O diabetes mellitus (DM) é uma doença metabólica associada a danos, disfunção e insuficiência de diversos órgãos, sendo a fragilidade óssea apontada por estudos recentes como também associada ao DM. Os mecanismos que justificam o maior risco de fraturas em diabéticos tipo 2 não são bem compreendidos. A influência do trato gastrointestinal e seus hormônios no remodelamento ósseo tem sido comprovada em animais e em indivíduos sadios, sendo o Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) e a serotonina hormônios com produção intestinal estimulada pela ingestão de nutrientes, existindo algumas evidências de que os mesmos têm efeitos no metabolismo ósseo. O presente estudo comparou a dinâmica dos marcadores ósseos, da serotonina e do GLP-2 em resposta à refeição mista em mulheres pósmenopausadas diabéticas em relação a controles não diabéticas. Foram incluídas 43 mulheres pós-menopausadas com densidade mineral óssea (DMO) reduzida, 23 com diabetes (grupo DM) e 20 controles (grupo CO). Depois do jejum de 12 horas, essas mulheres foram submetidas ao teste de refeição padrão, e as amostras de sangue foram coletadas nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos para a dosagem de telopeptídeo C-terminal do colágeno tipo I sérico (CTX), osteocalcina (OC), GLP-2 e serotonina. O grupo DM apresentou maior índice de massa corporal, bem como maior densidade mineral óssea (DMO) de colo de fêmur e quadril. Nos tempos basais as mulheres diabéticas apresentaram concentrações plasmáticas de LH e FSH, bem como dos marcadores ósseos osteocalcina e CTX menores que no grupo CO. Em resposta a refeição padrão houve, em ambos os grupos, diminuição na concentração do CTX e da osteocalcina, e aumento na de GLP-2, sem alteração significativa da serotonina. A resposta do CTX à refeição foi menor no grupo DM, e a da serotonina maior no grupo CO em um único tempo do teste. Em relação a OC e ao GLP-2, não houve diferença entre os grupos avaliados ao longo do teste de refeição. As mulheres diabéticas tipo 2 tiveram maior DMO de fêmur. Além disso, os resultados sugerem que o remodelamento ósseo das mulheres diabéticas está alterado, com os marcadores ósseos reduzidos. A influência da ingestão de nutrientes na reabsorção óssea também foi alterada pela DM, não se reconhecendo nesse estudo qualquer papel do GLP-2 ou da serotonina na alteração do metabolismo ósseo em mulheres diabéticas tipo 2 / Type 2 diabetes mellitus is metabolic disease associated with long-term damage, dysfunction, and failure of various organs; recent studies indicate that diabetes itself is associated with bone fragility. The mechanisms underlying the increased fracture risk in type 2 diabetes are not well understood. The influence of the gastrointestinal tract and its hormones in bone remodeling has been demonstrated in animals and in healthy subjects. Glucagon-like peptide-2 (GLP-2) and serotonin are enteric hormones stimulated by nutrient intake, and there is some evidence that these hormones could have some effects on bone metabolism. We studied the dynamics of bone markers, serotonin and GLP- 2 in response to a mixed meal in diabetic postmenopausal women, in comparison with nondiabetic controls. 43 post-menopausal women with reduced bone mineral density (BMD) were enrolled, 23 with diabetes (DM group) and 20 normal control (CO group). After an overnight fast (12h), subjects were submitted to a standard meal test. Blood samples were drawn for C-terminal crosslinked telopeptide (CTX), osteocalcin (OC), GLP-2 and serotonin at 0, 30, 60, 120 and 180 minutes. The DM group had higher body mass index, and higher BMD of the femoral neck and hip. The basal values of of LH and FSH as well as the bone markers osteocalcin and CTX were lower in the DM group than in the CO group. After the standard meal test, there was a decrease in the concentration of CTX and osteocalcin, and an increase in GLP-2 in both groups. No changes in concentrations of serotonin were observed over the test meal. The response of the CTX meal was lower in the DM group, and the serotonin concentration was greater in the CO group in a single test time. In relation to e OC and GLP-2, there were no differences among the groups throughout the test meal. Type 2 diabetic women had higher bone mineral density (BMD) in the femur. Furthermore, the results suggest that the bone remodeling of diabetic women is altered, with their biochemical bone markers reduced. The influence of nutrient intake on bone resorption was also altered by DM, but in this study we could not recognize the role of GLP- 2 and serotonin in influencing the bone metabolism in type 2 diabetic

INTRODUÇÃO: O balão intra-aórtico (BIA) representa o mecanismo de assistência ventricular mais frequentemente utilizado em pacientes com insuficiência cardíaca (IC), no Brasil. OBJETIVO: Neste trabalho, avaliamos a ação do BIA sobre o fluxo sanguíneo carotídeo e braquial, além do seu efeito sobre os marcadores de perfusão tecidual e sobre o peptídeo natriurético cerebral (BNP). MÉTODOS: Entre julho de 2006 e maio de 2009, 33 pacientes foram avaliados, sendo 10 excluídos. Os pacientes foram inicialmente mantidos com o BIA em modo 1:1, com insuflação máxima, para a fase inicial do estudo (condição 1). Realizou-se coleta de gasometria arterial, venosa central e BNP (condição EXA1). Foi realizada ultrassonografia vascular de alta definição, para captação de imagens das curvas de velocidade de fluxo sanguíneo, e medida dos diâmetros arteriais sistólico e diastólico (condição MD1). Em seguida, foi avaliada a resposta vascular frente à hiperemia reativa (condição HR1). Realizado o estudo na condição 1, o BIA foi modificado para 1:3 com insuflação mínima (condição 2) e todos os exames laboratoriais (condição EXA 2) e ultrassonográficos (condição MD2 e condição HR2) foram repetidos. Após a condição 2, passou-se à condição 3, na qual o BIA foi novamente modificado para a assistência 1:1, com insuflação máxima. Da mesma forma que nas condições anteriores, foram realizados exames laboratoriais (condição EXA 3) e a ultrassonografia (condição MD3 e HR3). A avaliação estatística foi realizada através da análise de variância para medidas repetidas e o uso do teste não paramétrico de Friedman. RESULTADOS: A idade média dos pacientes selecionados foi de 49,7 ± 13 anos, sendo 17 (74%) do sexo masculino e 6 (26%) do sexo feminimo. Quanto à etiologia, 9 (39%) pacientes eram portadores de miocardiopatia isquêmica, 8 (34%) miocardiopatia dilatada idiopática, 4 (17%) tinham etiologia chagásica e 2 (8%) por valvopatias. A fração de ejeção, estimada pelo ecocardiograma variou de 14 a 40%, com Resumo média de 22 +-8%. Nove pacientes (39%) encontravam-se em fila para transplante cardíaco, no momento da inclusão no protocolo, e a mortalidade durante a internação foi de 60,8%. Analisados os dados laboratoriais, não houve, entre as três medidas realizadas, diferença com significância estatística nos valores de bicarbonato arterial (BIC), assim como, nos valores de excesso de base (BE). Também não detectamos mudanças na saturação venosa central de oxigênio (SVcO2), no nível sérico de BNP e no gradiente venoarterial de CO2(DeltaPCO2). Os resultados das análises da velocidade de fluxo, índice de fluxo carotídeo e integral velocidade-tempo na condição MD1, MD2 e MD3 não revelaram diferenças estatisticamente significantes. Analisado o território braquial, considerando a velocidade de fluxo braquial não houve diferença entre a condição MD1 e a condição MD2 e entre a condição MD1 e a condição MD3. Entretanto, identificamos diferença entre as condições MD2 e MD3 (p=0,01). Não encontramos diferença com significância entre as três condições considerando o índice de fluxo e a integral velocidade-tempo. Na prova de hiperemia reativa não encontramos alteração entre as condições HR1, HR2 e HR3, quando avaliamos a velocidade de fluxo, o índice de fluxo e a integral velocidade-tempo. A dilatação fluxo mediada da artéria braquial (DILA) encontrava-se alterada desde o momento inicial, porém o protocolo não revelou alterações entre HR1, HR2 e HR3. CONCLUSÃO: Em pacientes com insuficiência cardíaca, a assistência com o BIA não modificou o fluxo sanguíneo regional em território cerebral e muscular esquelético avaliados pelo fluxo da carótida e artéria braquial, respectivamente. Da mesma forma, não houve alteração da perfusão tecidual e função cardíaca avaliados pelos marcadores do metabolismo oxidativo e sobrecarga hídrica utilizados. A função endotelial avaliada na condição de duplo pulso de fluxo da artéria braquial propiciada pela assistência circulatória do BIA evidenciou-se alterada com dimunuição da reatividade vascular / BACKGROUND: The intra-aortic balloon (IAB) represents the mechanism of ventricular assist more often used in patients with heart failure (HF) in our midst. OBJECTIVE: In this study, we evaluated the action of the IAB on the carotid and brachial blood flow, in addition to its effect on markers of tissue perfusion and the brain natriuretic peptide (BNP). METHODS: Between July 2006 and May 2009, 33 patients were evaluated, 10 were excluded. Patients were initially maintained with the IAB in 1:1 mode with maximum insufflation, for the initial phase of the study (condition 1). Held collection of arterial and central venous blood gases, and BNP (condition EXA1). Vascular ultrasonography was performed in high definition, to capture images of the curves of blood flow velocity, and measurement of systolic and diastolic arterial diameters (condition MD1). Then we evaluated the vascular responses to reactive hyperemia (condition HR1). Conducted the study in condition 1, the IAB was changed to 1:3 with minimal insufflation (condition 2) and all laboratory tests (condition EXA 2) and ultrasound (condition MD2 and HR2) were repeated. After the second condition, the IAB was again modified to 1:1, with maximum insufflation (condition 3). Similarly to the previous conditions, laboratory tests (condition EXA 3) and ultrasound (condition MD3 and HR3) were performed. Statistical evaluation was performed by analysis of variance for repeated measures and the use of Friedman nonparametric test. RESULTS: The mean age of the selected patients was 49.7 +- 13 years, 17 (74%) males and 6 (26%) were females. Concerning etiology, 9 (39%) patients had ischemic cardiomyopathy, 8 (34%), idiopathic dilated cardiomyopathy, 4 (17%) had Chagas disease and 2 were (8%) related to valvulopathy. Ejection fraction estimated by echocardiography ranged from 14 to 40%, with a mean of 22 +- 8%. Nine patients (39%) were in line for a heart transplant at the time of inclusion in the protocol and mortality during hospitalization was 60.8%. Analyzed laboratory data, among the three measurements, there was not statistically significant difference in the values of arterial bicarbonate (BIC) and base excess (BE). We also did not detect changes in central venous oxygen saturation (SCVO2) or in serum BNP level and venoarterial carbon dioxide gradient (DeltaPCO2). The results of the analysis of carotid flow velocity, index of carotid flow and velocity time integral in condition MD1, MD2 and MD3 revealed no statistically significant difference. Examined the brachial territory, there was no difference between the condition MD1 and MD2 and between MD1 and MD3 considering the flow velocity. However, there was difference between conditions MD2 and MD3 (p = 0.01). We found no significant difference between the three conditions considering the brachial flow index and velocity time integral. The flow-mediated dilation of the brachial artery (FMD) found itself changed from the initial moment, but the protocol does not reveal changes between HR1, HR2 and HR3. CONCLUSION: In heart failure patients, assistance with the BIA did not alter regional blood flow in brain and skeletal muscle territory assessed by flow carotid and brachial artery, respectively. Likewise, there was no change in tissue perfusion and cardiac function assessed by markers of oxidative metabolism and fluid overload used. Endothelial function evaluated on condition of dual pulse brachial artery flow provided by BIA circulatory support showed up changed with decreased vascular reactivity

Introdução/Objetivo: Este estudo teve como objetivo testar a hipótese de que a atividade e/ou expressão da dipeptidil peptidase IV (DPPIV), uma enzima que inativa peptídeos com ações cardioreno protetoras, como o peptídeo-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) e o peptídeo natriurético cerebral (BNP), estaria associada a um pior prognóstico na insuficiência cardíaca (HF). Métodos: Injúria do miocárdio foi realizada através da ablação do ventrículo esquerdo (VE) por radiofrequência em ratos Wistar machos (200-250 g). Os ratos foram divididos em três grupos: Sham, HF e HF + inibidor de DPPIV (sitagliptina 200mg/kg/b.i.d). Seis semanas após a cirurgia, os animais foram alojados individualmente em gaiolas metabólicas durante 3 dias para avaliação da função renal. Atividade e expressão da DPPIV no plasma e coração foram medidas por espectrofotometria e por immunoblotting, respectivamente. Para a avaliação da função cardíaca um cateter de pressão-volume foi posicionado dentro da cavidade do VE. A análise histológica foi realizada para os parâmetros morfométricos. A atividade da DPPIV no plasma também foi medida em pacientes com HF (n = 190). Resultados: A atividade DPPIV e sua abundância estavam aumentadas em animais com HF em comparação com Sham. Além disso, a atividade de DPPIV no plasma se correlacionou positivamente com o volume diastólico final (R = 0,517; p < 0,001) e o peso do pulmão/peso corporal (R = 0,492; p < 0,01). Uma correlação negativa entre a atividade DPPIV plasmática e a fração de ejeção também foi observada (R = 0,602; p < 0,001). Curiosamente, os animais HF também exibiram um aumento da expressão/atividade de DPPIV no tecido cardíaco, especialmente em células endoteliais. Seis semanas de tratamento com o inibidor de DPPIV sitagliptina atenuou a disfunção cardíaca, fibrose intersticial, congestão pulmonar e infiltração de macrófagos. O tratamento com sitagliptina também elevou os níveis plasmáticos de GLP-1 ativo, e aumentou a ativação de vias de sinalização cardioprotetoras como PKA e Akt; e reduziu os níveis de apoptose e marcadores pró-inflamatórios em comparação com ratos não tratados. Ratos com HF apresentaram maiores níveis circulantes de BNP, contudo a atividade da PKG renal foi mais baixa nesses animais em comparação com o grupo tratado com sitagliptina, sugerindo uma diminuição da razão BNP ativo/total. A função renal não diferiu entre os grupos, mas o ritmo de filtração glomerular estava ligeiramente aumentado no grupo tratado em comparação com os animais HF. Pacientes com HF apresentaram uma maior atividade plasmática da DPPIV e correlações foram encontradas com a com a fração de ejeção (R = -0,20; p = 0,009) e a quimiocina Ccl2 (R² =0,30; p < 0.01). Conclusões: Em conjunto, nossos resultados demonstram que a atividade plasmática da DPPIV se correlaciona com um pior prognóstico em pacientes e animais com HF e que a DPPIV possui um papel importante na fisiopatologia desta doença / Aim: The present study aimed to test the hypothesis that the activity and/or expression of dipeptidyl peptidase IV (DPPIV), an enzyme that inactivates cardiorenal protective peptides including glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and brain natriuretic peptide (BNP), would be associated with poorer outcomes in heart failure (HF). Methods: Experimental HF was induced in male Wistar rats (200-250 g) by left ventricular (LV) myocardial injury after radiofrequency catheter ablation. Rats were divided in three groups: Sham, HF and HF+DPPIV inhibitor (sitagliptin 200mg/kg/b.i.d). Six weeks after surgery, animals were individually housed in metabolic cages during 3 days for assessment of renal function. Plasma and heart DPPIV activity/expression were measured spectrophotometrically and by immunoblotting respectively. For evaluation of cardiac function a pressure-volume catheter was positioned into the LV cavity. Histological analysis was performed for morphometric parameters. Plasma DPPIV activity was also measured in patients (n = 190) with heart failure. Results: Plasma DPPIV activity and abundance were increased in animals with HF compared to Sham. Additionally, plasma DPPIV activity positively correlated with ventricular end diastolic volume (R² =0.517; p < 0.001) and lung/body weight (R² =0.492; p < 0.01). A negative correlation between plasma DPPIV activity and ejection fraction was also observed (R² =0.602; p < 0.001). Interestingly, HF animals also exhibited an increase of expression and activity of DPPIV in heart tissue, especially in endothelial cells. Six-week treatment with the DPPIV inhibitor sitagliptin attenuated cardiac dysfunction, mitigated cardiac hypertrophy, interstitial fibrosis, lung congestion and macrophage infiltration. Sitagliptin also raised the plasma levels of active GLP-1, increased activation of cardioprotective signaling pathways including PKA, and Akt; and reduced the levels of apoptosis and pro-inflammatory biomarkers compared to non-treated HF rats. Despite the higher circulating total BNP, renal PKG activity was lower in HF rats compared with sham and sitagliptin-treated rats, suggesting a decrease in active/total BNP ratio. Renal function did not differ between groups, but glomerular filtration rate was modestly, but significantly increased by Sitagliptin compared to HF. Plasma DPPIV activity in patients was also increased compared to healthy subjects and correlations was found with ejection fraction (R² =-0.20; p=0.009) and the chemokine Ccl2 (R² =0.30; p < 0.01). Conclusions: Taken together, our results demonstrate that circulating DPPIV activity correlates with poorer cardiovascular outcomes in human and experimental HF and might play an important role in the pathophysiology of HF.

INTRODUÇÃO: A obesidade é uma doença crônica que tem se tornado um dos maiores problemas de saúde das últimas décadas. A etiologia da obesidade é multifatorial, o que dificulta seu tratamento. O balão intragástrico (BIG) constitui um método pouco invasivo, reversível, de curto prazo para a perda de peso, além de auxiliar na mudança de hábitos alimentares e comportamentais. Promove distensão gástrica, acarretando na diminuição da ingestão alimentar, atrasa o esvaziamento gástrico e causa sensação de saciedade. O objetivo deste trabalho foi avaliar os efeitos do BIG em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e sobrepeso ou obesidade grau I, através da análise da perda de peso, composição corporal, metabolismos glicêmico e lipídico, produção de enterohormônios e qualidade de vida. MÉTODOS: realizou-se ensaio clínico, incluindo 40 pacientes com DM2 e (IMC de 27 a 34,9 kg/m2), os quais foram submetidos à colocação do BIG, mantido por 6 meses, e com seguimento por mais 6 meses após sua retirada. Um teste de refeição com dieta padronizada foi realizado nos tempos 0 e 6 meses, com dosagens de glicose, insulina, triglicérides, GLP-1 ativo e PYY total nos tempos 0, 30, 60, 120 e 180 minutos. RESULTADOS: O peso absoluto diminuiu em 15,6 +- 7,23 kg após 6 meses do uso do BIG, o que corresponde à perda de 17,1% do peso total. Após os 6 meses de seguimento, a média de perda de peso foi mantida em 13,89 kg (15,2%). Houve redução significativa na massa de gordura corporal e da área da curva de glicose, insulina e triglicérides (p variou de < 0,001 a 0,003). Dos 24 pacientes (60%) portadores de hipertensão arterial sistêmica no início do estudo, apenas 3 (7,5%) mantiveram-se hipertensos após o uso do BIG. Os níveis séricos de GLP-1 ativo e PYY total diminuíram com o uso do BIG. A qualidade de vida melhorou em todos os domínios analisados (p < 0,001 a 0,041): capacidade funcional, aspectos físicos, dor, estado geral de saúde, vitalidade, aspectos sociais, aspectos emocionais e saúde mental. CONCLUSÃO: o BIG foi eficaz para perda de peso e controle do DM2 com melhora na qualidade de vida. Não há correlação positiva com a produção de enterohormônios / INTRODUCTION: Obesity is a chronic disease that has become one of the biggest health problems on the last decades. The etiology of obesity is multifactorial, which makes the success of treatment more difficult. Intragastric balloon (BIB) is a short term, reversible, minimally invasive method for weight loss. Furthermore, it helps changing eating habits and behavior. It promotes gastric distension, resulting in decreased intake of food, potentially delays gastric emptying and enhances the feeling of satiety. The objective of this study was to evaluate the effects of BIB in patients with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and overweight or with grade I obesity, by analyzing the weight loss, body composition, glucose and lipid metabolism, production of enterohormones and quality of life. METHODS: Clinical trial including 40 patients with T2DM and BMI 27-34.9 kg/m2, which underwent placement of BIB, kept for 6 months, and follow-up for another 6 months after withdrawn. A standardized meal test diet was carried out at 0 and 6 months. Glucose, insulin, triglycerides, GLP-1 active and total PYY were measured at times 0, 30, 60, 120 and 180 minutes. RESULTS: The total weight decreased by 15.6 +- 7.23 kg after 6 months of use of BIB, which corresponds to loss of 17.1% of the total weight. After 6 months of follow-up, mean weight loss was maintained at 13.89 kg (15.2%). There was a significant reduction in body fat mass and area of the glucose curve, insulin and triglycerides (p ranged from < 0.001 to 0.003). Of the 24 patients (60%) patients with hypertension at baseline, only 3 (7.5%) remained hypertensive after using the BIB. Serum levels of active GLP-1 and total PYY decreased with BIB. The quality of life improved in all domains analyzed (p < 0.001 to 0.041): physical functioning, physical function, pain, general health, vitality, social functioning, emotional aspects and mental health. CONCLUSION: BIB is effective for weight loss and control of DM2 with quality of life improvement. There is no positive correlation with the production of enterohormones

A obesidade juntamente com suas comorbidades vem aumentando em números assustadores. A cirurgia bariátrica associada com a qualidade dos alimentos consumidos é a mais eficaz opção para o tratamento da obesidade e as suas complicações, especialmente o diabetes tipo 2. O excesso de tecido adiposo pode desencadear uma inflamação crônica e sistêmica, ocasionando disfunção dos tecidos, entre eles o mesentérico, responsável por alojar diversas células secretoras de fatores que influenciam no metabolismo da glicose. Objetivos: O objetivo deste estudo foi investigar a expressão do RNA mensageiro (mRNA) de proglucagon, peptídeo insulinotrófico dependente de glicose (GIP), prohormônio convertase 1/3 (PC1/3), e dipeptidil peptidase-IV (DPP-IV) em células jejuno de obesos mórbidos (OB) não diabéticos do tipo 2 diabetes (NDM2) e diabéticos tipo 2 (DM2), para determinar a base molecular da secreção das incretinas após a cirurgia bariátrica. Além disso, objetivamos avaliar os efeitos in vitro de MUFAs sobre a expressão do mRNA, imunoconteúdo e secreção de incretinas, bem como a relação entre a expressão de PPAR-γ e NF-kB em células intestinais de pacientes obesos submetidos a cirurgia bariátrica. E com objetivo de identificar um biomarcador para DM2, dosamos níveis de S100B sanguíneo em indivíduos não obesos (NOB) NDM2 ou DM2, OB NDM2 ou DM2. Métodos: As amostras de mucosa do jejuno foram obtidas dos pacientes OB submetidos à cirurgia bariátrica. Pacientes NDM2: retirada de uma secção do jejuno a 60 centímetros distais ao ligamento de Treitz; e DM2: remoção de uma secção do jejuno a cerca de 100 cm distais ao ligamento de Treitz. A mucosa do jejuno foi analisada com ou sem tratamento com ácidos graxos oléico, elaidico ou vaccenico (50 μM). O RNA total foi extraído usando Trizol. Foi realizada a quantificação por PCR em tempo real (RT-qPCR). As amostras foram sequenciadas para PC1/3 pela ACTGene Análises Moleculares Ltda. O imunoconteúdo de GIP e de peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1) foi quantificado em microscópio de fluorescência. A secreção de GIP, GLP-1 e S100B foi quantificada pela técnica de ELISA, utilizando KIT específico. Resultados: DM2 apresentaram diminuição na expressão PC1 / 3 mRNA (primer a, p = 0,014; primer b, p = 0,048). 36,5% não transcreveram o mRNA de PC1/3. NDM2 e indivíduos DM2 não mostraram significativa diferença na expressão do mRNA de proglucagon, GIP e DPP-IV. O imunoconteúdo de GLP-1 e GIP se encontraram diminuído em DM2, mas incubação com alta concentração de glicose estimulou esses depósitos. Nas incubações, ácido vaccênico estimulou a expressão de mRNA de GIP e proglucagon no jejuno de obesos NDM2 (p = 0,041; p= 0,041 respectivamente) e proglucagon em DM2 (p = 0,02). O ácido oléico regulou negativamente a expressão de mRNA de DPP-IV em obesos NDM2 (p = 0,045). Vaccênico aumentou significativamente o imuno conteúdo de GLP-1, mas não aumentou a sua secreção. Expressão basal de mRNA do PPAR-γ foi baixa no jejuno dos OB DM2 e não foi modulada após tratamento com os ácidos graxos. DM2 apresentou aumento da relação de NF-kB/ PPAR-γ no jejuno. S100B se mostrou elevada nos pacientes NOB e OB DM2, comparando com os outros grupos. Conclusões: Os resultados sugerem que a bioativação de pro-GIP e proglucagon poderia estar prejudicada pela baixa expressão do mRNA de PC1/3 em células do jejuno de pacientes OB DM2. No entanto, após a cirurgia, altas concentrações de glicose nesta região do jejuno podem ativar este sistema. Os DM2 apresentaram um estado próinflamatório no jejuno indicado pelo aumento da razão NF-kB/ PPAR-γ. Este efeito foi aumentado após tratamento com ácido vaccênico. Também este ácido graxo aumentou a quantidade intracelular de GLP-1, mas não estimulou a sua secreção. Diante dos resultados, sugerimos que a S100B seja mais investigada como um biomarcador para DM2. / Obesity along with its comorbidities is increasing in alarming numbers. Bariatric surgery associated with the quality of food consumed is the most effective option for the treatment of obesity and complications thereof, especially diabetes type 2. Excess adipose tissue may trigger a chronic and systemic inflammation, causing dysfunction of tissues, including they mesenteric, responsible for housing various cells secreting factors that influence the metabolism of glucose. Objectives: The aim of this study was to investigate the expression of messenger RNA (mRNA) of proglucagon, glucose-dependent insulinotrófico peptide (GIP), prohormone convertase 1/3 (PC1/3), and dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV) in jejunal cells morbidly obese (OB) non-diabetic type 2 (NDM2) and type 2 diabetes (DM2), to determine the molecular basis of secretion of incretins after bariatric surgery. Furthermore, we aimed to assess the in vitro effects of MUFA of mRNA expression, and secretion of incretins immunocontent as well as the relationship between the expression of PPAR-γ and NF-kB in intestinal cells of obese patients undergoing bariatric surgery. And in order to identify a biomarker for DM2, dosamos blood levels of S100B in non-obese individuals (NOB) NDM2 or DM2, OB NDM2 or DM2. Methods: The mucosa of the jejunum samples were obtained from patients undergoing bariatric surgery OB. Patients NDM2: removal of a section of the jejunum 60 cm distal to the ligament of Treitz; and DM2: removing a section of the jejunum approximately 100 cm distal to the ligament of Treitz. The jejunum was examined with or without treatment with fatty acids oleic, elaidic and vaccenic (50 mM). Total RNA was extracted using Trizol. Quantification by real time PCR was carried out (RT-qPCR). The samples were sequenced for PC1/3 by ACTGene Analysis Molecular Ltda. The immunocontent GIP and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) was quantified with a fluorescence microscope. The secretion of GIP, GLP-1 and S100B was quantified by ELISA using specific KIT. Results: DM2 showed a decrease in PC1/3 mRNA expression (primer a, p = 0.014; primer b, p = 0.048). 36.5% did not transcribed mRNA PC1/3. NDM2 and DM2 subjects showed no significant difference in the expression of proglucagon mRNA, GIP and DPP-IV. The immunocontent GLP-1 and GIP met decreased in DM2, but incubation with high glucose stimulated these deposits. All incubations vaccenic acid stimulated GIP and proglucagon mRNA expression in jejunum NDM2 obese (p = 0.041; p = 0.041 respectively) in proglucagon and DM2 (p = 0.02). Oleic acid negatively regulated DPP-IV expression of mRNA in obese NDM2 (p = 0.045). Vaccenic significantly increased immune content of GLP-1, but did not increase secretion. Basal expression of PPAR-γ mRNA was low in the jejunum of B DM2 and is not modulated after treatment with fatty acids. DM2 presented an increase in NF-kB / PPAR-γ in the jejunum. S100B showed high NOB and OB DM2 patient compared to the other groups. Conclusions: The results suggest that the bioactivation of proproglucagon and GIP could be hampered by the low mRNA expression of PC1/3 cells in the jejunum of ob T2DM patients. However, after surgery, glucose concentrations this high jejunal region can activate this system. The DM2 showed a pro-inflammatory state in the jejunum indicated by increased reason NF-kB/PPAR-γ. This effect was increased after treatment with vaccenic acid. Also this fatty acid increased the intracellular amount of GLP-1, but did not stimulate secretion. Therefore, the results suggest that S100B is further investigated as a biomarker for DM2.

Introdução: Os neuropeptídeos regulam uma variedade de aspectos da função nervosa e neuroendócrina, atuando através da ativação de receptores específicos da membrana celular. No sistemana nervoso central (SNC) os receptores do pepetídeo liberador de gastrina (GRPR) são amplamente expressos, e numerosos efeitos centrais têm sido descritos com a sua ativação, incluindo efeitos sobre a saciedade, regulação do ritmo circadiano, termorregulação, modulação do stress, resposta ao medo, ansiedade e memória. Pesquisas mostram que o bloqueio farmacológico do GRPR em modelos animais leva ao aparecimento de deficits na interação social, padrões restritivos de comportamento e estereotipias motoras, sintomas semelhantes ao comportamento autista em humanos, sugerindo a possibilidade de que o complexo GRP/GRPR possa ter um papel na patogênese do transtorno do espectro autista (TEA). Recentemente, dois estudos não controlados com administração do peptídeo liberador de gastrina (GRP) a 13 crianças com autismo sugeriram que ele é seguro e que possa melhorar alguns sintomas do transtorno, principalmente interação social e sintomas associados à irritabilidade. Objetivos: Comparar a eficácia, segurança, tolerabilidade do GRP em relação ao placebo em sintomas do TEA. Metodologia: Ensaio clínico crossover, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, com uso de GRP 160 picomol/kg por 4 dias consecutivos, em 10 crianças com autismo. Os desfechos foram medidos através da escala Aberrant Behavior Checklist (ABC). Resultados: Todos os participantes eram do sexo masculino, com idade entre 4 e 9 anos. Houve uma redução nos escores da escala ABC e suas subescalas após o uso de GRP e de placebo. Apesar dessa redução ser mais proeminente com o GRP, principalmente nas subescalas Irritabilidade, Comportamento estereotipado e Hiperatividade, não houve diferença estatística entre os resultados (p 0,334). Após uma semana da infusão, 5 crianças apresentavam melhora maior que 25% no escore total da escala ABC com uso de GRP e 2 com uso de placebo, não apresentando diferença estatística (p 0,375). Não houve efeitos adversos, alterações dos sinais vitais ou variações laboratoriais associados ao uso de GRP em nenhum paciente. Conclusões: Os resultados deste estudo, apesar do tamanho reduzido da amostra, reforçam os dados anteriores sobre a segurança do GRP no uso a curto prazo. Apesar de ter ocorrido redução dos escores da escala ABC após uso de GRP, não houve diferença estatística em relação ao placebo. Devido ao desenho crossover e tamanho pequeno da amostra do estudo atual, não foi possível esclarecer a real eficácia do GRP na redução dos sintomas do TEA na infância. Existe a necessidade de novas pesquisas com outros delineamentos e tamanho amostral maior para confirmar a eficácia e segurança do GRP em crianças com autismo. / Introduction: The neuropeptides regulate a variety of aspects of the nervous and neuroendocrine function, acting through activation of specific receptors of the cellular membrane. In system central nervous (CNS) the gastrin-releasing peptide recptors (GRPR) are widely expressed, and numerous central effects have been reported with their activation, including effects on satiety, regulating the circadian rhythm, thermoregulation, stress modulation, response to fear, anxiety and memory. Research has shown that pharmacological blockade of GRPR in animal models leads to the deficits in social interaction, restrictive patterns of behavior and motor stereotypies, autistic symptoms similar to human behavior, suggesting the possibility that the complex GRP/GRPR may have a role in the pathogenesis of autism spectrum disorder (ASD). Recently, two studies are not controlled with the administration of gastrin releasing peptide (GRP) to 13 children with autism suggest that it is safe and can improve some symptoms of the disorder, especially social interaction and symptoms associated with irritability. Objectives: To compare the efficacy, safety, tolerability GRP compared to placebo in ASD symptoms. Methodology: crossover clinical trial, randomized, double-blind, placebo-controlled, using GRP 160 picomol/kg for 4 consecutive days in 10 children with autism. Outcomes were measured by the Aberrant Behavior Checklist scale (ABC). Results: All participants were male, aged between 4 and 9 years. There was a reduction in the scores of the ABC range and its subscales after use GRP and placebo. Despite this reduction be more prominent with the GRP, particularly in subscales Irritability, Stereotypic behavior and Hyperactivity and noncompliance, there was no statistical difference between the results (p 0.334). After a week of infusion, 5 children showed improvement greater than 25% in the total score of the ABC scale in GRP use and 2 with placebo use, however there was no statistical difference (p 0.375). No adverse effects, changes in vital signs or laboratory abnormalities associated with use of GRP in any patient. Conclusions: The results of this study, despite the small sample size, reinforce previous data on the safety of the GRP in the short-term use. Although there was a reduction in ABC scale scores after use of GRP, there was no statistical difference from placebo. Due to the small sample size and design of the current study, it was not possible to clarify the real effectiveness of GRP in reducing the symptoms of ASD in childhood. There is a need for further research with other designs and larger sample size to confirm the efficacy and safety of GRP in children with autism.

Introdução: A prevalência de doenças crônicas tem crescido em decorrência do aumento da obesidade nos últimos anos. Peptídeos secretados pelo trato gastrointestinal, como o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1) e o peptídeo YY (PYY), exercem papel fundamental no controle da ingestão alimentar, pois levam informações acerca dos nutrientes ingeridos até o sistema nervoso central, possuindo efeitos anorexígenos e/ou orexígenos. Tanto GLP-1 quanto PYY são produzidos pelas células-L do íleo distal e cólon, sendo liberados após a ingestão alimentar. Além do efeito incretina produzido pelo GLP-1, ambos os peptídeos apresentam implicações no controle do apetite, o qual reflete na redução do peso corpóreo. Objetivos: Demonstrar um aumento na secreção de GLP-1 e PYY após sobrecarga oral de diferentes tipos de lipídios, comparados à controle negativo (água) e positivo (glicose). Métodos: Foi realizado um estudo experimental controlado em ratos Wistar, distribuídos em 4 grupos de acordo com a sobrecarga oral: grupo MUFA (óleo de oliva); grupo SAT (banha suína); grupo GLUC (glicose) e grupo CONT (água), foram avaliadas as concentrações séricas de GLP-1 ativo e PYY3-36 nos tempos: 0, 15, 30, 60 e 120 minutos. As sobrecargas foram isovolumétricas e isocalóricas, com exceção do grupo controle. Resultados: Houve pico de secreção do GLP-1 pós-sobrecarga no grupo MUFA no ponto 120’ vs CONT e GLUC (p≤0,001) e no ponto 30’ quando comparado ao seu baseline. Também observou-se pico de secreção de PYY no grupo MUFA vs CONT no ponto 30’ (p=0,015); no ponto 60’ vs CONT e GLUC (p=0,019) e no ponto 120’ vs CONT e SAT (p=0,02). A carga secretada do PYY foi maior no MUFA quando comparada ao CONT (p=0,04). Verificou-se forte correlação entre os níveis basais e AUC’s do GLP-1 e PYY (r=0,57; (p= 0,02); r=0,39; (p≤0,001)). A proporção GLP-1/PYY apresentou um coeficiente médio de 3,77 (±2,04). O grupo MUFA evidenciou níveis menores de glicose e maiores de insulina no ponto 15’, enquanto SAT mostrou níveis maiores de glicose e menores de insulina neste ponto, porém, sem diferença significativa. Conclusão: A sobrecarga oral de fontes de ácidos graxos monoinsaturados promoveu um pico de secreção do GLP-1 de forma rápida e no que diz respeito ao PYY, o pico foi mais sustentado. Estudos adicionais são necessários, a fim de se avalir o efeito de fontes distintas de lipídeos da dieta sobre a secreção destes peptídeos e seus efeitos na saciedade. / Background: The increased prevalence of chronic diseases has risen due to obesity. Gut peptides, such as glucagon-like peptide 1 (GLP-1) and peptide YY (PYY), play an important role controlling food intake in response to a meal. GLP-1 exerts the known incretin effect stimulating the release of insulin in a glucosedependent manner. Besides its insulinotropic effects, it is well established that GLP-1 slows gastric emptying, and also inhibits inappropriate glucagon release, additionally improves satiety. Both PYY and GLP-1 are produced by L cells of the distal ileum and colon. Objective: Demonstrate an increased secretion of PYY and GLP-1 after oral overload of different types of lipids, compared to negative (water) and positive (glucose) control. Methods: We conducted a controlled experimental study in Wistar rats, divided into 4 groups according to oral overload: MUFA group (olive oil), SAT group (lard:), carbohydrates group (glucose) and CONT group (water), It was evaluated the serum concentration of active GLP-1 and PYY3-36 in the times: 0, 15, 30, 60 and 120 minutes. Overloads were isovolumetric and isocaloric, but the control group. Results: It was verified a higher peak secretion of GLP-1 in MUFA group at 120' after overload vs. CONT and carbohydrates (p ≤ 0.001) and at 30' when compared to its baseline (p=0,01). It was shown a higher secretion peak of GLP-1 after MUFA overload at time 120’ vs CONT e GLUC (p≤0,001) and at time 30’ when compared to its baseline. It was also verified a PYY release peak in MUFA vs CONT at time 30’ (p=0,015); 60’ vs CONT e GLUC (p=0,019) and 120’ vs CONT e SAT (p=0,02). PYY release load presented higher in MUFA group when compared to CONT (p=0,04). A strong correlation was seen between baseline PYY and GLP-1 (r=0,57; p= 0,02) as their AUC’s (r=0,39; p≤0,001). GLP-1/PYY proportion release presented a mean coefficient of 3, 77(±2,04).Conclusion: monounsaturated fatty acids promoted a release peak of GLP-1 in a faster manner and concerning PYY this peak was more sustained. Further studies are necessary to evaluate whether distinct diet fatty acids can ameliorate these gut peptides release and their role on satiety.

O peptídeo liberador da gastrina (GRP), homólogo mamífero da bombesina (BN), é um neuropeptídeo com múltiplas ações biológicas, incluindo um importante papel na regulação da resposta imunológica e inflamatória. Está presente em altas concentrações no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide (AR), paralelamente com os níveis de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). RC-3095 é um antagonista sintético do receptor da BN/GRP que demonstrou modular a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-1 ) e diminuir o infiltrado inflamatório em modelos experimentais de sepse. Este estudo avaliou os efeitos do RC-3095 nos parâmetros clínicos, histopatológicos e de mediadores inflamatórios na artrite induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) em ratos. A artrite foi induzida por uma injeção de CFA junto a superfície subplantar da pata esquerda de ratos machos de Wistar. Os animais foram divididos 4 grupos: grupo controle, controle injetado com veículo, grupo placebo (administrado salina subcutaneamente 50ml/kg, uma vez ao dia por 8 dias após estabelecimento do modelo), grupo tratado (0.3 mg/kg de RC-3095 subcutaneamente, uma vez ao dia por 8 dias após a indução). A avaliação clínica foi acompanhada diariamente, de acordo com um escore do edema para as patas posteriores. O peptídeo liberador da gastrina (GRP), homólogo mamífero da bombesina (BN), é um neuropeptídeo com múltiplas ações biológicas, incluindo um importante papel na regulação da resposta imunológica e inflamatória. Está presente em altas concentrações no líquido sinovial de pacientes com artrite reumatóide (AR), paralelamente com os níveis de interleucina-6 (IL-6) e fator de necrose tumoral (TNF). RC-3095 é um antagonista sintético do receptor da BN/GRP que demonstrou modular a liberação de citocinas pró-inflamatórias (TNF e IL-1 ) e diminuir o infiltrado inflamatório em modelos experimentais de sepse. Este estudo avaliou os efeitos do RC-3095 nos parâmetros clínicos, histopatológicos e de mediadores inflamatórios na artrite induzida por adjuvante completo de Freund (CFA) em ratos. A artrite foi induzida por uma injeção de CFA junto a superfície subplantar da pata esquerda de ratos machos de Wistar. Os animais foram divididos 4 grupos: grupo controle, controle injetado com veículo, grupo placebo (administrado salina subcutaneamente 50ml/kg, uma vez ao dia por 8 dias após estabelecimento do modelo), grupo tratado (0.3 mg/kg de RC-3095 subcutaneamente, uma vez ao dia por 8 dias após a indução). A avaliação clínica foi acompanhada diariamente, de acordo com um escore do edema para as patas posteriores. / Background: Recently, targeting of neuropeptides has been suggested to have potential therapeutic effects in RA. The gastrin-releasing peptide (GRP) is the homologous mammalian of the bombesin (BN), and its receptor signaling is involved in several functions, including cancer growth, immune cell regulation and inflammatory conditions, and has been found in RA synovial fluid in concentrations that correlate with IL-6 and TNF. RC-3095 is the antagonist of the GRP receptor, and has been demonstrated to modulate the release of proinflammatory cytokines (TNF and IL-1 ) by activated macrophages, leading to decreased inflammatory infiltration. Objective: To determine the effects of RC-3095 in clinical and histopathologic parameters and inflammatory mediators on complete Freund´s adjuvant-induced arthritis. Methods: The arthritis was induced by injection of complete Freund´s adjuvant (CFA) into the left hind footpad in males of Wistar rats. The animals were divided into control, vehicle injected control, placebo group (saline subcutaneously 50ml/kg, once daily for 8 days after modeling), treatment group (0.3 mg/kg of RC-3095 subcutaneously, once daily for 8 days after induction). Clinical evaluation was accomplished daily, through scoring of the paw edema. The animals were sacrificed 15 days after induction for collection of hind foot joints for histology. We used a histological scoring system which was previously described, and interferon (INF)-g, Interleukin (IL)-1 , tumor necrosis factor (TNF), interleukin (IL)-6 and interleukin (IL)-10 were measured by ELISA. Statistical analyses were compared by Student t-test to determine the difference between placebo and treatment groups for histological scores, and cytokines levels were compared using Mann-Whitney test (p<0.05). Results: There was significant inhibition of joint histological findings in the RC-3095 treated group, including synovial inflammatory infiltration(p<0,001), synovial hyperplasia (p=0.004), extension of pannus (p<0.001), synovial fibrosis (p<0.001), angiogenesis (p=0.033), cartilage (p 0.001) and bone erosion (p<0.001). IFN-g (p<0.001), IL-1 (p<0.001), TNF (p=0.003), IL-6 (p=0.048) and IL-10 (p=0.015) serum levels were significantly lower in the treated group. Paw swelling and subcutaneous inflammation, evaluated clinically, were not different between CFAinduced groups. Conclusions: RC-3095 was able to improve experimental arthritis, attenuate joint damage and decrease serum levels of IFN-g, IL-1 , TNF, IL-6 and IL-10. These data indicate that interference with GRP pathway is a potential new strategy for the treatment of RA that needs further investigational studies.

A correta classificação do tipo de DM leva mais precocemente ao tratamento adequado e atualmente é dividida em 4 categorias: DM tipo 1, DM tipo 2, Outros tipos e Diabete Gestacional. O DM tipo 1 é geralmente auto-imune, surge em geral antes dos 20 anos de idade e é dependente de insulina para impedir a cetoacidose. O DM tipo 2 é responsável por mais de 90% dos casos, acontece em geral após os 45 anos, com história familiar e associado à síndrome metabólica. Na categoria “outros tipos”, o Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) é um subtipo que inicia abaixo dos 25 anos, não-dependente de insulina e apresenta herança dominante. No entanto, apesar da classificação definir essas categorias através de características peculiares, pode existir uma sobreposição de quadros, principalmente no DM que inicia no adulto jovem. Assim, novos sistemas de classificação têm sido propostos, empregando a presença da auto-imunidade (anticorpos) e índices de função de célula β (peptídeo-C) para definir a patogênese e nomenclatura mais específicas. O objetivo desta revisão é descrever e analisar o desempenho destas ferramentas diagnósticas na classificação do DM. Os anticorpos evidenciam a auto-imunidade do DM 1. O IAA (insulin auto-antibody) está presente quando o início do DM se dá, principalmente, antes dos 5 anos de idade e o anti- GAD (glutamic acid decarboxylase) tem seu melhor desempenho nos indivíduos com início da doença acima dos 20 anos, sendo o teste que permanece positivo por mais tempo. A medida do peptídeo-C avalia a reserva pancreática de insulina e deve ser realizada com glicemia entre 70-200 mg/dl. A medida após estímulo é a mais estudada e <1,5 ng/ml define o paciente como DM 1. O estímulo com refeição mista é o recomendado pela ADA, mas o teste com 1 mg de glucagon é mais simples e igualmente acurado. Dados em relação à utilização da classificação baseada na medida de diferentes anticorpos dirigidos ao pâncreas classificação A (anticorpos) e β (peptídeo-C) pode ser adotada como um método acurado, relativamente simples e preciso de classificação de DM. / The correct classification of DM type leads to earlier appropriate treatment and is currently divided into 4 categories: type 1 DM, type 2 DM, Other types and Gestational DM. Type 1 DM is generally autoimmune, it usually appears before the age of 20 years, and depends on insulin to prevent ketoacidosis. Type 2 DM accounts for over 90% of the cases, it usually occurs after the age of 45, with a family history and metabolic syndrome. In the category “other types”, Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY) is a subtype that begins before the age of 25, is non-insulin dependent and presents a dominant heritage. However, although the classification defines these categories through peculiar characteristics, there may be superimposed pictures, especially in the case of DM which begins in the young adult. Thus, new classification systems have been proposed, using the presence of autoimmunity (antibodies) and β cell (C-peptide) indexes to define the pathogenesis and more specific nomenclatures. The purpose of this review is to describe and analyze the performance of these diagnostic tools in the classification of DM. The presence of antibodies show the autoimmunity of type 1 DM. IAA (insulin auto-antibody) is present mainly before the age of 5 years, and anti-GAD (glutamic acid decarboxylase) performs best in individuals who begin the disease above the age of 20, and its test remains positive longest. The C-peptide measure evaluates the pancreatic reserve of insulin and should be performed with a glycemia between 70-200 mg/dl. Post-stimulus measuring is more widely studied and <1.5 ng/ml defines the patient as DM1. Stimulation with a mixed meal is recommended by ADA, but the test with 1 mg of glucagon is simpler and just as effective. Data on classification A (antibodies), β (Cpeptide) suggest that it may be adopted as an effective, relatively simple and precise method for DM classification.

Muitas evidências demonstram que o peptídeo liberador de gastrina (GRP) é um fator de crescimento que afeta funções neuroendócrinas, incluindo proliferação e diferenciação celular, comportamento alimentar, formação de memória, respostas a estresses, desenvolvimento de neoplasias, desordens neurológicas e psiquiátricas. Porém, os eventos moleculares pelos quais isso ocorre ainda não são totalmente compreendidos. No presente estudo, nós avaliamos as interações entre o receptor do peptídeo liberador de gastrina (GRPR) e a via de sinalização celular da PKA, tanto na proliferação celular de glioblastoma humano (in vitro) quanto na consolidação da memória no hipocampo de ratos Wistar (in vivo). Mostramos que o GRP age em sinergismo com agentes que estimulam a via do cAMP/PKA, promovendo a proliferação de células de glioblastoma humano, pois o tratamento com GRP combinado com um ativador de adenilil ciclase (AC), forskolin, ou um análogo de cAMP, 8-Br-cAMP, ou um inibidor do tipo IV de fosfodiesterase, rolipram, aumentaram a proliferação das células de U- 138MG, quando avaliadas pelo método de MTT. Nenhum destes compostos teve efeito sozinho. O mRNA de GRPR e a expressão protéica em U-138MG foram detectados pelas técnicas de RT-PCR e imuno-histoquímica. No estudo in vivo a bombesina em baixas doses induziu um aumento na consolidação da memória. O resultado foi potencializado na combinação com um ativador do receptor de dopamina D1/D5 (D1R), além de ser prevenido quando combinado com um inibidor da via da PKA. Os resultados sugerem que GRP e GRPR interagem com a via de sinalização cAMP/PKA tanto na estimulação da proliferação celular em linhagem de câncer humano quanto na modulação da memória no hipocampo de ratos. / Increasing evidence indicates that gastrin-releasing peptide (GRP) acts as an autocrine growth factor for brain tumors as well as been implicated in memory formation, however, underlying molecular events are poorly understood. In the present study, we examined interactions between the GRPR and cellular signaling pathways in influencing memory consolidation in the hippocampus and on proliferation of glioblastoma cell in vitro. We show here that GRP acts synergistically with agents that stimulate the cAMP/PKA pathway to promote proliferation of human gliobastoma cells. Treatment with GRP combined with the adenylyl cyclase (AC) activator forskolin, the cAMP analog 8-Br-cAMP, or the phosphodiesterase type IV (PDE4) inhibitor rolipram increased proliferation of U138-MG cells in vitro measured by MTT assay. None of the compounds had an effect when given alone. GRP receptor (GRPR) mRNA and protein expression in U138-MG cells was detected by reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) and immunohistochemistry. We investigated the interactions between the GRPR and the PKA pathway in male Wistar rats. BB-induced enhancement of consolidation was potentiated by co infusion of activators of the dopamine D1/D5 receptor (D1R) pathway and prevented by a PKA inhibitor. The results suggest that GRP and the GRPR interact with the cAMP/PKA signaling pathway in stimulating a cancer cell line proliferation and in memory modulation by hippocampal.