5% O2) conditions that reflect different environments that are present in a tumour. Surprisingly, in normoxia, we found a synergetic effect of the drug mix only on the 786-O VHL- cells but not on 786-O VHL+ cells. Furthermore, this effect was even stronger in conditions of Hypoxia (up to 20% of synergism).Mechanistically, an up-regulation of the stress pathways was much stronger in the VHL- cells in the presence of the combination than with the drugs alone. No apoptosis was detected in this 2D models. In Multi-Cellular Tumour Spheroid (MCTS) where the organization of a micro-tumour is reproduced, our drugs are even more effective in inducing cell apoptosis than in 2D monolayers of 786-O VHL- cells. These results also demonstrate that pharmaco-modulation of viability of renal tumour organotypic culture by chemical combination targeting protein kinases can be studied. Perspectives of this work are the validation of this drug combination on human renal tumours and the use of organotypic culture as a test for personalized treatment response.