L'étiologie et le développement des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI), dont la maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (RCH), sont encore mal compris. Il s'agit de maladies multifactorielles caractérisées par une dérégulation de la réponse immunitaire des muqueuses chez des individus génétiquement prédisposés, sous l'influence de facteurs environnementaux. À ce jour, seuls le tabagisme et l'appendicectomie sont décrits comme capables d'influencer le développement des MICI. Le rôle du tabac est ambivalent : il protège de la RCH mais aggrave le risque d'apparition de la MC. Néanmoins, malgré une littérature relativement abondante, il est à l'heure actuelle impossible d'assigner définitivement des propriétés immunomodulatrices particulières au tabac. De plus, aucun des modes d'actions du tabac proposés n'explique l'ambivalence observée entre la MC et la RCH. L'hypothèse la plus probable est celle d'un effet du tabac différent sur le côlon et l'intestin grêle.Partant de ces observations cliniques, ce travail a pour but de caractériser un (ou plusieurs) des mécanismes impliqués dans le rôle immunomodulateur du tabac d'une part au niveau du côlon et d'autre part au niveau de l'iléon, afin de réaliser une analyse différentielle sur ces deux organes.Deux modèles d'étude ont été mis en place sur des souris C57Bl/6. Les souris sont pré-exposées pendant 2 semaines à la fumée de cigarette via un protocole standardisé qui permet de mimer au mieux le tabagisme humain. Lors de la troisième semaine, l'inflammation est provoquée soit au niveau du côlon (traitement au DSS (Dextran Sodium Sulfate)), soit au niveau du grêle (traitement à l'indométacine). Chez les souris sauvages, l'exposition à la fumée de cigarette réduit significativement l'expression clinique de la colite et diminue l'expression des cytokines pro-inflammatoires Th1/Th17 dans le côlon. Cette protection est spécifique au côlon : aucune différence n'a pu être observée sur les paramètres cliniques de l'inflammation dans le modèle d'iléite.L'analyse des populations cellulaires met en évidence une augmentation de la proportion de lymphocytes iNKT au niveau du foie et du côlon (mais pas au niveau du grêle) des souris exposées. Ces cellules sont indispensables à l'effet protecteur lié à la fumée de cigarette au niveau du colon. En effet, la protection contre la colite au DSS liée à la fumée est abolie chez des souris déficientes en cellules NKT fonctionnelles. Par contre, dans le modèle d'iléite à l'indométacine, les souris déficientes en NKT montrent une sensible diminution de l'inflammation iléale lorsqu'elles sont exposées à la fumée de cigarette.Ces résultats semblent indiquer que les cellules iNKT joueraient un rôle différent en fonction de leur localisation dans le tractus intestinale, ou que des sous-populations différentes de cellules iNKT seraient impliquées dans le contrôle immunitaire dans le côlon et l'intestin grêle.Ce travail démontre clairement que, expérimentalement, la fumée de cigarette protège les souris de la colite mais pas de l'iléite. Pour la première fois, les cellules iNKT ont été identifiées comme ayant un rôle majeur dans la protection du côlon liée à la fumée de cigarette, tout en jouant potentiellement un rôle différent au niveau de l'iléon.Cette thèse apporte des données nouvelles et originales dans le domaine de la régulation de l'inflammation intestinale notamment par la fumée de cigarette, un facteur environnemental largement répandu. En outre, cibler les cellules iNKT pourrait constituer un nouveau moyen de contrôle de l'inflammation intestinale. La conception de nouvelles molécules agissant sur la polarisation des cellules iNKT pourrait faire l'objet d'une nouvelle voie thérapeutique visant à diminuer l'inflammation colique, en particulier au cours de la RCH.

Chez les vertébrés, la neurulation représente les premiers stades de développement du système nerveux durant l'embryogenèse. Elle consiste en la formation, à partir du neuroectoderme, des premières ébauches du système nerveux. Ce processus est finement régulé par un réseau complexe de gènes et le dérèglement de l'un d'entre eux peut entraîner le développement d'une maladie congénitale. Le traitement et la prévention de ces maladies passent par le savoir et la compréhension des différents processus impliqués dans le développement du système nerveux. La souris est un bon modèle d'étude in vivo de la neurogenèse et la technologie Cre-LoxP permet de contrôler l'activation spatiotemporelle d'un transgène. Cependant, aucun modèle de souris ne cible spécifiquement la plaque postérieure durant la neurulation de l'embryon. L'enhancer intronique Cdx2NSE a été caractérisé comme capable de récapituler l'expression du gène Cdx2 dans la plaque neurale postérieure. Notre nouvelle lignée de souris transgénique Cdx2NSE-Cre est capable d'exprimer la recombinase Cre dès le jour embryonnaire 7.5 (E.7.5) dans la plaque neurale postérieure. Elle permet ainsi de cibler le tube neural avec comme limite antérieure la partie caudale du rhomboncéphale. Dans ces mêmes limites, toutes les structures dérivées des cellules de la crête neurale vont également être ciblées par notre nouveau modèle murin, ce qui en fait un très bon outil pour l'étude de la neurogenèse. Le mécanisme de régulation des protéines Cdx spécifiquement dans le neuroectoderme est à ce jour toujours méconnu. L'étude in vitro de ce même enhancer Cdx2NSE nous a permis de montrer que les trois principales voies de signalisation impliquées dans le développement neural et dans l'induction des cellules de la crête neurale, à savoir les voies FGF, BMP et Wnt canonique, sont capables d'en réguler son expression sous le contrôle du gène rapporteur de la luciférase. Enfin, différentes études suggèrent une implication des protéines Cdx dans l'induction des cellules de la crête neurale et dans la fermeture du tube neural, notamment par la régulation de Pax3. Les enhancers de la crête neurale de Pax3 NCE1 et NCE2 sont effectivement régulés par la voie Wnt-Cdx (Sanchez-Ferras et al., 2012) mais un troisième enhancer de la crête neurale (NCE3) a été également caractérisé (Dagenhardt et al., 2010). Nos résultats préliminaires en essai luciférase nous suggèrent une régulation positive de cet enhancer NCE3 par les protéines Cdx1 et Cdx2. ______________________________________________________________________________ MOTS-CLÉS DE L’AUTEUR : neurogenèse, Cdx2NSE, souris, voies de signalisation, Cdx, Pax3, NCE3

Les publications disponibles s’accordent sur l’éventuel développement, suite à un évènement extrême, d’un trouble état de stress post-traumatique accompagné d’autres troubles comme l’anxiété et la dépression. Plusieurs variables moduleraient la relation entre l’évènement potentiellement traumatisant vécu et son impact. La présente étude, menée au Liban, s’intéresse particulièrement au rôle modulateur des croyances religieuses et spirituelles dans la modulation de cet impact, en mettant l’accent sur l’importance des émotions positives. Les données recueillies par l’entretien clinique, les échelles et les questionnaires et illustrées par des vignettes cliniques ont permis de formuler des définitions de la religiosité et de la spiritualité selon la population d’étude et d’évaluer les variables « consultation » et «confession », menant ainsi à des comparaisons intergroupes. Les résultats obtenus indiquent une association de la religiosité aux émotions négatives chez les participants en consultation psychologique. Par ailleurs, chez les participants tout-venant l’interprétation symbolique du contenu religieux et les émotions positives se sont révélées jouer un rôle important pour une meilleure santé mentale, malgré le grand nombre d’évènements de guerre vécus. Cependant, ce rôle s’avère différent selon les confessions. Les rôles importants de la foi et de l’espoir ont été mis en avant. / Available publications agree on the possible development of a post-traumatic stress disorder, accompanied by other disorders such as anxiety and depression, following an extreme event. Several variables modulate the relationship between the potentially traumatic event experienced and its impact. The present study, conducted in Lebanon, is particularly interested in the role of religious and spiritual beliefs, and positive emotions in modulating this impact.Gathered information from the clinical interview, scales and questionnaires, illustrated by some clinical vignettes, allowed to formulate definitions of religiosity and spirituality according to the studied population, and to assess the “counseling” and “religion” variables, leading to inter-group comparisons.Findings indicate an association of religiosity with negative emotions among participants in psychological counseling. Furthermore, the symbolic interpretation of religious content, and positive emotions, played an important role in the construction of a better mental health, among the other participants, despite the high incidence of war events experienced. However, this role seems to vary according to

Consacrée de longue date, la liberté d’expression « sans considération de frontières » prend tout son sens avec le développement et la propagation massive d’Internet. Aussi bénéfique soit-il, ce dernier présente de nombreux risques pour les mineurs. Ceux de ces risques qui existaient déjà sur les médias traditionnels sont très largement amplifiés dans le cyberespace. Parallèlement, les Technologies de l’Information et de la Communication ont entraîné de nouvelles pratiques qui présentent des risques inédits pour les mineurs. Sans imposer un quelconque « cyber paternalisme », les Etats refusent toutefois qu’Internet soit un espace de « non-droit », laissé aux mains des tenants d’un absolu « cyber libertarianisme ». Tentant de concilier au mieux respect de la liberté d’expression et protection des mineurs sur Internet, les Etats sont néanmoins contraints de reconnaître que, dans le cyberespace, la mise en oeuvre de cette conciliation est particulièrement délicate. / Long-standing renowned, freedom of speech « regardless of frontiers » takes on its full meaning with the development and the massification of the Internet. As beneficial as it might be, the latter presents many risks for children. Among these risks, those which already occured on traditional meadias are emphasised in cyberspace. Simultaneously, Information and Communication Technologies induced new habits that created unprecedented dangers for minors. Though not imposing « cyberpaternalism », States don’t want the Internet to be a lawless space governed by « cyberlibertarians ». Trying to balance freedom of speech and protection of minors on the Internet, States have to admit that in cyberspace such a conciliation is very thorny.

Ce travail doctoral, mené dans le cadre d'une recherche-action pour l'Institut de prospective économique du monde méditerranéen, s'inscrit dans les études sur la régionalisation euro-méditerranéenne. L'une des caractéristiques de l'intégration des régions Nord-Sud est le rôle central que les firmes multinationales, en tant qu'entités spatiales, tiennent dans le processus. Les travaux sur l'intégration nord-américaine (Alena) et asiatique (zone Asean + 3) révèlent que l'intensification des échanges régionaux s'est accompagnée de la mise en place d'un système productif intégré entre les pays les plus développés et les moins développés de l'ensemble. Cette recomposition régionale des systèmes productifs, impulsée par les firmes du Nord qui tirent parti des avantages comparatifs et de la proximité des pays du Sud, est l'indice d'une intégration « en profondeur ». La thèse pose la question de savoir si l'on peut observer une intégration par le tourisme comparable, dans laquelle les firmes touristiques occuperaient une place primordiale. La prise en compte de la dimension productive du tourisme ouvre la voie à une telle comparaison à l'échelle euromaghrébine. Par le volume d'activité qu'elles engendrent et par le mode de production qu'elles privilégient au Maroc et en Tunisie, les firmes touristiques fixent les grandes structures spatiales du marché régional tout en contribuant à la diffusion au Sud de la réglementation européenne de l'économie touristique. Leur rôle dans l'intégration régionale présente cependant des limites, liées à l'évolution des mobilités et des pratiques touristiques, ainsi qu'aux problématiques de gouvernance que suscite leur action, notamment à l'heure des révolutions arabes. / This doctoral research was conducted within the framework of an action research for the Institute of Economic Forecasting of the Mediterranean World and is a contribution to Euro-Mediterranean regionalization studies. One of the particularities of North-South markets integration has to do with the role multinational companies play in the process as, spatial entity. Empirical studies on Asean Plus Three and Nafta processes demonstrate that the growth of regional trade has been aided by implementing integrated production systems that engage both Northern and Southern countries of the region. This retooling of regional production processes has been led by multinational firms seeking to benefit from comparative advantages and geographic proximity of less-developed neighboring countries. In so doing, they have fostered integration within the North-South production space. This thesis explores whether such a process can be emulated in the tourism sector, driven by leading multinational players, as has been the case in other conventional industrial sectors, at Euro-Maghreb scale. European tourism firms have played a dominant role in establishing the broad structures of the regional market while contributing to the diffusion of European economic norms to the South. Nevertheless, their ability to further develop integration faces obstacles such as shifting market demand determinants as seen in the ongoing evolution of tourist mobility and motivation, as well as issues related to business environment and regulatory framework particularly in this post-Arab Spring era.

Le gène suppresseur de tumeur LKB1 code une protéine sérine/thréonine kinase qui régule le métabolisme et la polarité cellulaires. LKB1 exerce une partie de ses fonctions biologiques en phosphorylant et en activant les 14 kinases appartenant à la famille des protéines kinases activées par l'AMP (AMPK). Le membre éponyme de cette famille, AMPK, agit comme un senseur nutritionnel essentiel dans la cellule. La recherche que j'ai conduite au cours de ma thèse a porté sur le mode de régulation de LKB1. L'holoenzyme LKB1, un hétérotrimère comprenant deux autres protéines appelées STRAD et MO25, est dotée d'une activité catalytique constitutive. Mon travail a permis de montrer que la lysine 48 de LKB1 est acétylée par l´acétyltransférase GCN5. Par des approches biochimiques et des techniques d'imagerie, j'ai montré que l'acétylation de LKB1 par GCN5 favorise sa localisation nucléaire, la fraction non-acétylée étant localisée à la fois dans le cytoplasme et le noyau. GCN5 promeut également l´export cytoplasmique de LKB1 de manière HAT-indépendente et régule son niveau d´expression. Afin de préciser la contribution de cette acétylation à la fonction in vivo de LKB1, j'ai utilisé le modèle expérimental de la crête neurale (CN) chez le poulet. En effet, j'ai été impliquée au cours de ma thèse dans une étude issue du laboratoire, qui a établi que l'activité de LKB1 est requise pour la délamination, la migration polarisée et la survie des cellules de la CN céphalique. Ces dernières contribuent à la formation de la majorité du squelette cranio-facial des vertébrés. Le signal LKB1 dans ces cellules est relayé par l'AMPK et la kinase ROCK et converge sur le moteur moléculaire dépendant de l'actine, la Myosine II. A l'aide du même modèle expérimental, j'ai montré que GCN5 est exprimé dans les cellules de la CN au cours de l'embryogenèse et que l'interaction fonctionnelle entre LKB1 et GCN5 est nécessaire à l'activité de LKB1 au cours de l'ontogénie des cellules de la CN céphalique et donc de la formation de la tête. / The tumor suppressor gene LKB1 encodes a serine/threonine kinase which regulates the cellular metabolism and polarity. Its biological activity is partly exerted through the phosphorylation and activation of 14 kinases which belong to the AMP-activated protein kinases (AMPK). The eponym member of this family acts as an essential nutritional sensor in the cell. The research that I conducted during my PhD focused on the regulation of LKB1. The LKB1 holoenzyme is a constitutively active heterotrimer comprising two other proteins called STRAD and MO25. My PhD project shows that LKB1 is acetylated on the lysine 48 residue by the acetyltransferase GCN5. Using biochemical approaches and cell imaging, I have shown that the acetylation of LKB1 by GCN5 favors its nuclear localization, while the non-acetylated fraction is localized in both the nucleus and the cytoplasm. GCN5 also promotes the cytoplasmic export of LKB1 in an HAT-independent manner and regulates its expression levels. In order to investigate the contribution of this acetylation to the functions of LKB1 in vivo, I have used the experimental model of the neural crest (NC) in chick embryos. Indeed, during my PhD, I have contributed to a study, initiated by my host laboratory, in which we show that LKB1 is required for the delamination, polarized migration and survival of neural crest cells (NCCs) which contribute to the formation of most craniofacial structures in vertebrates. LKB1 signaling is mediated by AMPK and the ROCK kinase and converges towards the actin-dependent molecular motor, Myosin II. Using the same experimental model, I have shown that GCN5 is expressed in NCCs during embryogenesis and that the functional interaction between GCN5 and LKB1 is essential for the activity of LKB1 in the cephalic NCCs ontogenesis and head formation.

L’élection, supposée être un moment salvateur ou libérateur du peuple peut, subitement, devenir un démon électoral attentatoire aux droits fondamentaux du fait de l’attitude des acteurs politiques, du législateur ou du juge en charge d’arbitrer les litiges y relatifs. La responsabilité du juge, acteur déterminant du processus électoral, est donc grave. Le peuple l’interpelle et fait recours à lui en tant que dernier rempart. Le juge électoral peut alors faillir ou sévir. Il peut nourrir l’espoir ou le décimer. C’est tout l’intérêt de l’étude du contrôle juridictionnel du processus électoral en Afrique noire francophone avec les exemples du Sénégal et du Bénin. L’analyse des jurisprudences se rapportant à la matière électorale révèle que, dans ce processus, le juge exerce à la fois une fonction de régularité stricte et une fonction de régulation électorale.La fonction de régularité électorale renvoie à l’activité classique du juge, par laquelle, il veille à ce que les agissements des personnes physiques ou morales, publiques ou privées, soient subordonnés à la loi électorale. Elle peut être antérieure ou postérieure au scrutin. La fonction de régularité antérieure au scrutin comporte le contrôle du cadre normatif et opérationnel destiné à organiser l’élection. La fonction de régularité postérieure au scrutin correspond au contentieux des résultats. Intensément consacrée, la fonction de régularité postérieure au scrutin confère au juge de pleins pouvoirs juridictionnels d’annulation et de réformation. Toutefois, l’exercice de cette fonction est retenu ou modéré. Le juge de la régularité électorale ne se relâche pas. Il ne déploie pas tous ses pouvoirs. Il s’invente ainsi une technique ingénieuse appelée contrôle de sincérité qu’il substitue à la régularité électorale stricte.Par ailleurs, dans un contexte de processus électoral malmené du fait des circonstances exceptionnelles, le juge fait recours, cette fois-ci, à une fonction de régulation électorale en s’appuyant sur son statut constitutionnel de régulateur du fonctionnement normal des institutions et des activités des pouvoirs public. Confronté à des situations particulières, le juge de la régulation électorale est tenu, en dépit même de l’absence d’une base textuelle claire, d’apporter une réponse adéquate à la hauteur de la délicatesse de la question soulevée afin de préserver l’édifice institutionnel. Dans l’exercice de cette fonction, le juge déploie des pouvoirs exorbitants comme l’injonction et la substitution dans le but exclusif de garantir l’aboutissement d’un processus électoral perturbé. / The election is supposed to be saving grace or redemptive moment for people. It can however suddenly become an electoral demon infringing fundamental rights due to the attitude of the political actors, the legislator or the judge in charge of arbitrating the litigations relating to it. The responsibility of the judge as a main player in the electoral process is therefore serious. People call upon him and resort to him as a last bastion. The electoral judge can foster hope or crack it down. This is the interest of the study on the judicial control of the electoral process in Africa French speaking countries with emphasis on Senegal and Benin. The analysis of the case-law relating to electoral matters reveals in this process that the judge exercises both a strict ‘regularity function’ and an electoral ‘regulation function’.The function of electoral regularity refers to the classic activity of the judge, by which he ensures that the actions of natural or legal persons, public or private, are subordinated to the electoral law. It may be before or after the election. Before the election, the regularity function includes the control of the normative and operational framework for running the election. After the election the regularity function corresponds to litigation based on the results. Extremely devoted, the post-election regularity function confers upon the judge full judicial powers of invalidation and reformation. However, the exercise of this function is retained or mitigated. The electoral judge does not relax. He designs an ingenious technique called control of sincerity which he substituted for strict electoral regularity.Furthermore, in the context of an electoral process that has been mishandled by exceptional circumstances, the judge uses an electoral regulation function based on his constitutional status as a regulator of the normal functioning of institutions and activities. Challenged with particular situations, the judge of the electoral regulation is in spite of a clear textual basis held to provide an adequate answer in order to preserve the institutional structure. Therefore, the judge deploys exorbitant powers such as injunction and substitution in the exclusive aim of guaranteeing the success of a tumultuous electoral process.

La Division mitotique est une phase essentielle du cycle cellulaire qui assure la répartition correcte du contenu génétique. La mitose implique une réorganisation cellulaire profonde qui est principalement induite par une phosphorylation massive de protéines. Cette phosphorylation a lieu grâce à un équilibre fin entre kinases et phosphatases. À l'entrée mitotique, la phosphorylation protéique est induite par l'activation de la kinase cycline B/CDK1 et par l'inhibition de la phosphatase PP2A-B55. Résultats de notre et d'autres laboratoires ont récemment découvert une nouvelle voie essentielle pour moduler la phosphatase PP2A-B55 pendant la transition G2-M. Cette voie inclut la kinase Greatwall (GW) et ses substrats Arpp19 et ENSA. À l'entrée mitotique GW est activé et phosphoryle Arpp19 et ENSA les convertissant en inhibiteurs puissants de PP2A-B55. Étonnamment, aucun autre substrat de GW n'a été identifié jusqu'ici. Cependant, plusieurs éléments suggèrent fortement de nouveaux rôles de GW indépendamment de Arpp19 et de ENSA. L'objectif principal de ce travail était l'identification de nouveaux substrats de GW. À cette fin, j'ai utilisé plusieurs approches, y compris: (1) fractionnement biochimique des lysats de cellules ou des extraits d'oeufs de Xenopus combiné suivi d’une phosphorylation in vitro avec une kinase GW recombinante, (2) SILAC/phosphoproteomique des lysats de cellules exprimant différents niveau de GW, (3) Co-Immunoprecipitation, (4) BioID, et (5) une approche dirigée candidat. Les résultats de la phosphorylation in vitro ont révélé la présence de deux bandes de phosphorylation intéressantes qui sont actuellement analysées. Les deux approches SILAC/phosphoprotéinique et interactome ont révélé l'enrichissement des protéines impliquées dans la régulation post-transcriptionnelle de l'expression génique et des processus liés à l'ARN, une fonction physiologique déjà décrite pour cette voie chez la levure. Enfin, nous avons directement étudié la phosphorylation présumée par GW de trois candidats connus pour être impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire. Bien que phosphorylées in vitro par GW, nous n’avons pu identifier le site de phosphorylation que dans l'une de ces trois protéines. Cette protéine, qui correspond à un inhibiteur de phosphatase, semble contrôler la sortie mitotique par la modulation de la déphosphorylation protéique. Un mutant non phosphorylable de cet inhibiteur induit une sortie mitotique perturbée avec une déphosphorylation ralentie des substrats mitotiques et une altération de la dégradation de la cycline B. J’ai pu attribuer ce défaut à une association perturbée de l'inhibiteur avec la phosphatase et, par conséquent, à un timing aberrant de l'inhibition de la phosphatase. Enfin, j'ai identifié le site de phosphorylation par GW comme le facteur clé contrôlant cette association. En résumé, j'ai identifié dans cette étude un nouveau substrat de GW contrôlant l'activité de la phosphatase essentielle pour une division mitotique correcte. / Mitotic division is an essential phase of the cell cycle that ensures the correct repartition of the genetic content. Mitosis involves profound cellular reorganization that is mostly induced by massive protein phosphorylation. This phosphorylation is achieved thanks to the fine-tuning of the balance between kinases and phosphatases. At mitotic entry, protein phosphorylation is induced by the activation of the master kinase Cdk1-cyclin B and the inhibition of the phosphatase PP2A B55. Previous results from our and other laboratories recently discovered a new pathway essential to modulate PP2A-B55 during G2-M transition. This pathway includes the kinase Greatwall (GW) and its substrates Arpp19 and Ensa. At mitotic entry GW is activated and promotes the phosphorylation of Arpp19/Ensa converting them into potent inhibitors of PP2A B55. Surprisingly, no other substrates of GW have been identified so far. However, several pieces of data strongly suggest new roles of GW independently of Arpp19 and Ensa. The main aim of this work was the identification of new substrates of GW. To this end, I used several approaches including: (1) Biochemical fractionation of cell lysates or Xenopus egg extracts combined with in vitro phosphorylation with recombinant GW kinase, (2) SILAC/phosphoproteomics from cell lysates expressing different GW amounts, (3) Co-Immunoprecipitation, (4) BioID and (5) a candidate directed approach. Results from in vitro phosphorylation revealed the presence of two interesting phosphorylated bands that are currently being analysed. Both SILAC/phosphoproteomic and interactome approaches yielded the enrichment of proteins involved post-transcriptional regulation of gene expression and RNA related processes, a physiological function already described for this pathway in yeast. Finally, we directly investigated the putative phosphorylation by GW of three candidates known to be involved in the control of cell cycle. Although phosphorylated in vitro by GW, we could only identify the phosphorylation site in one of these three proteins. This protein, corresponding to a phosphatase inhibitor, appears to control mitotic exit through the modulation of mitotic protein dephosphorylation. A non-phosporylable mutant of this inhibitor promotes a perturbed mitotic exit with delayed dephosphorylation of mitotic substrates and impaired cyclin B degradation. I could attribute this defect to a perturbed association of the inhibitor with the phosphatase and consequently to an aberrant timing of phosphatase inhibition. Finally, I identified the GW phosphorylation site as a key factor controlling this association. In summary, I identified in this study a new substrate of GW controlling phosphatase activity essential for correct mitotic division.

L'inférence des réseaux de régulation de gènes (RRG) à partir de données d'expression est un défi majeur en biologie. L’arrivée des technologies de mesure de transcriptomique à l’échelle de la cellule a suscité de nombreux espoirs, mais paradoxalement elles montrent une nouvelle complexité du problème d’inférence des RRG qui limite encore les approches existantes. Nous avons commencé par montrer, à partir de données d'expression en cellules uniques acquises sur un modèle aviaire de différenciation érythrocytaire, que les RRG sont des systèmes stochastiques à l'échelle de la cellule et qu'il y a une évolution dynamique de cette stochasticité au cours du processus de différenciation (Richard et al, PLOS Comp.Biol., 2016). C'est pourquoi nous avons développé par la suite un modèle de RRG mécaniste qui inclus cette stochasticité afin d'exploiter au maximum l'information des données expérimentales à l'échelle de la cellule (Herbach et al, BMC Sys.Biol., 2017). Ce modèle décrit les interactions entre gènes comme un couplage de processus de Markov déterministes par morceaux. En régime stationnaire une formule explicite de la distribution jointe est dérivée du modèle et peut servir à inférer des réseaux simples. Afin d'exploiter l'information dynamique et d'intégrer d'autres données expérimentales (protéomique, demi-vie des ARN), j’ai développé à partir du modèle précédent une approche itérative, intégrative et parallèle, baptisée WASABI qui est basé sur le concept de vague d'expression (Bonnaffoux et al, en révision, 2018). Cette approche originale a été validée sur des modèles in-silico de RRG, puis sur nos données in-vitro. Les RRG inférés affichent une structure de réseau originale au regard de la littérature, avec un rôle central du stimulus et une topologie très distribuée et limitée. Les résultats montrent que WASABI surmonte certaines limitations des approches existantes et sera certainement utile pour aider les biologistes dans l’analyse et l’intégration de leurs données. / Inference of gene regulatory networks from gene expression data has been a long-standing and notoriously difficult task in systems biology. Recently, single-cell transcriptomic data have been massively used for gene regulatory network inference, with both successes and limitations.In the present work we propose an iterative algorithm called WASABI, dedicated to inferring a causal dynamical network from timestamped single-cell data, which tackles some of the limitations associated with current approaches. We first introduce the concept of waves, which posits that the information provided by an external stimulus will affect genes one-byone through a cascade, like waves spreading through a network. This concept allows us to infer the network one gene at a time, after genes have been ordered regarding their time of regulation. We then demonstrate the ability of WASABI to correctly infer small networks, which have been simulated in-silico using a mechanistic model consisting of coupled piecewise-deterministic Markov processes for the proper description of gene expression at the single-cell level. We finally apply WASABI on in-vitro generated data on an avian model of erythroid differentiation. The structure of the resulting gene regulatory network sheds a fascinating new light on the molecular mechanisms controlling this process. In particular, we find no evidence for hub genes and a much more distributed network structure than expected. Interestingly, we find that a majority of genes are under the direct control of the differentiation-inducing stimulus. Together, these results demonstrate WASABI versatility and ability to tackle some general gene regulatory networks inference issues. It is our hope that WASABI will prove useful in helping biologists to fully exploit the power of time-stamped single-cell data.

Le régulateur des marchés financiers, en réponse à l'augmentation progressive de ses pouvoirs de sanction, s'est vu enfermé dans un carcan procédural si étroit qu'il risque à terme d'en paralyser le fonctionnement. Cette thèse vise à démontrer comment le couple formé par l'AMF et l'autorité judiciaire se complète pour animer le système français de régulation des marchés financiers. La première partie détaille l'évolution historique de la régulation française qui a vu ses régulateurs successifs étendre leurs champs de pouvoirs, de sanction notamment. Pour légitimer ses nouvelles attributions quasi juridictionnelles le régulateur a été contraint de se voir doté d'un socle procédural de droit commun, qu'il partage avec les juridictions qui sous certains aspects semblent avoir absorbé sa fonction régulatrice des marchés financiers, ramenant l'AMF à un rôle d'auxiliaire de justice. La seconde partie montre que le contrôle judiciaire des décisions de l'AM F tient néanmoins compte de la spécificité de sa mission, adoptant une vision globale des différents niveaux de régulation, au risque parfois de perdre en sécurité juridique pourtant attendue par les acteurs des marchés financier. En effet, le juge participant à l'œuvre générale de régulation aux cotés de l'AMF, se voit doté d'un pouvoir quasi régulationnel. Pour que l'AMF réintègre pleinement sa fonction régulatrice qui fait sa raison d'être nous plaiderons pour un renforcement de ses pouvoirs spécifiques. / The regulator of financial markets, in response to a gradual increase in its powers of sanction was locked in a narrow procedural system that could eventually paralyze the regulator. This thesis aims to demonstrate how the couple formed by the AMF and the judiciary is completed to animate the French system of regulation of financial markets. The first part describes the historical evolution of the French regulation which has seen successive regulators expand their fields of power, including sanctions .To legitimize his new quasi-judicial functions the regulator was forced to be with a procedural basis of common law , which it shares with the courts which in some ways seem to have absorbed its regulatory function of financial markets, reducing the AMF to a judicial officer state. The second part shows that the judicial review of decisions of the AMF take nevertheless into account the specificity of its mission, taking a holistic view of the different levels of regulation ,sometimes at the risk of losing in legal certainty yet expected by the actors in the financial markets. Indeed, the judge involved in the overall implementation of regulation with AMF, is seen with a quasi regulationnal power. For the AMF fully reinstated its regulatory function that motivated its creation we plead for a strengthening of its specific powers.