Chez une multitude de métazoaires étudiés, une période de quiescence transcriptionnelle est observée chez le jeune embryon suite à la fécondation de l'ovocyte. La durée de cette période est spécifique à chaque espèce et chez le bovin, l'embryon n'active son propre génome qu'aux stades 8- à 16-cellules. Précédemment à cette activation de la transcription, l'embryon subsiste grâce à l'utilisation des ARNm et des protéines fournies par l'ovocyte. C'est également à partir de ces réserves que l'embryon doit puiser les différents facteurs impliqués dans l'activation de son génome au moment requis. Les expériences présentées dans cette thèse étaient destinées à améliorer nos connaissances de l'activation du génome embryonnaire chez le bovin. Dans un premier temps, la caractérisation de l'expression de plusieurs facteurs de transcription chez l'embryon a été effectuée et le rôle envisageable de ces facteurs dans l'activation du génome a aussi été démontré. Par la suite, nous avons établi une liste exhaustive de plus de 300 transcrits embryonnaires exprimés très tôt dès l'activation du génome. Cette étude du transcriptome a permis l'identification d'une multitude de gènes associés à la transcription et au maintient de la pluripotence que l'on retrouve chez les cellules embryonnaires. Afin de définir la fonction ou le rôle des différents joueurs identifiés lors de nos études, nous avons mis au point un procédé qui cible spécifiquement un transcrit donné et induit sa dégradation dans les ovocytes bovins sans toutefois induire des effets collatéraux dommageables sur la compétence au développement de ces ovocytes. Cette méthode utilise l'interférence ARN qui réduit à des niveaux très faibles la présence d'un transcrit ciblé, ce qui permet d'étudier les effets de sa perte de fonction. Cette méthode a permis d'établir le rôle crucial dans l'embryon d'un gène issu de nos premières études : MATRIN 3. La dégradation de l'ARN de MATRIN 3, une composante architecturale de la matrice nucléaire qui agit aussi au niveau de la transcription, s'est avérée avoir des effet néfastes sur la survie embryonnaire. Les informations fournies par la combinaison des études présentées dans cette thèse contribuent à dresser un portrait mieux défini de l'activation du génome chez le bovin.

Le corps carotidien est le principal senseur périphérique de l'oxygène impliqué dans le contrôle de la ventilation en condition de base et en réponse à l'hypoxie. Cette sensibilité se développe avec l'âge postnatal. Une activité inadéquate du corps carotidien en période néonatale peut prédisposer le nouveau-né prématuré à des instabilités respiratoires. La cotransmission par l'acétylcholine (récepteurs nicotiniques) et l'adénosine tri-phosphate (récepteurs purinergiques P2X) joue un rôle prépondérant dans le fonctionnement du corps carotidien chez le mammifère adulte, mais demeure très peu caractérisé chez le sujet en développement. L'objectif général de cet ouvrage est de déterminer, à l'aide de différentes approches méthodologiques, le rôle de l'acétylcholine et de l'adénosine tri-phosphate dans la ventilation, l'activité du corps carotidien et le maintien d'un patron stable de la rythmicité respiratoire chez le rat à différents âges de développement. La première étude de cet ouvrage montre que le blocage des récepteurs nicotiniques atténue la réponse ventilatoire à l'hypoxie de manière âge dépendante à l'intérieur de la gamme d'âges étudiés. Ces changements sont en partie liés à l'activation des récepteurs nicotiniques de type α7 localisés au niveau des corps carotidiens. La deuxième étude révèle que le blocage des récepteurs purinergiques de type P2X réduit l'activité ventilatoire et l'activité des corps carotidiens en condition de base et en réponse à l'hypoxie. Ces effets impliquent en partie les récepteurs exprimant la sous-unité P2X3. Contrairement aux récepteurs nicotiniques, dans la gamme d'âges que nous avons testés, la contribution des récepteurs P2X sur l'activité ventilatoire ainsi que sur l'activité des corps carotidiens demeure stable avec l'âge postnatal. Enfin, l'étude du blocage combiné des récepteurs nicotiniques et P2X chez le rat nouveau-né démontre une importante interaction sur l'homéostasie ventilatoire en condition de base, très prononcée lors des premiers jours de vie. Cette étude montre également une augmentation de la fréquence des apnées et du coefficient de variation de la ventilation minute suite au double blocage des récepteurs nicotiniques et purinergiques P2X. Ces instabilités respiratoires sont très accentuées chez le jeune rat de 4 jours de vie comparé à celui plus mature de 12 jours de vie. L'ensemble des études présentées dans cet ouvrage montre que la transmission cholinergique (nicotinique) et purinergique (adenosine tri-phosphate) joue un rôle déterminant dans la régulation de la respiration et le maintien d'un patron stable de l'activité respiratoire chez le rat en développement.

Pendant l'ovogenèse, l'ovocyte synthétise et emmagasine de nombreux ARNm maternels dans un état de traduction inactive. Ils sont traduits pendant la maturation et le développement embryonnaire grâce à la polyadénylation cytoplasmique, qui est régulée par des éléments spécifiques localisés dans leur 3' UTR. Les expériences présentées dans cette thèse ont été menées chez l'ovocyte bovin afin de mieux comprendre la régulation de la traduction par la polyadénylation cytoplasmique d'ARNm maternels. En étudiant l'ARNm de la cycline Bl, nous avons démontré que la polyadénylation cytoplasmique et l'initiation de la traduction peut survenir avant la maturation in vitro de l'ovocyte. Nous avons ensuite identifié et caractérisé un nouveau gène de l'ovocyte bovin nommé OOSPI (oocyte-secreted protein 1), qui est exprimé sous deux variants d'épissage : OOSPI vl (variant 1); et OOSPI_v2 (variant 2). Les transcrits de ce gène sont présents en grande quantité dans les ovocytes immatures (GV) et sont dégradés graduellement pendant la maturation et le développement, sans être exprimés à nouveau suite à l'activation du génome embryonnaire. Nous avons démontré que le gène OOSPI est un marqueur ovocyte-spécifique et que l'ARNm OOSPI vl est un marqueur de compétence au développement. L'étude de l'état de polyadénylation de l'ARNm OOSPI vl a permis de découvrir que sa queue poly(A) est longue dans les ovocytes en GV, allongée dans le zygote et raccourcie dans l'embryon au stade 8 cellules. Ce profil de polyadénylation est similaire à celui d'autres ARNm maternels ovocytaires possédant un CPE de type embryonnaire (eCPE) dans leur 3' UTR, comme celui de l'ARNm OOSP1 vl. Nous n'avons pu étudier l'initiation de la traduction de l'ARNm OOSPI vl puisque la protéine OOSPI vl est déjà présente dans les ovocytes immatures et matures (Mil), sous trois masses moléculaires différentes. La forme protéique de faible masse moléculaire disparaît complètement en fonction du temps après 18 h de fécondation in vitro. Seule la forme protéique de masse moyenne est encore présente dans les blastocystes. Nous avons montré que l'ARNm OOSPI vl et la protéine qu'il code sont finement régulés lors de la fécondation et du développement embryonnaire. / During oogenesis, the oocyte synthesizes and stores numerous maternal mRNA in a translational inactive state. Their translation is linked to cytoplasmic polyadenylation during maturation and embryo development and is driven by specific elements in their 3' UTR. The experiments presented in this thesis were conducted in the bovine oocyte to better understand translation regulation of maternal mRNA by cytoplasmic polyadenylation. With the study of cyclin Bl mRNA, we demonstrated that cytoplasmic polyadenylation and translation initiation can occur before in vitro maturation of the oocyte. We then identified and characterized a novel bovine oocyte gene named OOSP1 (oocyte-secreted protein 1), that is expressed under two splicing variants : OOSP1 vl (variant 1); and OOSPlv2 (variant 2). These transcripts are highly present in immature (GV) oocytes and are gradually depleted during maturation and development, without being reexpressed following embryonic genome activation. We showed that the OOSP1 gene is an oocyte-specific marker and that OOSPlvJ mRNA is a marker for developmental competence. The study of OOSPlvl mRNA polyadenylation status showed that its poly(A) tail is long in GV stage oocytes, elongated in zygotes and shortened in 8-cell embryos. This polyadenylation pattern is similar to the ones of other oocyte maternal mRNA bearing an embryonic type CPE (eCPE) in their 3' UTR, as the one present in OOSPlvl mRNA. We were not able to study OOSPlvl mRNA translation initiation since OOSPljvl protein was already present, in three different molecular masses, in immature and mature (Mil) oocytes. The low molecular mass protein form disappears in a time-dependant manner after 18 h of in vitro fertilization and only the medium molecular mass protein form is still present in blastocysts. We demonstrated that OOSP1 vl mRNA and its encoded protein are finely regulated during fertilization and embryo development.

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Ce mémoire en sciences des religions a pour objet d'étude Seréna, organisme pionnier en matière de régulation des naissances et de la méthode sympto-thermique au Québec. Plus spécifiquement, il examine de quelle manière et pour quelles raisons le discours de l'organisme s'est transformé entre deux textes, à savoir l'édition de 1968 du livre *La régulation des naissances. Précis de la méthode sympto-thermique* - dont la première édition date de 1963 et la dernière de 1969 - et la première édition de 1972 de la brochure *Faire l'amour, faire un enfant? Fécondité et régulation des naissances*. Une analyse de sémantique lexicale entre ces deux publications, destinées à leurs membres et au grand public francophone, a permis de souligner que Seréna a, d'une certaine manière, sécularisé son discours « public » initialement connoté religieusement. Cette analyse, dont les notions techniques furent empruntées au domaine de la linguistique, a permis de mettre de l'avant que les différences discursives se trouvent dans l'abandon d'une terminologie religieuse initialement prédominante, ainsi que dans une variation diastratique, c'est-à-dire qu'il y a des changements en matière de registres de langue et de contextes de communication entre les deux publications. L'interprétation des résultats permet d'expliquer que les raisons de ces changements discursifs seraient attribuables à une transformation du paradigme d'entreprise, c'est-à-dire de la mission de l'organisme, de sa raison d'être. En résumé, notre étude souligne que Seréna serait passé d'un apostolat chrétien, où les services étaient surtout offerts à des couples catholiques intéressés par la méthode sympto-thermique dans des termes concordants à la position de l'Église catholique en matière de régulations des naissances, à un « apostolat » de liberté de choix, où les services étaient offerts, dans un premier effort de communication, à n'importe quel couple hétérosexuel intéressé à connaître toutes les méthodes de régulations, sans mention de la position de l'Église. Ce constat fut rendu possible grâce à l'utilisation du « kaléidoscope de changement », une théorie de gestion du changement développée par Julia Balogun et Veronica Hope Hailey. La recherche se conclut sur l'intérêt, pour une recherche future, à étudier les bulletins, une sorte de revue interne que Seréna envoyait à ses membres, notamment dans les années 1960 et 1970. / This master's thesis in Religious Sciences focuses on Seréna, a pioneer organization in the field of birth control and the symptothermal method in the province of Quebec. The study examines how and for which reasons the organization's discourse evolved between two texts: the 1968 edition of the book "La régulation des naissances. Précis de la méthode sympto-thermique" (first edition 1963; last edition 1969), and the first edition of the 1972 brochure "Faire l'amour, faire un enfant? Fécondité et régulation des naissances." A lexical semantic analysis between these two publications intended for both, their members, and the general French-speaking public, highlights that Seréna, in a certain way, secularized its previously religiously connoted "public" discourse. This linguistic analysis, whose technical notions were borrowed from the field of linguistics, highlights the discursive differences that can be found in the abandonment of a predominant religious terminology, as well as in a diastratic variation, meaning changes in language registers and communication contexts between the two publications. The interpretation of the results suggests that the reasons for these changes can be attributed to an organizational paradigm shift, the mission of the organization, its purpose. In short, the study emphasizes that Seréna shifted from a Christian apostolate, where services were primarily offered to Catholic couples interested in the symptothermal method in accordance with the position of the Catholic Church on birth control, to an "apostolate" of freedom of choice: In this new approach to communication in which services were offered to any heterosexual couples interested in learning about all methods of birth control, without mentioning the position of the Church. This observation was made possible using the "kaleidoscope of change," a change management framework theory developed by Julia Balogun and Veronica Hope Hailey. The research concludes by highlighting the idea for future research in studying the '60 and early '70 newsletters, a sort of internal magazine, Seréna sent to its members. This translation was created with the help of ChatGPT and other tools.

La thérapie cellulaire pour traiter la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) est présentement à l'étude chez l'humain. Elle consiste à injecter aux patients des cellules précurseurs de muscle ("muscle precursor cells", MPC) saines. Ce traitement a récemment démontré qu'il était efficace en essais cliniques de phase 1 sur de petits volumes de muscle (1 ce). Cependant, il reste plusieurs problèmes à résoudre au niveau du procédé de production de ces cellules avant que la thérapie soit applicable pour le traitement complet des patients. Pour le moment, le seul milieu de culture commercial qui permet une bonne prolifération des MPC contient du sérum sanguin d'origine bovine, un produit animal non-défini pouvant être contaminé par des virus ou des prions d'origine inconnue, ce qui peut entraîner des risques pour la santé des patients. Quelques milieux ne contenant pas de sérum sont également disponibles commercialement, par contre aucun des ces milieux ne permet une expansion cellulaire satisfaisante. L'objectif de notre projet est de développer un milieu de culture sans sérum pour l'expansion des MPC par une approche de fractionnement séquentiel et itératif, ce qui devrait permettre à terme l'isolation des facteurs sériques stimulant la croissance des MPC. Pour ce faire, nous avons adopté une méthodologie basée sur la planification statistique des expériences pour identifier les composés qui permettent une bonne expansion des cellules, sur de longues périodes et de façon économique. La procédure de fractionnement choisie consiste en une séparation basée sur l'ultrafiltration et la chromatographie d'échange anionique. Plusieurs fractions ont été obtenues et analysées individuellement et en combinaison pour identifier leur effet sur l'expansion cellulaire. Les résultats montrent que certaines fractions ont un effet positif sur la croissance cellulaire, meilleur que celui obtenu avec le milieu contenant du sérum complet. D'autres techniques analytiques comme la chromatographie liquide couplée en ligne avec la spectrométrie de masse (LCMS) et Pélectrophorèse ont également été utilisées pour analyser des facteurs présents dans ces fractions.

La transition maternelle-embryonnaire constitue une étape très importante dans le développement précoce des animaux. Elle marque la transition entre l'utilisation et la dégradation du matériel génétique maternel vers l'activation du nouveau matériel génétique embryonnaire. Ces ARNm maternels que contient l'ovocyte sont particulièrement importants durant les quelques jours où la transcription est absente, laissant le zygote utiliser ses réserve de transcrits accumulés. La transition maternelle-embryonnaire doit donc comprendre des mécanismes de contrôles suffisamment précis pour permettre la dégradation des transcrits maternels non-traduits. Ces contrôles, qui ne sont pas encore bien connus dans la littérature, font l'objet de beaucoup de recherches. Les microARNs sont de petits fragments d'ARN d'une longueur de 19 à 24 nucleotides de plus en plus étudiés pour leurs rôles dans la régulation post-transcriptionnelle des gènes et représentent un mécanisme de régulation potentiel des transcrits maternels. L'analyse des microARNs a donc été effectuée tout au long de la maturation ovocytaire jusqu'aux stades embryonnaires préimplantatoires. Une analyse préliminaire comparant un groupe de GV à un groupe de Mil par biopuce a permis de sélectionner deux candidats, soit miR-21 et miR-130a, qui possèdent tous les deux une expression différentielle (P < 0,01). Leurs formes mature et précurseur ont été quantifiées sur des pools de 20 ovocytes en stades GV, GVBD et Mil, ainsi que chez les embryons de 2, 4, 8 cellules et blastocystes, en trois réplicats biologiques (n = 3). Les quantifications ont démontré des résultats surprenants. Pour miR-130a mature, une corrélation positive (P = 0,05) du stade GV jusqu'à l'embryon de 8 cellules a été validée par un profil semblable chez le précurseur (P = 0,002). Une corrélation positive a aussi été obtenue pour miR-21 (P = 0,003) et son précurseur a démontré une augmentation significative (P = 0,05) entre le niveau d'expression observé en Mil et le niveau d'expression chez l'embryon de 2 cellules. Suite à une exposition d'une durée de 30 à 34 heures dans un milieu de culture contenant 25 pg/ml d'a-amanitine, les mêmes microARNs ont été quantifiés sur des pools d'embryons de 2 cellules. Dans tous les cas, excepté pour le précurseur de miR-130a, les résultats ont démontré une diminution significative du niveau d'expression chez les embryons traités (P < 0,05). De plus, le gène contrôle SFRS3 a aussi démontré une diminution significative. Pour toutes les quantifications, le gène H2A.1 a

L'objectif de ce travail de recherche était d'étudier l'effet d'une augmentation des apports post-ruminaux, chez la vache laitière, d'acides aminés (AA), sous forme libre ou de protéine, sur le métabolisme de glucose aux niveaux corporel, splanchnique et mammaire. Cette étude nous a permis d'examiner l'hypothèse qu'un apport croissant d'AA est associé au flux corporel (FCG) et au bilan net hépatique du glucose et est relié à la sécrétion de lactose dans le lait. Des procédures expérimentales ont été réalisées visant à déterminer comment ces apports affectaient le FCG et les flux totaux et nets du glucose dans les tissus drainés par la veine porte (TDVP), le foie et la glande mammaire (GM), ainsi que pour établir les relations entre le flux net de glucose dans le foie et le FCG, et entre le FCG, le métabolisme de la GM et la sécrétion de lactose dans le lait. Pour estimer la cinétique du glucose, nous avons utilisé un traceur isotopique stable, le [6,6-2H] glucose. Les débits plasmatiques au niveau splanchnique et mammaire ont été calculés par dilution d'un marqueur, le para-aminohippurate, et en appliquant le principe de Fick, respectivement. Nos résultats ont permis démontrer que, chez la vache laitière, l'augmentation des apports d'AA n'affecte pas les bilans totaux et nets du glucose dans les TDVP. Cependant, une augmentation de l'approvisionnement en AA provoque une augmentation linéaire du bilan net hépatique, alors que l'utilisation hépatique de glucose reste inchangée. Cette expérience a par ailleurs permis d'observer que les perfusions d'AA augmentaient le FCG et que l'excès d'AA, non-utilisé pour couvrir l'augmentation de protéines laitières, était converti en glucose avec une efficacité de près de 100% l'efficacité théorique maximale. Le prélèvement de glucose par la GM est resté inchangé bien que la sécrétion de lactose et la production de lait ont augmenté avec les apports en AA, suggérant que la GM exerce un contrôle actif sur le prélèvement de glucose qui sera utilisé pour synthétiser les composants du lait. En regard des résultats, i I semble que la réponse d'un apport accru d'AA, fournis selon le profil caséique: 1) n'altère pas le flux net ni le flux total de glucose au niveau des TDVP, 2) favorise la néoglucogenèse hépatique dont l'augmentation est principalement responsable de l'augmentation du FCG 3) cependant, l'augmentation de la sécrétion de lactose ne semble pas liée à un prélèvement accru du glucose par la GM, qui utilise 75% du FCG, 4) pour tous les traitements, la somme de l'absorption portale réelle de glucose et le néoglucogenèse hépatique réelle contribuent à plus de 98% du FCG chez la vache en lactation, conférant à la gluconéogenèse rénale une contribution très limitée, et 5) finalement, les apports d'AA sous forme libre ou de protéine ont le même effet sur la cinétique de glucose.

Les comportements boulimiques, soit les comportements hyperphagiques (l’ingestion d’une importante quantité de nourriture dans un temps limité et avec un sentiment de perte de contrôle) et les comportements compensatoires (les comportements mis en place pour éviter un gain de poids, tels que les vomissements provoqués, la restriction et le jeûne, l’exercice physique excessif ainsi que la prise de laxatifs et de diurétiques), dépassent largement les préoccupations reliées à l’image corporelle. Les comportements boulimiques, comme de nombreux autres comportements maladaptés, sont liés à des difficultés de régulation émotionnelle dans des modèles explicatifs, notamment parce qu’ils peuvent aider à réguler des émotions difficiles. Plus spécifiquement, plusieurs émotions ont été associées aux comportements boulimiques, tels que le dégoût, la culpabilité, la honte, l’envie, la fierté et les émotions négatives (indifférenciées). Les variations des émotions observées ont donné lieu à des modèles théoriques des fonctions de régulation émotionnelle des comportements boulimiques. Cette thèse vise à mieux expliquer à quoi servent les comportements boulimiques : Comment peuvent-ils aider à faire face à certaines émotions, les diminuer ou les augmenter? Par quels mécanismes de régulation émotionnelle agissent-ils? Pour répondre à ces questions de recherche, trente-cinq femmes répondant aux critères diagnostiques de la boulimie du DSM-5-TR ont participé à deux études. Premièrement, des questionnaires mesurant les comportements, les difficultés de régulation émotionnelle et les émotions lors des comportements boulimiques ont été complétés. Deuxièmement, des questionnaires mesurant les émotions et les stratégies de régulation émotionnelle ont été complétés de manière écologique à quatre moments des comportements boulimiques : avant et après les comportements hyperphagiques; avant et après les comportements compensatoires. Les résultats de recherche montrent que les difficultés de régulation émotionnelle les plus retrouvées dans les comportements boulimiques sont les difficultés à contrôler des comportements impulsifs, alors que la peur est l’émotion la plus corrélée aux comportements boulimiques. Les difficultés à contrôler des comportements impulsifs et la peur montrent une contribution unique significative dans la prédiction des comportements boulimiques. Plus spécifiquement, en ce qui concerne les patrons de variations des émotions dans le cycle des comportements boulimiques (hyperphagiques/compensatoires), les émotions négatives (indifférenciées) ainsi que le dégoût, la culpabilité et la honte augmentent avec les comportements hyperphagiques et diminuent avec les comportements compensatoires, alors que la peur ne varie pas. Seules l’envie et la fierté diffèrent avant et après les comportements boulimiques : l’envie diminue et la fierté augmente. Pour ce qui est des stratégies de régulation émotionnelle, la suppression, la sélection de la situation et la modulation de la réponse sont significativement plus utilisées durant les comportements boulimiques, alors que la modification de la situation est plus employée lors des comportements compensatoires. En guise de conclusions à la présente thèse, un nouveau modèle théorique des fonctions de régulation émotionnelle des comportements boulimiques est proposé, intitulé le modèle de la redirection vers le corps. Les implications théoriques et cliniques du modèle proposé sont également discutées, notamment en lien avec les comportements boulimiques ainsi que d’autres comportements maladaptés. / Bulimic behaviors, which consist of binge eating behaviors (eating a large amount of food in a limited amount of time and with a sense of loss of control) and compensatory behaviors (behaviors put in place to avoid weight gain, such as induced vomiting, restriction and fasting, excessive physical exercise, and taking laxatives and diuretics) go far beyond body image concerns. Bulimic behaviors, like many other maladaptive behaviors, are linked to difficulties with emotion regulation in explanatory models, in part because they can help regulate difficult emotions. More specifically, several emotions have been associated with bulimic behaviors, such as disgust, guilt, shame, envy, pride and negative (undifferentiated) emotions. The observed changes in emotions have given rise to theoretical models of the emotion regulation functions of bulimic behaviors. This thesis aims to better explain what bulimic behaviors are used for: How can they help to cope with certain emotions, decrease ones or increase ones? What emotion regulation mechanisms do they use? To answer these research questions, thirty-five women meeting the DSM-5-TR diagnostic criteria for bulimia nervosa participated in two studies. First, questionnaires measuring behaviors, emotion regulation difficulties and emotions related to bulimic behaviors were completed. Second, questionnaires measuring emotions and emotion regulation strategies were completed in an ecological manner at four points during bulimic behaviors: before and after binge eating behaviors; before and after compensatory behaviors. Research results show that the most common emotion regulation difficulties found in bulimic behaviors are difficulties controlling impulsive behaviors, while fear is the emotion most correlated with bulimic behaviors. Difficulties in controlling impulsive behaviors and fear show a significant unique contribution in predicting bulimic behaviors. More specifically, with respect to patterns of variation in emotions in the bulimic cycle (binge eating/compensatory behaviors), negative (undifferentiated) emotions as well as disgust, guilt and shame increase with binge eating behaviors and decrease with compensatory behaviors, whereas fear does not vary. Only envy and pride differ before and after bulimic behaviors: envy decreases and pride increases. In terms of emotion regulation strategies, suppression, situation selection and response modulation are significantly more used during bulimic behaviors, while situation modification is more used during compensatory behaviors. As a conclusion to this thesis, a new theoretical model of the emotion regulation functions of bulimic behaviors is proposed, called the body redirection model. The theoretical and clinical implications of the proposed model are also discussed, particularly in relation to bulimic behaviors as well as other maladaptive behaviors.

Les facteurs de transcription STAT3 sont activés et impliqués dans le développement tumoral par leurs effets sur la prolifération et la survie cellulaire. Lorsque STAT3 est phosphorylé sur la tyrosine 705, il semble impliqué dans la transformation cellulaire et dans l'échappement aux traitements classiques de chimiothérapie. Un second site de phosphorylation sur la sérine 727 a été décrit mais son implication dans la régulation de l'activité de STAT3 en réponse aux traitements a été peu étudiée. Nous nous sommes donc intéressés au rôle de la phosphorylation de la sérine 727 de STAT3 dans la réponse de lignées cellulaires colorectales aux agents génotoxiques et plus particulièrement aux inhibiteurs de topoisomérases de type I. Le traitement entraine une perte de la transcription de la cycline D1 et de myc, gènes cibles de STAT3 phosphorylée sur tyrosine 705 et une activation de la kinase cdk5. Cette dernière va phosphoryler STAT3 sur son résidu sérine 727 ce qui va lui permettre de se fixer sur le promoteur du gène de la protéine de réparation Eme1, pour activer sa transcription. Ceci permet la réparation des dommages de l'ADN induits par le Sn38 et entraine une diminution de la sensibilité au traitement. D'autre part, l'inhibition des topoisomérases entraine une perte de la protéine myc normalement liée au promoteur d'Aurora A en phase G2/M et qui, associée au recrutement des répresseurs mad et miz aboutit à l'inhibition de la transcription de la kinase Aurora A. Une inhibition de la séparation des centrosomes est alors observée et entraine un arrêt en phase G2/M. En plus de la régulation de l'activité transcriptionnelle de STAT3 phosphorylée sur la sérine, nous nous sommes intéressés aux partenaires protéiques du facteur de transcription en réponse à sa phosphorylation. Par l'intermédiaire de la technique du double hybride et de la spectrométrie de masse, nous avons pu mettre en évidence deux nouveaux partenaires potentiels de STAT3. D'abord DDB2, protéine impliquée dans l'entrée en sénescence et dans la méthylation de l'ADN. Puis, ASPP2, une protéine qui confère à p53 une meilleure affinité de fixation à certains de ses promoteurs. Nous pensons que la phosphorylation de STAT3 sur la sérine 727 pourrait être impliquée dans l'induction de la sénescence et dans la réparation des dommages de l'ADN et que la cellule tumorale détournerait ces processus de protection pour réparer son ADN afin de résister au traitement. Les cellules pourraient alors proliférer avec un matériel génétique abimé, ce qui rendrait ces cellules instables sur le plan génomique. La détection de cette phosphorylation de STAT3 pourrait etre utilisée comme un marqueur de résistance aux inhibiteurs de topoisomérase. Ceci pourrait ainsi permettre de mieux prédire la réponse des patients à ce traitement.