Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Thèse numérisée par la Direction des bibliothèques de l'Université de Montréal.

Le maintien de l'intégrité de l'épithélium des voies aériennes est assuré par un mécanisme de réparation épithéliale pouvant être dérégulé dans la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO). La BPCO, définie par une obstruction irréversible des débits aériens et émaillée d'épisodes d'exacerbation, présente différents phénotypes, pour lesquels l'évaluation de la sévérité tient compte de la fonction respiratoire et de données cliniques. L'objectif de cette thèse était d'étudier du point de vue phénotypique des patients BPCO lors des exacerbations virales et au cours du processus de réparation épithéliale. Nous avons étudié prospectivement 51 patients BPCO suivis mensuellement et lors des exacerbations. Virus et bactéries étaient recherchés dans l'expectoration induite par PCR et culture. Les résultats analysés en fonction des données cliniques et fonctionnelles respiratoires ont montré qu'une coinfection, présente dans 25% des exacerbations, n'était pas associée au phénotype des patients ni à la sévérité ou à la récidive de l'exacerbation. Nous avons ensuite étudié la réparation de cellules épithéliales bronchiques primaires dans un modèle de réparation de lésion. L'analyse des paramètres de fermeture de lésion (vitesse de fermeture, sécrétions, prolifération cellulaire) en fonction des données cliniques, fonctionnelles et histologiques a montré notamment que la vitesse de fermeture était associée à la sévérité de l'obstruction bronchique. Ces résultats suggèrent le rôle d'anomalies de réparation épithéliale dans la physiopathologie de la BPCO et soulignent la complexité du phénotypage des patients atteints de BPCO. / The integrity of airway epithelium is provided by a complex mechanism of epithelial repair that can be dysegulated in chronic obstructive pulmonary disease (COPD). COPD is a heterogeneous condition defined by an irreversible obstructive airflow limitation with frequent acute episodes of exacerbations. COPD patients can present different phenotypes, for which severity evaluation must take into account the severity of lung function and clinical data. The aim of this thesis was to study the COPD patients in a phenotypic point of view during viral exacerbations and during the process of epithelial repair.We prospectively studied 51 COPD patients monitored monthly and during exacerbations. Induce sputum were analyzed for viruses and bacteria detection by PCR and culture. These results analyzed according to the clinical and functional respiratory data showed that co-infection was present in 25 % of exacerbations and was not associated with the phenotype of patients or the severity or recurrence of exacerbation.We then studied primary bronchial epithelial cells repair in a model of wound closure. Associations between wound closure parameters (speed of wound closure, secretions, cell proliferation) and clinical, histological and functional data were analyzed. We showed that the speed of wound closure was associated with the severity of bronchial obstruction. These results suggest the role of abnormal epithelial repair in the pathogenesis of COPD and highlight the complexity of phenotypic characterization of COPD patients.

La double hélice d’ADN est une structure stable qui assure à la fois la sauvegarde et la transmission de l’information génétique. Pour accéder à cette information, une vaste famille d’enzymes multifonctionnelles appelées hélicases réalise la séparation des bases complémentaires de l’ADN. Certaines de ces hélicases sont associées chez l’homme à des syndromes de prédisposition au cancer. C’est le cas du syndrome de Bloom (BS), une maladie génétique à transmission récessive qui se traduit par une augmentation de l’instabilité génétique mais où aucun phénomène d’haplo-insuffisance ou de dominance négative n’est constaté chez les porteurs hétérozygotes. On reconnait pourtant que la protéine du syndrome de Bloom (BLM) adopte une structure multimérique in vitro mais sans que l’expression chez certains hétérozygotes d’une enzyme inactive ne soit considérée comme un facteur à risque. Pour expliquer ce paradoxe, nous avons étudié la structure de l’enzyme BLM et constater qu’elle fonctionne sous la forme d’un monomère, un résultat nouveau qui justifie mieux pourquoi ces formes inactives n’influence pas le degré de prédisposition au cancer. D’autre part, la toxicité cadmium est susceptible d’avoir un lien direct avec l’inactivation de l’hélicase BLM car les cellules exposées au cadmium présentent des analogies avec celles des patients atteints du syndrome de Bloom. Effectivement, nous avons observé qu’in vitro, de faibles concentrations de cadmium réduisent les activités de cette hélicase en induisant son oligomérisation. Ces travaux apportent des informations nouvelles sur le mécanisme moléculaire de l’hélicase BLM et soulignent son importance dans le maintien de l’intégrité du génome. / The DNA double helix is a stable structure that ensures both the protection and transmission of genetic information. To access this information, a large family of multifunctional enzymes called helicases performs the separation of complementary bases of DNA. Some of these helicases in humans are associated with cancer predisposition syndromes. This is the case of Bloom syndrome (BS), a recessive genetic disease that results in an increase in genetic instability but where no phenomenon of haploinsufficiency or dominant negative is found in carriers heterozygotes. Yet we recognize that the Bloom syndrome protein (BLM) adopts a multimeric structure in vitro, but the expression among some heterozygotes of an inactive enzyme is not considered as a risk factor. To explain this paradox, we studied the structure of the BLM and find that it works as a monomer, a new result which justifies why most inactive forms does not influence the degree of cancer predisposition. On the other hand, cadmium toxicity is potentially linked to the inactivation of the BLM helicase as cells exposed to cadmium present analogies with those of patients with Bloom syndrome. Indeed, we observed in vitro, that low concentrations of cadmium reduce helicase activity by promoting its oligomerization. These studies provide new information on the molecular mechanism of the BLM helicase and emphasize its importance in maintaining genome integrity.

Bien que la recombinaison homologue (RH) soit requise, notamment, pour la réparation fidèle des cassures double brins et la prise en charge des fourches de réplication bloquées, une mauvaise régulation de ce mécanisme peut provoquer des réarrangements chromosomiques importants et des pertes d’hétérozygoties. Chez la levure S. cerevisiae, la forme SUMOylée du facteur de processivité des polymérases réplicatives, PCNA, recruterait l’hélicase Srs2 au niveau des fourches de réplication bloquées afin de prévenir les évènements de RH inappropriés via la dissociation du nucléofilament de Rad51. Préalablement à ce projet, notre équipe a montré que la SUMOylation de PCNA sur la lysine 164 existe chez l’homme et qu’elle est présente en particulier dans les cellules déficientes en polymérase translésionnelle η (Pol η). Au cours de cette thèse, nous avons d’abord examiné la localisation de cette forme SUMOylée et montrons qu’elle s’accumule au niveau des dommages induits par une irradiation aux ultra-violets (UV), ce qui suggère son implication dans la réponse à ce type de lésions.Dans le but de préciser la fonction de cette forme modifiée, nous nous sommes demandé si celle-ci était impliquée dans le recrutement d’une hélicase anti-recombinogène.L’hélicase humaine FBH1 a été proposée récemment comme homologue fonctionnel potentiel de Srs2 : elle complémente partiellement les levures déficientes en Srs2, possède une activité anti-recombinogène et s’accumule aux sites de cassures double brins ou de stress réplicatif. Afin de caractériser plus précisément la fonction et le mode de régulation de l’hélicase FBH1 dans les cellules humaines, nous avons examiné sa localisation subcellulaire en l’absence de dommage et après traitement aux UV et à un agent méthylant l’ADN. Nous montrons que FBH1 est recrutée au niveau des foyers de réplication où elle est colocalisée avec PCNA. Après traitement génotoxique, FBH1 s’accumule aux sites de dommages de l’ADN de façon précoce et transitoire. Nous montrons que PCNA contrôle l’accumulation de FBH1 pendant la réplication et en réponse à des dommages via une interaction directe par le biais de deux motifs distincts d’interaction à PCNA : PIP et APIM. FBH1 n’interagit cependant pas de façon préférentielle avec PCNA-SUMO.De plus, nous montrons que le recrutement de FBH1 est suivi de sa polyubiquitination et de sa dégradation par la voie du protéasome. Cette dégradation dépend de l’action conjuguée de PCNA et du complexe ubiquitine-ligase CRL4Cdt2. Elle est nécessaire au recrutement optimal de Pol η.Notre hypothèse est donc que FBH1 serait recrutée sur l’ADN via une interaction avec PCNA au moment de la réplication ou en réponse à un stress génotoxique, afin de limiter les événements de recombinaison non programmés dépendant de RAD51. Par la suite, PCNA et CRL4Cdt2 provoqueraient la dégradation de FBH1 afin de limiter le temps de résidence de l’hélicase qui pourrait interférer avec la prise en charge des dommages par le mécanisme de synthèse translésionnelle. / Although Homologous Recombination (HR) is required for error-free repair of double-strand breaks and stalled or collapsed replication forks, it has to be highly regulated to prevent unscheduled genome rearrangements and loss of heterozygosity. In yeast S. cerevisiae, the SUMOylated form of Proliferating Cell Nuclear Antigen (PCNA) recruits the DNA helicase Srs2 at stalled replication forks to prevent unscheduled HR events by disrupting Rad51 nucleoprotein. In our laboratory, previous results showed that PCNA is also SUMOylated in human on lysine 164, especially in translesion polymerase η (Pol η) deficient cells.During my phD, I first studied the localization of SUMO-PCNA and showed that it accumulates at UV-induced DNA damage. It suggests that PCNA is involved in the DNA damage response to this kind of lesions. To characterize the function of this modified form of PCNA, we wondered whether it could recruit an anti-recombinogenic helicase.The human FBH1 helicase was recently thought to act as a functional homolog of Srs2, since it can partially complement Srs2-deficient S. cerevisiae strains. Besides, hFBH1 has an anti-recombinogenic activity and accumulates at sites of DNA breaks or replication stress.To further characterize the function and regulation of hFBH1 in human cells, we examined its subcellular localization in response to several DNA damaging agents. Our results showed that, without external treatment, FBH1 accumulates into replication foci where it colocalizes with PCNA. After genotoxic treatment, FBH1 accumulates early ant transiently to DNA damage. We show that PCNA coordinates the accumulation of FBH1 during replication and after DNA damage through direct interaction via two distinct PCNA interaction motifs: PIP and APIM. However, FBH1 does not interact preferentially with SUMO-PCNA.We also show that FBH1 recruitment is followed by its polyubiquitination and degradation by the proteasome. This degradation depends on PCNA and the ubiquitin-ligase CRL4Cdt2 and is required for Pol η proper recruitment to UV-induced DNA damage. These findings suggest that PCNA recruits FBH1 at stalled replication forks or in response to DNA damage to limit unscheduled RAD51-dependent recombination. Then, PCNA and CRL4Cdt2 would promote FBH1 degradation to enable translesion synthesis.

La pulpe dentaire est un tissu connectif innervé et vascularisé, contenu dans une structure minéralisée inextensible formée par l’émail, la dentine et le cément. Ce tissu assure l’homéostasie et la sensibilité de la dent. Il est sujet à des lésions sévères faisant suite à une carie ou à un traumatisme. La thérapeutique conventionnelle préconisée alors est le traitement endodontique, qui consiste en l’exérèse de la totalité du tissu pulpaire et le comblement de l’espace évidé par un matériau synthétique bioinerte. Malgré les résultats cliniques satisfaisants, cette thérapeutique induit une fragilisation de la dent et une plus grande susceptibilité aux infections, qui peuvent conduire à terme à la perte de la dent. En se basant sur la présence de cellules souches mésenchymateuses dans la pulpe dentaire, des stratégies de régénération alternatives au traitement endodontique traditionnel sont à l’étude, afin de permettre le maintien des fonctions de nutrition et de sensibilité de la pulpe, garantes de la pérennité de la dent sur l’arcade. Elles s’inscrivent dans deux approches: la régénération de novo, en cas de nécrose du tissu pulpaire et la régénération partielle, lorsque seul le tissu pulpaire endommagé est éliminé et régénéré. Nos travaux portent sur la faisabilité de cette dernière approche dans un modèle préclinique. En effet, dans la perspective d’un transfert vers la clinique humaine, des modèles chez le gros animal doivent être développés afin de tester la faisabilité et le succès de cette thérapie, dans des conditions proches de la clinique. Du fait de ses similitudes avec l’homme en termes d’anatomie et de physiologie, le miniporc représente un modèle de choix pour les études précliniques d’ingénierie pulpaire. L’objectif principal de cette étude est de tester la faisabilité de la régénération pulpaire partielle, en implantant des cellules pulpaires porcines (pDPCs) contenues des hydrogels injectables dans des défauts pulpaires artificiellement créés chez le miniporc. Au cours ce travail, différentes techniques d’imagerie d’évaluation du processus de régénération ont été développées. En particulier, un protocole d’angiographie tridimensionnelle in- pour la visualisation du réseau vasculaire pulpaire a été mise au point. Par ailleurs, en utilisant des paramètres morphométriques spécifiques, initialement développés pour caractériser l’os, une analyse tridimentionnelle par micro-CT des tissus minéralisés de réparation a été élaborée. En appliquant un “split mouth model”, les hydrogels injectables ensemencés ou non par des pDPCs ont été implantés dans des molaires et des prémolaires, après amputation de la pulpe camérale. À 21 jours après la chirurgie, les analyses d’imagerie, d’histologie et d’immunologie ont mis en évidence, qu’indépendamment de la présence des pDPCs, l’implantation des hydrogels a induit la formation d’un pont d’ostéodentine. La caractérisation morphométrique tridimensionnelle a montré que la microarchitecture de ce pont différait largement de la dentine native. De plus, en présence des pDPCs, le processus de réparation était modifié, avec une moins bonne étanchéité du pont. Au cours de ce travail, une technique de suivi non invasive de la régénération a tenté d’être mise au point. Une angiographie tridimensionnelle par soustraction a été réalisée avant et après la procédure de régénération pulpaire partielle. Si les angiographies ont révélé l’entière vascularisation des mâchoires et des dents à croissance continue, l’apport vasculaire des dents matures traitées, du fait de son faible flux, n’a pas pu être mis en évidence. L’absence de régénération partielle de la pulpe dans les conditions testées souligne l’importance des modèles précliniques pour identifier les facteurs promouvant un environnement favorable à la régénération, dans la perspective d’un transfert vers la clinique humaine. / The dental pulp is a connective tissue, which is highly innervated and vascularized, encapsulated in a mineralized inextensible structure formed by enamel, dentin and cementum, ensuring the homeostasis and sensibility of the tooth. The pulp is often damaged by caries and trauma, resulting in infection or necrosis. In such situations, the routine clinical treatment is a root canal therapy, which consists in the elimination of the affected tissue and filling of the endodontic canal system with bioinert synthetic materials. In spite of satisfactory clinical outcomes, none of the original functions is restored and the lack of sensitivity as well as natural defence may lead to tooth fracture and reinfection. Cell-based pulp regeneration could provide a valid alternative to traditional endodontic treatment of damaged teeth. This strategy focuses, in fact, on the preservation of the healthy pulp tissue and the regeneration of the damaged one, by combining stem cells, scaffolds and growth factors. In case of trauma or carious lesion, as the pulp inflammatory reaction is compartmentalized in first instance, such conservative approach could be indicated. Regarding non-rodent animal model, to our knowledge, only Iohara et al. (2009) reported the achievement of partial pulp regeneration in canine tooth by implantation of subfractions of autologous pulp cells; however, in the perspective of a transfer to the human clinic, larger animal models should be developed to test the feasibility and the success of the therapy mimicking the clinical conditions of pulpotomy. Due to dental anatomical and physiological similarities with human, the minipig constitutes a model of choice for preclinical pulp engineering studies. The aim of this study was to develop a preclinical model of partial dental pulp regeneration in minipig, by implanting a pulp construct, made by self-assembling nano-peptide injectable hydrogel and porcine minipig dental pulp cells (pDPCs), in artificially created pulp defects. Secondarily, in the context of this preclinical model, two different techniques of analysis of the regeneration process have been developed. In particular, an in vivo 3D subtraction angiography has been set for the visualization of dental pulp vascular network. Indeed, further developments of this modality open promising perspectives of its application for the morphometric characterization of angiogenesis process in newly formed dental tissues and bone defects. Moreover, using specific morphometric parameters, initially developed to characterize bone, a micro-CT morphometric analysis of the mineralized reparative tissues, obtained by the partial pulp regeneration protocol, has been elaborated. By split mouth model, pulp constructs made with self-assembling injectable nano-peptide hydrogel with and without porcine dental pulp cells (pDPCs) were implanted, after pulp chamber amputation in premolars and molars. At day 21 after surgery, three-dimensional morphometric characterization, Masson’s trichrome and immunolabeled for DSP and BSP were performed on treated teeth. 3D subtraction angiographies have been performed before and after partial pulp regeneration procedure. Regardless of the presence of pDPCs, the implantation of pulp construct induces the formation of an osteodentin bridge, whose microarchitecture sensibly differs from the native dentin. Furthermore, the presence of pDPCs in the construct slightly impairs this reparative process. The latter was led the remaining pulp cells, instead of the pDPCs in the scaffold. Angiographies could show entire vascularization of jaws and continuously growing teeth but blood supply of treated mature permanent teeth could not be displayed. The failure of partial pulp regeneration cell based strategy, in these near-real clinical conditions, highlights the importance of preclinical models, to identify the factors promoting a favourable regenerative environment, in the perspective of a transfer to the human clinics.

L'objectif principal de chaque forme de vie à transmettent fidèlement aux descendants ainsi que les renseignements génétiques auto - survie. Agents endogènes et environnementales en attaque ce processus. Pour résister à ces menaces et protéger le génome intégré, les cellules ont développé des systèmes permettant de détecter leur présence et l'adn de signalisation des dommages - intérêts, la médiation leur réparation. Notre étude porte sur un patient nés de parents consanguins présentant une insuffisance médullaire précoce, les anomalies de développement (microcéphalie et longueur des télomères caractéristiques dimorphes) EBV-B fibroblastes et lignées cellulaires ont été peu sensible à la MMC, mais a montré une forte sensibilité à la phléomycine et IR, plaidant pour un défaut de réparation de l'adn dans ce patient. Cela a également été confirmé par la persistance de foyers 53BP1 après ça. L'ensemble des études et exome genome - wide association a révélé un séquençage exon 13 mutations homozygotes est hérité de l'adn codant pour la ERCC6l2 putatif du poids RAD26l hélicase. La forme de ERCC6l2 décrits dans les bases de données n'a pas compléter le phénotype cellulaire in vitro. Une analyse a révélé une alternative possible in silico isoforme de ERCC6l2 850aa contenant un complément 6 - exons codant la réalité qui était assuré par le clonage moléculaire. On appelle cette autre isoforme hebo. La sensibilité des cellules à hebo maintenant complété la phléomycine, validant ainsi les identifié la mutation. Les deux ercc6l2 courte et hebo est exprimée de façon ubiquiste, mais seulement hebo est localisée dans le noyau. Des expériences ont démontré que les micro - irradiation hebo est recruté pour des lésions de l'adn. Ni le ercc6l2 court, ni ce formulaire auquel était annexé un signal - localiser d'adn SV40 sna dommages dans ces expériences. Nous avons exploré davantage que le recrutement de hebo dépend de nbs 1. / The main objective of every life form is to faithfully transmit genetic information to offspring as well as self-survival. Various endogenous and environmental agents constantly assault this process. To resist these threats and to protect the genome integrality, cells have evolved systems capable of detecting DNA damages, signaling their presence and mediating their repair. Our study focuses on a patient born from consanguineous parents presenting with early bone marrow failure (BMF), developmental anomalies (microcephaly and dimorphic features) but normal telomere length. Fibroblasts and EBV-B cell lines were slightly sensitive to MMC but showed a marked sensitivity to phleomycin and IR, arguing for a DNA repair defect in this patient. This was also confirmed by the persistence of 53BP1 foci following IR. Genome wide association studies and whole exome sequencing revealed an inherited homozygous nonsense mutation in exon 13 of ERCC6L2 coding for the putative DNA helicase Rad26L. Unexpectedly, the wt. form of ERCC6L2 described in the databases did not complement the cellular phenotype in vitro. An in silico analysis revealed a possible alternative isoform of ERCC6L2 containing additional 6 C-terminus exons encoding 850aa, the reality of which was ascertained by molecular cloning. We named this alternative isoform Hebo. The Hebo now complemented the cellular sensitivity to phleomycin, thus validating the identified mutation. Both ERCC6L2-short and Hebo are ubiquitously expressed, but only Hebo is localized into the nucleus. Micro irradiation experiments demonstrated that Hebo is recruited to DNA lesions. Neither the ERCC6L2-short, nor this form to which was appended an SV40 nls signal did localize to DNA damages in these experiments. We further explored that the recruitment of Hebo is dependent on NBS1 manner.

Les connexions entre les cellules sensorielles et les neurones primaires de l’oreille interne, appelées synapses sont essentielles à l’encodage et la transmission des informations auditives et vestibulaires vers le cerveau. C’est aussi une zone extrêmement exposée et fragile qui semble impliquée dans de nombreuses atteintes de l’audition et de l’équilibration, mais également au cours du vieillissement. Des récupérations spontanées de l’audition et de l’équilibre ont été observées suite à ces différentes atteintes chez l’Homme. Dans le cadre de ma thèse, j’ai étudié d’une part, comment des atteintes sélectives de ces synapses pouvaient générer des troubles de l’oreille interne chez l’animal, et d’autre part, comment des mécanismes de réparation spontanée de ces synapses supportent la récupération des fonctions auditives et vestibulaires. Nous avons constaté qu’il existe une hétérogénéité dans les capacités de réparations synaptiques entre la cochlée et le vestibule. L’étude des mécanismes moléculaires mis en jeu dans cette réparation synaptique pourrait ouvrir la voie au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les atteintes de l’oreille interne. / Inner ear connections between primary neurons and sensory cells, called synapses are essential for encoding and transmitting auditory and vestibular information to the brain. It is also an extremely exposed and fragile area that is involved in many hearing and balance disorders, but also during aging. Spontaneous hearing and balance recoveries have been observed following these different injuries in humans. In the context of my thesis, I studied, on the one hand, how selective lesions of these synapses could generate inner ear disorders in animals, and on the other hand, how spontaneous repair mechanisms of these synapses support auditory and vestibular functions recovery. We found that there is heterogeneity in synaptic repair capabilities between the cochlea and the vestibule. The study of the molecular mechanisms involved in this synaptic repair could pave the way for the development of new therapeutic strategies against various inner ear disorders.

Le contentieux turc a donné lieu à plusieurs milliers de constats de violations, lesquels ont engagé la Turquie sur le chemin des réformes par l’adoption des mesures préconisées par la Cour européenne des droits de l’homme et conformément à la nature des violations constatées. Dans ce contexte, la Turquie est tenue d’apporter une réparation individuelle et générale au service de la prévention de la répétition de violations semblables et de la réparation des préjudices subis par les victimes. S’il est vrai que son obligation d’exécution des arrêts est tributaire essentiellement de sa ratification de la CEDH, force est de constater que cet engagement se trouve renforcé par le fait que la Turquie tente d’adhérer à l’Union européenne depuis plusieurs décennies déjà. C’est ainsi que son obligation d’exécution se concrétise par la mise en oeuvre de moyens ayant pour objectif de diminuer les constats de violation prononcés à son encontre. De plus, ces multiples condamnations ne font que ternir l’image de la Turquie sur la scène internationale et leur diminution apparaît comme étant l’occasion de redorer son blason et de réaffirmer son image d’État auprès de la communauté internationale. Néanmoins, sa pratique d’ensemble relative à l’exécution des arrêts de la Cour EDH est loin de lui servir. Au contraire, sa réputation de mauvais élève en matière du respect aux droits de l’homme s’accentue de part son attitude notamment envers certaines libertés fondamentales, comme la liberté d’expression ou la liberté de la presse, et par conséquent, l’exécution des arrêts demeure un sujet préoccupant pour cet État sous certains aspects. / The Turkish infringements to human rights have led to several thousand cases and official reported violations, which have conduced Turkey to a path of reforms by the adoption of the measures recommended by the European Court of Human Rights in accordance with the nature of the violations. In this context, Turkey is obliged to provide individual reparations and general measures in order to prevent the repetition of similar violations a well as compensations to victims who suffered damages. While it is true that the implementation of the obligations of judgments crucially depends on the ratification of the ECHR, it is clear that this commitment is reinforced by the fact that Turkey has been trying to join the European Union for several decades. These both aspects will result in the implementation of strategies aimed at reducing the amount of officialreports of violations against Turkey. In addition to this, these manifold condemnations just tarnish the image of Turkey internationally and prevent it from improving as well as reaffirming its positive image within the international community. Nevertheless, Turkey’s overall practice regarding the implementation of the judgments of the ECtHR is far from serving Turkey. On the contrary, Turkey’s bad reputation in respect for human rights has been growing to a certain extent due to its attitude, in particular with regard to some fundamental freedoms such as the freedom of expression and the freedom of the press; therefore, the implementation of the judgments remains a serious concern for Turkey for a number of reasons.

Comme toute personne susceptible de subir un préjudice, l'associé se trouve titulaire d'une action civile. Il dispose en effet de la possibilité de demander la réparation à l'auteur de la faute à l'origine de ce préjudice. Cette action civile dite individuelle peut être exercée, ou bien devant les juridictions civiles entendues au sens large, ou bien devant les juridictions répressives dans le cas où la faute ainsi commise serait infractionnelle. Mais en sa qualité de membre d'un groupement sociétaire, l'associé dispose également de la possibilité de demander la réparation du préjudice que subirait la société. Aussi, à côté de l'action civile à titre individuel, il peut exercer une autre action civile, cette fois-ci, à titre social, autrement appelée l'action civile ut singuli.Cette possibilité offerte à l'associé d'exercer deux actions se justifie par la diversité des préjudices dont il peut souffrir, particulièrement lorsqu'ils sont imputables au dirigeant de société. L'existence de ces deux actions permet ainsi, dans son principe, une meilleure réparation du préjudice subi par l'associé. Le mécanisme de l'action civile se veut donc avantageux pour l'associé.Toutefois, au-delà l'articulation parfois difficile entre les deux actions, l'action en réparation du préjudice social pouvant indirectement emporter la réparation du préjudice de l'associé, le constat selon lequel l'associé n'exerce que trop peu son action civile, principalement en raison de considérations matérielles et financières, a été dressé.Souhaitant rendre effectif coûte que coûte ce mécanisme considéré comme vertueux, le législateur et les juges, particulièrement attentifs aux besoins des victimes, donc de l'associé et de sa société, ont dès lors fait le choix de faciliter l'exercice de cette action, et ce aussi bien devant le juge civil que devant le juge pénal.Aujourd'hui, il est acquis que les diverses interventions législatives et jurisprudentielles ont eu pour conséquence de rendre l'action en réparation de l'associé, qu'elle soit exercée à titre individuel ou à titre social, davantage effective que par le passé. Reste que cette effectivité s'est faite au prix d'une part, d'un affaiblissement des conditions de forme de cette action, et d'autre part, d'un élargissement de ses conditions de fond. / As any individual suffering damages, a shareholder is vested with the right to file a legal claim designed to compensate the injury suffered. He is entitled to seek compensation from the wrongdoer in Court. Under French law, such a direct lawsuit can be filed either with a civil court or a criminal one where the alleged wrong arises out of a criminal offense. In addition, as a co-owner of the corporation, a shareholder is also entitled to file a derivative claim, namely to seek redress for damages incurred by the corporation itself on its behalf. Hence alongside a direct suit, a shareholder can file a derivative claim, that is, sue on behalf of the corporation, known as "action ut singuli under French law".Such a possibility granted to a shareholder, is vindicated by various possible wrongs he has suffered, especially where they originate in an executive breaching his duties. The coexistence of both direct and derivative claims is designed to provide the aggrieved shareholder with the best possible compensation for damages suffered. Such a legal mechanism, that is, the possibility of filing two distinct legal claims is primarily intended to benefit the shareholder.Nonetheless, in addition to possible difficulties in delineating the proper articulation between those two lawsuits - for a derivative claim may indirectly lead to indemnify the wrong individually suffered by the shareholder - it has been pointed out that shareholders rarely file direct claims, mainly due to financial considerations.To enhance the efficiency of such a desirable legal mechanism, both lawmakers and courts, mindful of the needs of the aggrieved parties, that is the legal entity and the shareholder considered individually, have sought to ease recourse to such a lawsuit whether filed with criminal or civil courts.As of today, it is beyond question that both statutory acts and case law resulted in providing shareholders with greater efficiency as to their ability of obtaining redress for damages incurred, whether the suit is direct or derivative.Yet, such a renewed efficiency has been attained at the cost lowering standards as to procedural prerequisites, on the one hand, and broadening the reach of such a legal claim by means of relaxing substantive requirements on the other.