Etre capable de marcher sans ressentir de douleur, fatigue ou autres altérations est considéré comme une priorité pour les activités quotidiennes et est étroitement lié à la qualité de vie de chacun. De nombreuses atteintes du système neuro-musculo-squelettique peuvent engendrer des altérations de la marche. Une compréhension précise de ces altérations est nécessaire pour optimiser les stratégies thérapeutiques. Parmi ces atteintes, la rétraction musculaire est l'une des plus fréquentes. Elle correspond à un raccourcissement permanent du complexe musculotendineux limitant ainsi la mobilité des articulations. Elle est impliquée dans de nombreuses pathologies (paralysie cérébrale, hémiplégie, pieds bots, brûlures, etc.) L'objectif global de ce travail de thèse était d'étudier les effets des rétractions sur la marche humaine. Pour cela, un dispositif permettant d'émuler des rétractions a été mis en place et évalué. Ce dispositif est composé d'un exosquelette et de cordes permettant de limiter les amplitudes articulaires, simulant ainsi la rétraction des principaux muscles des membres inférieurs atteints par cette pathologie. Grâce à ce dispositif, l'effet des rétractions des muscles a été analysé. Des rétractions isolées ont été émulées sur 35 participants unilatéralement et bilatéralement et une analyse quantifiée de la marche a été réalisée. Les patterns cinématiques obtenus sur chaque articulation ont été ensuite utilisés pour analyser les liens entre altérations de marche et rétractions musculaires. Il a été montré que la rétraction des gastrocnemius peut provoquer un pattern de marche genoux fléchis, alors qu'une rétraction du soleus montre peu de modifications de la cinématique du genou. De plus, le lien entre la sévérité de la rétraction des gastrocnemius / soleus et la progression de la marche digitigrade (augmentation de la flexion plantaire pendant la marche) n'est pas linéaire. La marche «genoux fléchis» peut être causée par les rétractions des ilio-psoas, ischio-jambiers et gastrocnemius. Des patterns cinématiques particuliers ont été identifiées en lien avec les muscles responsables de la marche «genoux fléchis». Il a été également montré que les rétractions des muscles du membre inférieur ont des effets importants spécifiques sur la position moyenne du tronc et du bassin dans le plan sagittal. Derrière son objectif scientifique, les résultats obtenus dans ce projet ont le potentiel d'améliorer le choix des stratégies de traitement et donc d'avoir un impact sur la qualité de vie des patients / Preserving or restoring the ability to walk without pain, fatigue or any gait alterations is considered a priority for activities of daily living and is closely related to quality of life. Numerous alterations of the neuro-musculo-skeletal system lead to gait deviations. To treat these alterations, a precise understanding of gait deviations is required. For patients with gait disorders, instrumented gait analysis can be performed to measure precisely the gait deviations. Among the varied causes of gait alterations, one of the most frequent is contractures that affect numerous pathologies. It corresponds to a permanent shortening of a musculo-tendinous complex limiting the mobility of the joints. It is involved in many pathologies (cerebral palsy, stroke, clubfoot, burns, etc.) The global objective of this thesis was to study the effects of contractures on human walking. For this purpose, a device for emulating contractures has been built and evaluated. This device consists of an exoskeleton and ropes to limit joint range of motion of the major lower limb muscles affected by contractures. With this device, the effect of contractures of the musculo-tendinous complex was analysed. Isolated contractures were emulated on 36 participants unilaterally and bilaterally and an instrumented gait analysis was performed. The kinematic patterns obtained for each joint were then used to link kinematic gait alterations with muscle contractures. It has been shown that contracture of gastrocnemius can cause a knee flexion pattern, while a contracture of the soleus shows moderate changes in knee kinematics. Moreover, the relationship between the level of contracture of gastrocnemius / soleus and the progression of the equinus gait (increase in plantar flexion during walking) is not linear. «Knee flexion» gait pattern may be caused by the contractures of the iliopsoas, hamstrings and gastrocnemius. Particular kinematic patterns have been identified in relation to the muscles responsible to the «knee flexion» gait pattern. It has also been shown that retractions of the muscles of the lower limb have important specific effects on the mean position of the trunk and pelvis in the sagittal plane. Behind the scientific objective, the results of this project have the potential to improve the choice of treatment strategies and therefore to have an impact on patient’s quality of life

La vallée de la Clarée se situe dans le Briançonnais (Hautes-Alpes, France). Son contexte climatique (climat de montagne à tendance méditerranéenne), et géomorphologique (présence d'éboulis, d'une couverture morainique abondante ainsi que de roches sédimentaires sensibles à l'érosion) conjugué à un contexte topographique marqué par la grande énergie du relief sont autant d'éléments qui en font un secteur favorable à l'activité torrentielle.<br />Cette étude fondée sur différentes approches in situ (topométrie, analyse géomorphologique) et diachroniques des cônes de déjection et des lits torrentiels, a permis d'effectuer un diagnostic du comportement actuel des torrents de la basse vallée de la Clarée mais aussi d'en étudier l'évolution depuis la fin du 19ème siècle. En effet, comme ailleurs dans les Alpes, les torrents de la vallée de la Clarée ont connu depuis 150 ans une mutation de leur physionomie marquée par un ajustement morphologique suite au tarissement sédimentaire causé par les modifications environnementales post-PAG. Nos travaux ont permis de souligner le caractère essentiellement spontané de l'ajustement morphologique des torrents dans le secteur étudié. Or, si du point de vue socio-économique, la vallée de la Clarée est longtemps restée en marge de l'essor économique qu'ont connu les stations de sport d'hiver voisines, les communes de la vallée connaissent depuis maintenant une trentaine d'année, une lente reconversion socio-économique marquée par l'émergence du tourisme. Cela a conduit à une évolution des modes de gestion du risque torrentiel qui privilégie désormais la mise en place de vastes systèmes de correction torrentielle sur les cônes de déjection. L'apparent assagissement des torrents, conjugué à l'augmentation de la pression foncière, a favorisé l'aménagement progressif des cônes de déjection torrentiels. Dans le contexte actuel de réchauffement global, les modifications du comportement dynamique des torrents pourraient alors avoir des conséquences notables en terme de risque torrentiel.

Cette thèse s'appuie sur et reflète l'interaction entre la théorie des modèles et la géométrie de Berkovich. En utilisant les méthodes de Hrushovski et Loeser, nous montrerons que plusieurs phénomènes topologiques concernant des analytifications de variétés sont contrôlés par certains complexes simpliciaux contenus dans les analytifications. Ce travail comporte les résultats suivants. Soit $k$ un corps algébriquement clos et complet pour une valuation non-archimédienne non-triviale à valeurs réelles. 1) Soit $\phi : C' \to C$ un morphisme fini entre deux courbes projectives, lisses et irréductibles. Le morphisme $\phi$ induit un morphisme $\phi^{an} : C'^{an} \to C^{an}$ entre les deux analytifications. Nous construisons une paire de rétractions par déformations qui sont compatible pour le morphisme $\phi^{an}$. Les images des déformations $\Upsilon_{C'^{an}}$, $\Upsilon_{C^{an}$ sont des sous-espaces fermés de $C'^{an}$ and $C^{an}$ et homéomorphes à des graphes finis. Ce type de sous-espace est appelé \emph{squelette}. En outre, les espaces analytiques $C'^{an} \smallsetminus \Upsilon_{C'^{an}}$ et $C^{an} \smallsetminus \Upsilon_{C^{an}}$ se décomposent en une union disjointe de copies de disques unités de Berkovich. Un squelette $\Upsilon \subset C^{an}$ peut-être décomposé en un ensemble des sommets et un ensemble d'arêtes et on peut définir son genre $g(\Upsilon)$.Nous montrons que $g(\Upsilon)$ est un invariant bien défini de la courbe $C$. On appelle cet invariant $g^{an}(C)$. Le morphisme $\phi^{an}$ induira un morphisme $\Upsilon_{C'^{an}} \to \Upsilon_{C^{an}}$ entre les deux squelettes. Nous montrons que le genre du squelette $\Upsilon_{C'^{an}}$ peut être calculé en utilisant certains invariants associés aux points de $\Upsilon_{C^{an}}$. 2) Soit $\phi$ un endomorphisme fini de $\mathbb{P}^1_k$. Soit $x \in \mathbb{P}^1_k(k)$ et $f(x)$ le rayon de la plus grande boule de Berkovich de centre $x$, sur laquelle le morphisme $\phi^{an}$ est une fibration topologique. Nous voyons que la fonction $f : \mathbb{P}_k^1(k) \to \mathbb{R}_{\geq 0}$ est contrôlée par un graphe fini et non-vide contenu dans $\mathbb{P}^{1,an}_k$. Nous montrons que ce résultat peut être généralisé au cas d'un morphisme fini $\phi : V' \to V$ entre deux variétés intégrales, projectives avec $V$ normale. / This thesis is a reflection of the interaction between Berkovich geometry and model theory. Using the results of Hrushovski and Loeser, we show that several interesting topological phenomena that concern the analytifications of varieties are governed by certain finite simplicial complexes embedded in them. Our work consists of the following two sets of results. Let k be an algebraically closed non-Archimedean non trivially real valued field which is complete with respect to its valuation. 1) Let $\phi : C' \to C$ be a finite morphism between smooth projective irreducible $k$-curves.The morphism $\phi$ induces a morphism $\phi^{an} : C'^{an} \to C^{an}$ between the Berkovich analytifications of the curves. We construct a pair of deformation retractions of $C'^{an}$ and $C^{an}$ which are compatible with the morphism $\phi^{\mathrm{an}}$ andwhose images $\Upsilon_{C'^{an}}$, $\Upsilon_{C^{an}}$ are closed subspaces of $C'^{an}$, $C^{an}$ that are homeomorphic to finite metric graphs. We refer to such closed subspaces as skeleta.In addition, the subspaces $\Upsilon_{C'^{an}}$ and $\Upsilon_{C^{an}}$ are such that their complements in their respective analytifications decompose into the disjoint union of isomorphic copies of Berkovich open balls. The skeleta can be seen as the union of vertices and edges, thus allowing us to define their genus. The genus of a skeleton in a curve $C$ is in fact an invariant of the curve which we call $g^{an}(C)$. The pair of compatible deformation retractions forces the morphism $\phi^{an}$ to restrict to a map $\Upsilon_{C'^{an}} \to \Upsilon_{C^{an}}$. We study how the genus of $\Upsilon_{C'^{an}}$ can be calculated using the morphism $\phi^{an}_{|\Upsilon_{C'^{an}}$ and invariants defined on $\Upsilon_{C^{an}}$. 2) Let $\phi$ be a finite endomorphism of $\mathbb{P}^1_k$. Given a closed point $x \in \mathbb{P}^1_k$, we are interested in the radius $f(x)$ of the largest Berkovich open ball centered at $x$ over which the morphism $\phi^{\mathrm{an}}$ is a topological fibration. Interestingly, the function $f : \mathbb{P}_k^1(k) \to \mathbb{R}_{\geq 0}$ admits a strong tameness property in that it is controlled by a non-empty finite graph contained in $\mathbb{P}^{1,an}_k$. We show that this result can be generalized to the case of finite morphisms $\phi : V' \to V$ between integral projective $k$-varieties where $V$ is normal.

Introduction : L’allongement de l’espérance de vie, qui a pour corollaire le vieillissement de la population, laisse présager d’un recours croissant au renfort prothétique en chirurgie des troubles de la statique pelvienne et pariétale. Actuellement, en uro-gynécologie, l’utilisation des prothèses de synthèse est communément admise pour l’abord abdominal (cœlioscopique ou laparotomique) alors même que la voie vaginale est sujette à d’innombrables controverses. La rétraction prothétique représente un réel problème iatrogène, source de douleurs, d’érosion et de récidive, quelle que soit la voie d’abord utilisée. Il s’agit d’une complication sérieuse et, à l’heure actuelle, la moins documentée. L’étiopathogénie de cette rétraction reposerait sur les phénomènes adhérentiels de l’hôte, en réponse au matériau implanté (« contraction passive »). Objectifs : - Rechercher une solution à la rétraction prothétique. Le postulat de départ de cette thèse pose le fait que l’adjonction d’un gel ou d’un film d’acide hyaluronique, connus pour leur efficacité dans la diminution des adhérences post-opératoires, préviendrait la rétraction d’un implant en polypropylène chez la rate.- Établir un état des lieux, au lendemain des recommandations alarmistes américaines, mais plus nuancées et rassurantes de la part de nos sociétés savantes et experts européens vis-à-vis du recours au renfort prothétique en chirurgie vaginale.Matériels et méthodes : au décours d’une revue de la littérature, un modèle expérimental a été élaboré. Soixante rates ont été randomisées en 3 groupes. Un défect herniaire standard a été induit par laparotomie médiane au niveau de la paroi abdominale antérieure puis réparé par l’utilisation d’une prothèse en polypropylène de faible grammage macroporeux seule (groupe 1), avec application d’un film (groupe 2) ou avec enduction prothétique d’un gel (groupe 3) d’acide hyaluronique. Huit semaines après la procédure, une nouvelle laparotomie a été réalisée permettant l’évaluation d’un score adhérentiel et des surfaces prothétiques. Une étude histologique microscopique de l’interface hôte-tissu a également été effectuée.Résultats : Le groupe 1 (groupe contrôle), présentait un taux de rétraction prothétique de 29%. Les groupes 2 (p=0.0238) et 3 (p=0.0072) présentaient des taux de rétraction significativement plus bas, respectivement de 19.12% (groupe film) et 17% (groupe gel). La différence entre les 3 groupes était statistiquement significative (p=0.0153). Les adhérences post-opératoires étaient significativement moins importantes dans les groupes utilisant l’acide hyaluronique. Le groupe 1 présentait significativement un score adhérentiel plus élevé (30.40) que les groupes 2 (11.67, p=0.0028) et 3 (11.19, p=0.0013). La colonisation conjonctivale était moins intense dans le groupe gel, comparativement aux groupes film et témoin (p=0.0181).Conclusion et perspectives cliniques : Notre travail expérimental a démontré que la surface prothétique était sauvegardée de façon statistiquement significative lors du recours à un gel ou un film d’acide hyaluronique La rétraction prothétique, compliquant la chirurgie avec implant synthétique en polypropylène, pourrait être prévenue par l’adjonction de ce complément. Ceci préviendrait la formation d’adhérences post-opératoires et de fibrose, propices à la contraction du tissu hôte péri-prothétique et conduisant à la rétraction du matériau de renfort. Cette donnée devrait être intégrée dans une stratégie de sauvegarde prothétique préservant la qualité ainsi que la durée de la réparation chirurgicale tout en limitant la douleur post-opératoire. / IntroductionThe prolongation of life expectancy, which has for corollary the aging of the population, leads to predict of a growing appeal to the use of prosthetic reinforcement in surgery for pelvic statics’ disorders and parietal hernias. Currently, in uro-gynecology, the use of synthetic meshes is commonly admitted for the abdominal approach (by laparoscopy or laparotomy) while the vaginal route is subject to innumerable controversies. Prosthetic retraction (shrinkage) represents a real iatrogenic problem, causing pain, erosion and recurrence, whatever the approach used. This is a serious complication and, at the moment, the least documented. The etiopathogenesis of this retraction is based on host adhesion phenomena, in response to the implanted material ("passive contraction").Objectives-To research for a solution to prosthetic retraction. The basic premise of this thesis puts the fact that the addition of a gel or a film of hyaluronic acid, known for their effectiveness in reducing post-operative adhesions, would prevent the retraction of a polypropylene implant in a rat model.-To establish an update, the day after the American alarmist recommendations, but more nuanced and reassuring on behalf of our learned societies and European experts with regard to prosthetic reinforcement ‘use in vaginal surgery.Material and methods :Following a review of the literature, an experimental model was developed. Sixty rats were randomized into 3 groups. A standard hernial defect was induced by medial laparotomy in the anterior abdominal wall and then repaired using a macroporous low weight polypropylene mesh alone (group 1), with application of a film (group 2) or coating of a gel (group 3) of hyaluronic acid. Eight weeks after the procedure, a new laparotomy was realized to evaluate an adhesion score and prosthetic surfaces. A microscopic histological study of the host-tissue interface was also performed.Results :Group 1 (control group) had a mesh retraction rate of 29%. Groups 2 (p = 0.0238) and 3 (p = 0.0072) had significantly lower retraction rates, respectively 19.12% (film group) and 17% (gel group). The difference between the 3 groups was statistically significant (p = 0.0153). Post-operative adhesions were significantly less important in groups using hyaluronic acid. Group 1 had a significantly higher adherence score (30.40) than groups 2 (11.67, p = 0.0028) and 3 (11.19, p = 0.0013). Conjunctival colonization was less intense in the gel group, compared to the control and film groups (p = 0.0181).Conclusion and clinical perspectives :Our experimental study has shown that the prosthetic surface is protected in a statistically significant way when using a gel or film of hyaluronic acid. Mesh shrinkage, complicating surgery with synthetic polypropylene implant, could be prevented by the addition of this complement. This would prevent the formation of postoperative adhesions and fibrosis, which are conducive to contraction of the periprosthetic host tissue and leading to retraction of the reinforcing material. This data should be incorporated into a prosthetic safeguard strategy that preserves the quality as well as the duration of surgical repair while limiting post-operative pain.

En utilisant les méthodes de la linguistique interactionnelle, notamment de la « syntaxe en ligne », et de l’analyse conversationnelle, notre étude s’est focalisée sur les co-constructions syntaxiques en allemand parlé, qui se caractérisent par la co-construction d’une structure syntaxique par plusieurs locuteurs. L’analyse est basée sur un corpus de 199 occurrences issues de conversations quotidiennes et d’interviews informels. Premièrement, une analyse en termes de projection et rétraction a révélée la structuration syntaxique et temporelle de ce phénomène. La syntaxe s’est révélée cruciale comme ressource pour la co-construction d’un énoncé complet, mais les projections au niveau prosodique, sémantique et pragmatique sont également une ressource importante vers laquelle les locuteurs s’orientent. Nous avons également pu montrer comment les différents types de rétractions pouvaient s’expliquer d’une part par la syntaxe de la co-construction, d’autre part par ses fonctions interactionnelles. Deuxièmement, nous nous sommes focalisée sur les caractéristiques actionnelles de la séquence de co-construction. Nous discutons trois manières principales dont le receipt slot est rempli dans notre corpus: les complétions différées (affiliatives et non-affiliatives), l’acquiescement de la complétion et des nouveaux tours de parole du premier locuteur. Enfin, nous avons constaté que la complétion est une stratégie multifonctionnelle du second locuteur qui accomplit souvent une action collaborative mais qui peut également être compétitive.En somme, notre étude a montré que la structure syntaxique et séquentielle d’un phénomène spécifique de l’oral tel que les co-constructions n’est à concevoir que si on l’analyse dans son émergence temporelle. Cela nous emmène à discuter la manière dont la grammaire est exploitée pour construire des actions sociales qui sont pertinentes et reconnaissables pour les participants. / Applying the methods of Conversation Analysis and Interactional Linguistics, especially the methodological framework of Auer`s on-line syntax, this study focused on syntactic co-constructions in spoken German i.e. the production of one syntactic gestalt by two speakers.The study is based on a data set of 199 co-constructed syntactic completions which are taken from audio and video recordings of German everyday conversation and informal interviews. First, we present a syntactic and prosodic analysis of the co-constructed syntactic gestalts. An analysis in terms of projections and retractions revealed the syntactic and temporal organization of the co-constructed units. Syntax turned out to be a crucial resource speakers rely on in order to complete the preliminary speaker’s syntactic gestalt. However, the prosodic, semantic and pragmatic levels are also important for the second speaker to anticipate a possible completion. Furthermore, the study also showed that retractions in the second speaker’s completion can be explained by syntactic constraints and by the interactional function of the completion. Second, the analysis focused on the sequential organization of the co-constructions. We discussed three ways in which the receipt slot, i.e. the sequential position where the first speaker can accept or reject the suggested completion, can be filled: delayed completions (affiliative and non-affiliative), acknowledgment of the completion and a new turn of the first speaker. Finally the interactional functions of the co-constructions were described. The co-construction of one syntactic unit by two speakers is a multifunctional strategy which is often used to show understanding and agreement, but which can also be found in competitive contexts and can be exploited for turn-taking. Our study shows that the syntactic and sequential structure of interactional phenomena like co-constructions can only be analyzed if we consider their temporal emergence. This allows us to make a contribution to the description of how grammar is exploited to build accountable actions.

Objectifs : L’objectif principal de cette étude était de comparer la vitesse de rétraction des canines supérieures à la suite des chirurgies de piézocision et d’ostéoperforations. Méthode: Les sujets âgés de 16 ans et plus nécessitant l’extraction des premières prémolaires pour la rétraction des canines ont été invités à participer à l’étude. Six semaines après les extractions, les participants du groupe expérimental ont reçu aléatoirement la chirurgie de piézocision d’un côté et d’ostéoperforations de l’autre côté. Les deux groupes ont été suivis toutes les deux semaines pour assurer une force de rétraction constante et pour prendre des empreintes numériques. Au début et à la fin de la rétraction, un CBCT a été pris pour évaluer la résorption radiculaire et la quantité de bascule des canines. Tous les participants ont rempli un questionnaire pour évaluer la douleur durant les 7 jours postopératoires. Résultats : Huit participants ont été attribués au groupe expérimental et 5 au groupe contrôle. Les résultats ne démontrent pas de différence statistiquement significative dans la vitesse de rétraction entre les groupes expérimentaux et le groupe contrôle (p>0.05). Une plus grande quantité de bascule a été observée sur le côté ostéoperforations par rapport au côté piézocision (p=0.049). Aucune différence n’a pu être démontrée pour la perte d’ancrage et la résorption radiculaire (p>0.05). Les deux procédures ont causé un niveau de douleur augmenté statistiquement significatif (p=0.045 et 0.05) avec un pic 24 heures postopératoire. Conclusion : Les résultats de cette étude ne permettent pas de recommander les chirurgies de piézocision et d’ostéoperforations pour l’accélération de la rétraction des canines supérieures. / Objectives: The main objective of this study was to evaluate the effect of the piezocision and osteoperforation techniques on the rate of maxillary canine retraction. Methods: Subjects aged 16 and up requiring the extraction of maxillary first premolars were invited to participate in this study. Six weeks after the extractions, the participants underwent the piezocision and osteoperforations on randomized sides of the maxillary arch. Subjects were seen every two weeks to take digital impressions and to adjust the force of the spring. At the beginning and the at end of the retraction, a CBCT was taken to evaluate the root resorption and the amount of tipping. All participants were asked to fill out a pain questionnaire over a period of 7 days after the surgeries. Results: Eight participants were attributed to the experimental group and 5 to the control group. The results showed no statistically significant difference in the rate of canine retraction between the experimental groups and the control group (p>0.05). Furthermore, no significant difference was observed in the amount of root resorption and loss of anchorage between the two experimental groups (p>0.05). More tipping was observed in the osteoperforation group than in the piezocision group (p=0.049). There was a statistically significant increase in pain levels 24 hours after the procedures for both the piezocision and the osteoperforation groups (p=0.045 and 0.05) compared to the control group. Conclusion: The results of this study do not support the use of the piezocision and the osteoperforation techniques to accelerate maxillary canine retraction.

Les plaquettes sont la principale source de CD40L soluble (sCD40L), une molécule thrombo-inflammatoire dont les taux élevés chez les patients atteints des maladies coronariennes (CAD) prédisent des événements athérothrombotiques. Nous avons déjà démontré que le sCD40L active deux voies de signalisation dans les plaquettes, la p38 MAPK et le facteur nucléaire-κB (NF-κB), non affectées par l’activité antiplaquettaire de l'aspirine (ASA). Nous avons montré aussi que le sCD40L, en réponse à des doses sous-optimales d'agonistes plaquettaires comme la thrombine et le collagène, potentialise l'agrégation des plaquettes via le récepteur CD40 et son effecteur cible présent en aval le NF-κB. En effet, le NF-κB appartient à une famille de dimères cytoplasmiques inactivés par l'inhibiteur IκB et régulés par l’IκB kinase (IKK). Suite à des signaux immunologiques, l’IKK phosphoryle l’IκB, ce qui entraîne sa dégradation par le protéasome. Par conséquent, le NF-κB, une fois libre, se déplace vers les noyaux des cellules immunitaires où il agit sur le génome pour maintenir la survie et la prolifération cellulaires. Contrairement aux cellules immunitaires, la régulation et les fonctions de NF-κB dans les plaquettes, fragments cellulaires dépourvus de génome, sont moins bien comprises. Dans ce projet, nous proposons l'hypothèse que l’axe sCD40L/NF-κB/protéasome amorce les plaquettes en les prédisposant à une activation et une agrégation prononcées. Nos objectifs seront donc (i) d'étudier l'interaction entre le NF-κB et le protéasome en réponse au sCD40L et (ii) d'examiner les rôles de cet axe sur les fonctions plaquettaires. Pour cela, des plaquettes ont été fraîchement isolées à partir du sang des donneurs humains sains qui ne prennent pas des médicaments antiplaquettaires ou anti-inflammatoires. Ces plaquettes ont été par la suite stimulées par le sCD40L. En étudiant l'activation de NF-κB, l'analyse par Western blot a montré que le sCD40L induit la phosphorylation d’IκB et la dégradation de sa forme phosphorylée (p-IκB) dans un délai de 30 minutes, d'une manière similaire à l’action de la thrombine, l’agoniste plaquettaire le plus puissant. Le prétraitement des plaquettes avec deux classes d'inhibiteurs de NF-κB, le répresseur d’IKK (BAY 11-7082) et l’antagoniste du protéasome (MG132), a montré que l'activation du NF-κB dans les plaquettes est régulée par l’IKK et le protéasome, identiquement aux cellules nucléées. L'examen des événements de signalisation induits par le sCD40L a montré que l'inhibition du NF-κB plaquettaire n'affecte pas la phosphorylation de p38 MAPK ou le clivage protéasomique de la Taline-1 qui est impliquée dans le changement de la forme des plaquettes. Concernant les effets sur les fonctions plaquettaires, l'inhibition de NF-κB ou du protéasome n'a pas influencé l'agrégation des plaquettes induite par des doses élevées de collagène ou de thrombine. Cependant, elle a considérablement réduit l'agrégation plaquettaire suite à un amorçage avec le sCD40L, suivie d'une stimulation avec des doses sous-optimales de collagène ou de thrombine. Nous avons également constaté que le sCD40L exacerbe la rétraction des caillots fibrino-plaquettaire formés par de faibles doses de thrombine. Cet effet d'amorçage est régulé par l’axe NF-κB/protéasome. En bref, l’axe sCD40L/NF-κB/protéasome fonctionne de manière non génomique, en amorçant les plaquettes, induisant ainsi la potentialisation de l'agrégation plaquettaire et l'augmentation de la rétraction des caillots fibrino-plaquettaire. Par conséquent, le ciblage de cet axe dans les plaquettes pourrait avoir un rôle thérapeutique chez les patients atteints de CAD et dont les plaquettes ne répondent pas ou sont moins sensibles aux traitements antiplaquettaires conventionnels. / Platelets are the principal source of soluble CD40L (sCD40L), a thrombo-inflammatory molecule whose high levels in coronary artery disease (CAD) patients predict atherothrombotic events. We have previously demonstrated that sCD40L activates two signaling pathways in platelets, p38 MAPK and the nuclear factor-κB (NF-κB), both of which were unaffected by the anti-platelet activity of aspirin (ASA). We have also shown that sCD40L, in response to suboptimal doses of platelet agonists like thrombin and collagen, potentiates platelet aggregation through CD40 receptor and its downstream effector target NF-κB. Indeed, NF-κB belongs to a family of cytoplasmic dimers that are inactivated by the inhibitor IκB and regulated by IκB kinase (IKK). Following immunological signals, IKK phosphorylates IκB, driving the degradation of its phosphorylated form (p-IκB) by the proteasome. Consequently, NF-κB becomes free to translocate to the nuclei of immune cells where it acts genomically to maintain survival and proliferation. That is the case in immune cells, but in platelets which are devoid of genome, the regulation and functions of NF-κB are less understood. Herein, we hypothesized that sCD40L/NF-κB/proteasome axis primes platelets, predisposing them to pronounced activation and aggregation. We thus aimed to (i) assess the interplay between NF-κB and proteasome in response to sCD40L and (ii) investigate the roles of this axis at the level of platelet functions. For this purpose, platelets were freshly isolated from the blood of healthy human donors who are not on anti-platelet or anti-inflammatory medication and then stimulated with sCD40L. In monitoring the activation of NF-κB, western blot analysis showed that sCD40L induces the phosphorylation of IκB and the degradation of p-IκB during a 30-mins time window, in a similar fashion to the most potent platelet agonist thrombin. The pre-treatment of platelets with two classes of NF-κB inhibitors, an IKK repressor (BAY 11-7082) and a proteasome antagonist (MG132), showed that the activation of platelet NF-κB is regulated by IKK and the proteasome as in nucleated cells. The examination of the functional signaling events induced by sCD40L showed that NF-κB inhibition does not affect the phosphorylation of p38 MAPK or the proteasomal cleavage of shape change-involved Talin-1. In functional studies, NF-κB or proteasomal inhibition did not influence the aggregation of platelets induced by high doses of collagen or thrombin; however, it markedly reduced platelet aggregation primed with sCD40L followed by stimulation with sub-optimal doses of collagen or thrombin. We also found that sCD40L exacerbates the retraction of fibrin-platelet clots formed by low doses of thrombin. This priming effect was regulated by NF-κB/proteasome dyad. In brief, sCD40L/NF-κB/proteasome axis primes platelets and functions non-genomically, inducing the potentiation of platelet aggregation and augmenting the retraction of fibrin-platelet clots. Hence, targeting this axis in platelets might have a therapeutic potential in CAD patients whose platelets are not or less responsive to conventional antiplatelet therapies.

Un défi courant de la Mécanique Linéaire Elastique de la Rupture (MLER) est de prendre en considération les non-linéarités induites par les déformations du front de ssure. Pour ceci, une approche appropriée est la méthode de perturbation du front initiée par Rice (1985). Elle permet d'actualiser les Facteurs d'Intensité des Contraintes (FIC) quand le front d'une ssure plane est perturbé dans son plan. Cette approche, et ses prolongements ultérieurs à des cas plus complexes, sont rappelés dans cette thèse. Les applications concernent la déformation du front de ssure quand il se propage dans des milieux homogènes ou hétérogènes en rupture fragile, en fatigue ou propagation sous-critique. Les formes de ssures correspondant à des FIC uniformes le long du front ont été obtenues : fissure à front droit ou circulaire, mais également quand les bifurcations existent, à front ondulé. Pour un front initialement droit, on a montré que lors de la propagation dans un milieu homogène, d'éventuelles perturbations du front disparaîssent progressivement quelles que soient leurs longueurs d'onde, tandis que dans un milieu à propriétés de rupture désordonnées, le front devient rugueux de type Family-Vicsek (1985). La prolongation de ces approches de perturbation à des géomètries plus réalistes et à la coalescence de fissures est également envisagée. La comparaison quantitative avec des expériences est à l'étude. En outre, l'application de la MLER et de son principe énergétique de minimisation à l'initiation et aux morphologies de fissures apparaissant dans différents problèmes physiques (séchage de suspensions, impact de plaque, indentation de film et phénomènes géologiques) est considérée.

L’hémostase primaire est un processus permettant la formation d’un clou plaquettaire qui sera stabilisé par un réseau de fibrine. Ce caillot est également consolidé grâce à des phases tardives de l’hémostase primaire résultant des fonctions plaquettaires ; il s’agit principalement de la rétraction qui diminue la taille du caillot afin de le stabiliser. Cette phase est déclenchée par une signalisation « outside-in », consécutive à l’activation de l’intégrine αIIbβ3 et à l’agrégation plaquettaire, et est dépendante d’une réorganisation du cytosquelette. Le premier objectif de ce travail a été d’étudier la signalisation impliquée dans la rétraction, et en particulier l’implication des protéines ROCK, MLCK, Rac-1 et de l’actine dans l’activité de la chaine légère de la myosine (MLC) . MLC est en effet une protéine clé de la réorganisation du cytosquelette. Nous avons mis en évidence une phosphorylation biphasique de MLC dont le deuxième pic, corrélé à la rétraction, est dépendant de Rac1 et de la polymérisation de l’actine. Cette étude a été appliquée à une pathologie, le syndrome de Lowe. Il s’agit d’une maladie génétique rare, également appelée OCRL (Oculo cérébro rénal de Lowe) en référence aux organes majoritairement touchés. Suite à l’observation d’événements hémorragiques per et postopératoires suggérant une instabilité du caillot et l’observation dans une étude précédente d’un temps d’occlusion allongé au PFA100®, nous avons mis en place une étude sur 15 patients et 15 témoins pour lesquels nous avons étudié les différentes phases de l’hémostase primaire. Outre une anomalie et un retard de maturation des mégacaryocytes, nous avons mis en évidence pour la première fois chez ces patients un défaut de la voie « outside-in » responsable d’une anomalie de l’étalement plaquettaire et de la rétraction du caillot. Ce défaut de rétraction, dû à un défaut d’activation de MLC, pourrait être en partie responsable des événements hémorragiques observés chez ces patients. / Primary hemostasis is a mechanism allowing platelet clot formation that is thereafter stabilized by a fibrin network. Fibrin clot is also consolidated following post occupancy events, mainly clot retraction that decrease clot size and thus strengthen it. This phase is triggered by « outside-in » signaling. It is consecutive to αIIbβ3 integrin activation and platelet aggregation, dependent on cytoskeleton organization. Our first objective was to investigate signaling events underlying retraction, and particularly the involvement of ROCK, MLCK, Rac-1, and actin in MLC (Myosin Light Chain) phosphorylation. Indeed, MLC, involved in cytoskeleton rearrangement, is a key protein of this mechanism. We described a MLC biphasic phosphorylation profile, which second peak was dependent of Rac1 and actin polymerization. In a second part, we studied clot retraction signaling in patients with the Lowe syndrome. It is a rare genetic disease, caused by absence of OCRL (oculo cerebro renal of Lowe) protein in reference to the majority of affected organs. The rationale of this study was a previous observation of hemorrhagic events during and after surgeries, suggesting clot instability. A thrombopathy was suggested by a closure time lengthening in the PFA-100 system. The study enrolled 15 patients and 15 controls. Besides a defect of megakaryocyte maturation, we described a defect of « outside-in » signaling responsible for spreading and clot retraction abnormality. This retraction defect, caused by a MLC activity defect, could be partly responsible for hemorrhagic events reported in these patients.

Meiolania platyceps is the stratigraphically youngest, and osteologically best-known members of the enigmatic Paleogene-Holocene testudinatan clade Meiolaniidae. This study generated digital reconstructions of intervertebral mobility using the complete cervical series of M. platyceps as a functional model for inferring feeding habits in giant meiolaniid taxa. A combined photogrammetric and CT data approach was used to compile surface meshes for each individual vertebra, which were then scaled, articulated, and animated to visualise maximal movement through segments radiating from the dorsoventral and mediolateral planes. The results show that M. platyceps was incapable of any kind of neck retraction, which is not surprising given the massive skull and prong-like squamosal horns. In addition, impeded dorsal flexibility via the vertebral processes and projecting anterior margin of the carapace suggests that browsing would have been difficult. Indeed, the neck of M. platyceps was best capable of downward mobility allowing the skull to tilt forward. This presumably brought the muzzle into a grazing position and allowed the animal to feed upon low growing herbaceous vegetation, ferns and palm fruits. Because of the insularity and the skull configuration of this aberrant turtle, an intraspecific combat behaviour has also been suggested in the reconstruction of the lifestyle of M. platyceps. / Meiolania platyceps, en stor behornad sköldpadda som levde under Pleistocen, är en av de yngsta och osteologiskt mest välkända medlemmarna av den enigmatiska Paleogen-Holocena gruppen av testudinata sköldpaddor, dit familjen Meiolaniidae hör. Genom att digitalt rekonstruera exemplarets kompletta nacke, inklusive samtliga halsryggens kotor, kunde artens matvanor såväl som dess potentiella stridsbeteende mellan individer inom arten beskrivas. De individuella kotorna fogades samman genom att kombinera fotogrammetri med CT-data, och efter att ha justerat deras respektive storlekar samt artikulerat dem kunde kotornas maximala rörelsevidd animeras såväl dorsoventralt som mediolateralt. Den mjukvaran som användes för detta var framförallt 3D Studio Max, dock i mindre utsträckning även Agisoft Photoscan Geomagic. Resultatet från de 3D-modeller som genererats i denna undersökning stöder hypotesen att M. platyceps saknade förmågan att dra in dess huvud och hals i skalet, vilket inte är helt överraskande med tanke på dess massiva skalle och utstickande squamosala horn. Skillnaden i hur nacken böjs ventralt jämfört med dorsalt tyder dock på att denna sköldpaddas betningstekniker varit desto mer utvecklade, särskilt eftersom vegetationen under denna tid bestod till största delen av palmer. Skallens position och konfiguration hos detta märkliga djur ger ytterligare information om artens beteende, och det verkar som att intraspecifika slagsmål kan ha förekommit hos M. platyceps. / Meiolania platyceps est l’un des derniers et mieux connus membre de l’énigmatique clade des Meiolaniidae de la période du Paléogène-Holocène. Notre étude fut de générer des reconstructions digitales de la mobilité intervertébrale en utilisant la série complète de cervicales de M. platyceps en tant que modèle fonctionnel afin d’inférer le comportement alimentaires du taxon des meiolanides. Une combinaison de données photogrammétriques et de scannes fut utilisée afin de compiler des surfaces en 3D pour chaque vertèbre, mises à l’échelle, articulées et animées afin de visualiser les mouvements optimaux selon les plans dorsoventral et mediolateral. Les résultats montrent nettement que M. platyceps était incapable de rétracter son cou, ce qui n’est pas surprenant considérant sa tête massive et ses impressionnantes cornes. Qui plus est, la flexibilité dorsale, entravée par les apophyses vertébrales et la marge antérieure de la carapace, suggère que le « browsing » aurait été difficile. En effet, le cou de M. platyceps était mieux à même d’une mobilité ventrale permettant au crâne de basculer vers l'avant. Ce qui aurait entraîné le museau dans une position de « grazing » et aurait permis à l’animal de se nourrir de végétation herbacée, de fougères et de fruits de palmiers. En raison de l'insularité et de la configuration du crâne de cette tortue aberrante, un comportement de combat intraspécifique a également été suggéré dans la reconstruction de la vie de M. platyceps.