Estudos recentes sobre disfunção ventricular demonstram o potencial terapêutico da modulação da matriz extracelular. Isso se dá pela influência que a referida matriz tem sobre a função sistólica e a diastólica do coração. Outros estudos demonstram a influência do digital sobre os sistemas neurohormonais desbalanceados no cenário de disfunção ventricular levantando uma questão acerca do potencial do digital como modulador da deposição do colágeno intersticial e perivascular miocárdico. Sabendo-se da importância prognóstica que a concentração do colágeno no referido cenário tem, a literatura apresenta uma lacuna de conhecimento. Objetivo: Avaliar o papel do digital no remodelamento miocárdico em um modelo experimental. Material e Métodos: 60 ratos Wistar foram separados em 3 grupos de 20. Um grupo controle (GC); outro grupo submetido ao modelo experimental de uninefrectomia, administração de água de beber com 1% de NaCl e de aldosterona subcutânea (GA); e outro grupo submetido ao mesmo modelo experimental, mas também recebendo digitoxina na ração de comer na dose de 100 g/Kg/dia (GAD). Resultados: A fração de volume de colágeno intersticial e perivascular mostrou-se maior no GA comparado aos outros dois grupos (GC e GAD). O índice de desempenho miocárdico mostrou diferença estatisticamente significativa entre o GA (0,49 ± 0,08) e o GC (0,32 ± 0,06) e o GAD (0,4 ± 0,13) (p=0,001). Os níveis séricos de BNP mostraram diferença estatisticamente significativa entre o GA (1,07 ± 0,32 ng/ml) e o GC (0,75 ± 0,19 ng/ml) e o GAD (0,84 ± 0,21 ng/ml) (p=0,01). Os níveis de metaloproteinases não diferiram entre os grupos. Houve uma correlação positiva entre uma maior fração de encurtamento e menores níveis séricos de BNP no GAD. Conclusões: Esses dados demonstram que a digitoxina teve efeito reduzindo a deposição de colágeno intersticial e perivascular e melhorando a função cardíaca avaliada pelo BNP e IDM nesse modelo experimental / Recent studies on myocardial dysfunction are highlighting the therapeutic potential of the myocardial extracellular matrix management. Its interesting to highlight the importance of the dynamics of the cardiac extracellular matrix, because even the systolic and diastolic functions are implicated on it. Other studies showed that digital compounds may regulates the neuroendocrin misbalance due to myocardial impairment and influencing these systems the digital compounds may regulates the interstitial collagen deposition. Objective: To evaluate the role of the digital on a myocardial fibrosis in an experimental model, examining if the digital is able to prevent the collagen deposition. Methods: The sample was divided in 20 rats from the control group (CG); 20 rats submitted to a fibrosis experimental model in which the rats are uninefrectomized, drink water with 1% NaCl during the protocol and receive aldosterone through an osmotic minipump (AG); and 20 rats submitted to the same experimental model treated with digitoxin in a daily dose of 100 g/Kg (DAG). Results: The interstitial and perivascular collagen volume fraction showed a significant difference between the AG and the other 2 groups (CG and DAG). The myocardial performance index showed a significant difference between the AG (0.49 ± 0.08) and the CG (0.32 ± 0.06) and the DAG (0.40 ± 0.13) (p=0.001). The BNP levels showed a significant difference between the AG (1.07 ± 0.32 ng/ml) and the CG (0.75 ± 0.19 ng/ml) and the DAG (0.84 ± 0.21 ng/ml) (p=0.01). The metalloproteinases levels did not differ among the groups and there was a positive correlation between the shortening fraction and the BNP levels among the GAD animals. Conclusion: These data demonstrate the digitoxin positive effect on the myocardial collagen deposition in this experimental model of interstitial fibrosis and could have a new therapeutic target previously unexplored

Orientador: Wilson Nadruz Júnior / Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas / Made available in DSpace on 2018-08-25T05:29:30Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Mendes_PauloRobertoAraujo_M.pdf: 976609 bytes, checksum: d5b069ade658cb23f9494d04dbbb255d (MD5) Previous issue date: 2014 / Resumo: Pacientes hipertensos estão predispostos ao remodelamento do ventrículo esquerdo (VE) e frequentemente apresentam queda na função pulmonar quando comparados à população geral. Neste estudo investigamos a associação entre dados espirométricos e ecocardiográficos em indivíduos hipertensos não fumantes. Num estudo transversal, 107 pacientes hipertensos (60 mulheres) foram avaliados por análises clínicas, hemodinâmicas, laboratoriais e ecocardiográficos. A capacidade vital (CV), a capacidade vital forçada (CVF), o volume expiratório forçado no primeiro segundo (VEF1), o volume expiratório forçado no sexto segundo (VEF6) e a relação VEF1\CVF foram medidos através de espirometria. Nas mulheres, o índice de massa do VE e a relação E\Em correlacionaram-se com variáveis espirométricas, enquanto que a espessura relativa da parede somente se correlacionou com o percentual de CVF previsto. Nos homens, somente o índice de massa do VE se correlacionou com variáveis espirométricas. Análise de regressão tipo stepwise mostrou que o índice de massa do VE não esteve associado com nemhum parâmetro espirométrico após ajuste para os potenciais confundidores nos homens, enquanto que CVF e VEF6 se associaram de maneira significativa com a massa do VE e a relação E\Em no sexo feminino. Entretanto, marcadores inflamatórios tais como Proteína C reativa plasmática e os níveis séricos de metaloproteinases 2 e 9 não influenciaram estas associações. Em conclusão, o declínio na função pulmonar está independentemente associado com maior massa e pior função diastólica do VE em mulheres hipertensas / Abstract: Hypertensive patients are predisposed to left ventricular (LV) remodeling and frequently exhibit decline in lung function as compared to the general population. Here, we investigated the association between spirometric and echocardiographic data in non-smoking hypertensive subjects. In a cross-sectional study, 107 hypertensive patients (60 women) were evaluated by clinical, hemodynamic, laboratory and echocardiographic analysis. Vital capacity, forced vital capacity (FVC), forced expired volume in 1s (FEV1) and in 6s (FEV6) and FEV1/FVC ratio were estimated by spirometry. In women, LV mass index and E/Em ratio correlated with spirometric variables, while relative wall thickness only correlated with the percentage of predicted FVC. In men, only LV mass index correlated with spirometric variables. Stepwise regression analysis showed that LV mass index did not associate with any spirometric parameter after adjustment for potential confounders in men, while markers of restrictive and obstructive lung dysfunction, such as reduced FVC and FEV6, were significantly associated with LV mass and E/Em ratio in women. Furthermore, inflammatory markers such plasma C-reactive protein and matrix-metalloproteinases-2 and -9 levels did not influence these associations. In conclusion, decline in lung function is independently associated with higher LV mass and worse LV diastolic function in hypertensive women / Mestrado / Clinica Medica / Mestre em Clinica Medica

Estudos recentes sobre disfunção ventricular demonstram o potencial terapêutico da modulação da matriz extracelular. Isso se dá pela influência que a referida matriz tem sobre a função sistólica e a diastólica do coração. Outros estudos demonstram a influência do digital sobre os sistemas neurohormonais desbalanceados no cenário de disfunção ventricular levantando uma questão acerca do potencial do digital como modulador da deposição do colágeno intersticial e perivascular miocárdico. Sabendo-se da importância prognóstica que a concentração do colágeno no referido cenário tem, a literatura apresenta uma lacuna de conhecimento. Objetivo: Avaliar o papel do digital no remodelamento miocárdico em um modelo experimental. Material e Métodos: 60 ratos Wistar foram separados em 3 grupos de 20. Um grupo controle (GC); outro grupo submetido ao modelo experimental de uninefrectomia, administração de água de beber com 1% de NaCl e de aldosterona subcutânea (GA); e outro grupo submetido ao mesmo modelo experimental, mas também recebendo digitoxina na ração de comer na dose de 100 g/Kg/dia (GAD). Resultados: A fração de volume de colágeno intersticial e perivascular mostrou-se maior no GA comparado aos outros dois grupos (GC e GAD). O índice de desempenho miocárdico mostrou diferença estatisticamente significativa entre o GA (0,49 ± 0,08) e o GC (0,32 ± 0,06) e o GAD (0,4 ± 0,13) (p=0,001). Os níveis séricos de BNP mostraram diferença estatisticamente significativa entre o GA (1,07 ± 0,32 ng/ml) e o GC (0,75 ± 0,19 ng/ml) e o GAD (0,84 ± 0,21 ng/ml) (p=0,01). Os níveis de metaloproteinases não diferiram entre os grupos. Houve uma correlação positiva entre uma maior fração de encurtamento e menores níveis séricos de BNP no GAD. Conclusões: Esses dados demonstram que a digitoxina teve efeito reduzindo a deposição de colágeno intersticial e perivascular e melhorando a função cardíaca avaliada pelo BNP e IDM nesse modelo experimental / Recent studies on myocardial dysfunction are highlighting the therapeutic potential of the myocardial extracellular matrix management. Its interesting to highlight the importance of the dynamics of the cardiac extracellular matrix, because even the systolic and diastolic functions are implicated on it. Other studies showed that digital compounds may regulates the neuroendocrin misbalance due to myocardial impairment and influencing these systems the digital compounds may regulates the interstitial collagen deposition. Objective: To evaluate the role of the digital on a myocardial fibrosis in an experimental model, examining if the digital is able to prevent the collagen deposition. Methods: The sample was divided in 20 rats from the control group (CG); 20 rats submitted to a fibrosis experimental model in which the rats are uninefrectomized, drink water with 1% NaCl during the protocol and receive aldosterone through an osmotic minipump (AG); and 20 rats submitted to the same experimental model treated with digitoxin in a daily dose of 100 g/Kg (DAG). Results: The interstitial and perivascular collagen volume fraction showed a significant difference between the AG and the other 2 groups (CG and DAG). The myocardial performance index showed a significant difference between the AG (0.49 ± 0.08) and the CG (0.32 ± 0.06) and the DAG (0.40 ± 0.13) (p=0.001). The BNP levels showed a significant difference between the AG (1.07 ± 0.32 ng/ml) and the CG (0.75 ± 0.19 ng/ml) and the DAG (0.84 ± 0.21 ng/ml) (p=0.01). The metalloproteinases levels did not differ among the groups and there was a positive correlation between the shortening fraction and the BNP levels among the GAD animals. Conclusion: These data demonstrate the digitoxin positive effect on the myocardial collagen deposition in this experimental model of interstitial fibrosis and could have a new therapeutic target previously unexplored

Orientador: Sergio Aberto Rupp de Paiva / Coorientador: Bruna Paola Murino Rafacho / Resumo: Introdução: Após infarto do miocárdio (IM) ocorrem modificações complexas na estrutura do miocárdio. Essas alterações determinam a remodelação cardíaca (RC) e a disfunção ventricular. Alguns mecanismos como estresse oxidativo e inflamação modulam esse processo. O suco de laranja (SL) possui fitonutrientes na forma de polifenóis, como os flavonóides que têm ação anti-inflamatória e anti-estresse oxidativo. Levantamos a hipótese de que o consumo de SL atenua o processo de RC após IM, por ação no estresse oxidativo e na inflamação cardíaca. Objetivo: Avaliar a influência do consumo de SL na RC após IM por meio de variáveis morfológicas, funcionais, estresse oxidativo, inflamação e metabolismo energético. Materiais e métodos: Como delineamento do estudo foram 142 ratos machos pesando em torno de 200-250g, que sofreram um procedimento cirúrgico. Os animais foram alocados em 2 grupos, sham e infartados. Foi realizado ecocardiograma (ECO) inicial. Posteriormente, cada um desses grupos foi alocado em outros 2 grupos. O grupo sham controle (S0) recebeu água com maltodextrina, e o grupo sham tratado (SSL) recebeu SL; o grupo infarto controle (I0) recebeu água com maltodextrina e o grupo infarto tratado (ISL) recebeu SL. A análise estatística foi feita pela ANOVA de duas vias complementado por Holm-Sidak e os resultados apresentados em média ± desvio padrão, o nível de significância adotado foi de 0,05. Resultados: O estudo morfológico realizado pelo ECO mostrou que o infarto resultou e... (Resumo completo, clicar acesso eletrônico abaixo) / Abstract: After myocardial infarction (MI) complex changes occur in myocardial structure. These changes determine cardiac remodeling (CR) and ventricular dysfunction. Some mechanisms such as oxidative stress and inflammation modulate this process. Orange juice (OJ) has phytonutrients in the form of polyphenols, such as flavonoids that have anti-inflammatory and anti-oxidative stress. We hypothesized that the consumption of OJ attenuates the CR process after MI, by action on oxidative stress and cardiac inflammation. Objective: To evaluate the influence of OJ consumption on CR after MI through variables functional, morphological, oxidative stress, inflammation and energy metabolism. Materials and methods: As a study design were 142 male rats weighing around 200-250 g, who underwent a surgical procedure. The animals were allocated in 2 groups, sham and infarcts. An initial echocardiogram (ECHO) was performed. Subsequently, each of these groups was allocated in 2 other groups. Sham control group (S0) received water with maltodextrin, and treated sham group (SSL) received OJ; control infarction group (I0) received water with maltodextrin and treated infarction group (ISL) received OJ. Statistical analysis was performed by the two-way ANOVA supplemented by Holm-Sidak and the results presented in mean ± standard deviation, the level of significance adopted was 0.05. Results: The morphological study performed by ECHO showed that the infarction resulted in an increase in LVDD, LVSD and AE, corrected for body weight and aorta, as well as LVMT, LVMI, and LV and RV weight corrected for body weight. In addition, infarction led to higher values Tei index and AE, lower values of endocardial fractional shortening, PESV, EF, AVF, S side, S septal and S mean. In relation to oxidative stress the infarction led to higher SOD and HL activity, and lower expression of... (Complete abstract click electronic access below) / Mestre

A gordura epicárdica é biologicamente ativa e sua espessura nos obesos é aumentada. A repercussão da gordura epicárdica sobre o remodelamento cardíaco ainda não está completamente elucidada. No presente estudo, foi avaliada a gordura epicárdica e sua influência no remodelamento cardíaco de obesos mórbidos, antes e após a cirurgia bariátrica. Métodos: No Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, foram recrutados de forma prospectiva 20 obesos mórbidos sem outras comorbidades e 20 controles. Os participantes realizaram avaliação clínica e laboratorial, medida da duração da onda P no ECG e ecocardiograma transtorácico. O grupo de obesos repetiu essa avaliação 12 meses após a cirurgia bariátrica. A medida da gordura epicárdica foi feita pelo ecocardiograma. Para comparar as variáveis contínuas, foram utilizados os testes t de Student (não pareado e pareado), de Mann-Whitney ou de Wilcoxson. Para definir correlação entre as variáveis lineares, foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson. Para definir a associação entre variáveis categóricas, foi usado o teste exato de Fisher. Para avaliar a associação entre variáveis dependentes e independentes, foi realizada uma análise de regressão múltipla. Os dados foram examinados no software R. Um valor de p abaixo de 0,05 foi considerado significativo. Resultados: No préoperatório, foram observados níveis elevados de proteína C reativa, uma maior duração da onda P, da massa ventricular e do diâmetro do átrio esquerdo nos obesos em relação aos controles (p < 0,05). Uma menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi observada no grupo de obesos (p < 0,05). A gordura epicárdica foi maior nos obesos (p < 0,01). Uma correlação positiva foi encontrada entre a gordura epicárdica, a duração da onda P (r=0,70; p < 0,01), o diâmetro do átrio esquerdo (r=0,67; p < 0,01) e a massa ventricular (r=0,58; p < 0,01). Uma correlação inversa foi observada entre a gordura epicárdica e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (r=- 0,52; p < 0,01). Na análise de regressão múltipla, a gordura epicárdica permaneceu correlacionada com a duração da onda P, o diâmetro do átrio esquerdo e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (p < 0,05). Em 60% dos obesos, foi identificada alguma alteração na geometria ventricular. Uma associação entre a espessura da gordura epicárdica maior ou igual a 3,7 mm e a presença de remodelamento ventricular geométrico foi demonstrada (p=0,03). No pós-operatório, observou-se uma redução do índice de massa corporal, da proteína C reativa e da gordura epicárdica (p < 0,01). Uma redução da duração da onda P e um aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo também foram observados (p < 0,01). Na análise de regressão múltipla esses achados permaneceram correlacionados à redução da gordura epicárdica (p < 0,05), independente da variação do índice de massa corporal e da proteína C reativa. Conclusões: Em obesos mórbidos sem outras comorbidades, a gordura epicárdica foi associada a um aumento da duração da onda P, do diâmetro do átrio esquerdo e da massa ventricular, além de uma menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo. A espessura da gordura epicárdica igual ou acima de 3,7 mm foi associada a alterações do remodelamento ventricular. A redução da gordura epicárdica após a cirurgia bariátrica foi associada com a redução da duração da onda P e o aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, independente da variação do índice de massa corporal e da proteína C reativa / Epicardial fat is biologically active and its thickness is increased in obese subjects. The effects of epicardial fat on cardiac remodeling are still not fully understood. In the present study we evaluated epicardial fat and its influence on cardiac remodeling of morbidly obese, before and after bariatric surgery. Methods: We prospectively recruited 20 morbid obese subjects without other comorbidities and 20 control subjects at Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo. Participants underwent clinical and laboratory assessment, measure of P-wave duration on ECG and transthoracic echocardiogram. The obese group repeated this evaluation 12 months after the bariatric surgery. To compare continuous variables, we used t Student test (paired and nonpaired), Mann-Whitney and Wilcoxson tests. To define the correlation between linear variables we used Pearson correlation coefficient. To define the association between categorical variables we used Fisher exact test. A multiple regression analysis was performed to assess the association between dependent and independent variables. Data were analyzed by software R. A p value below 0.05 was considered statistically significant. Results: Preoperatively, we observed high levels of C-reactive protein, longer P-wave duration, larger ventricular mass and left atrial diameter in obese subjects compared to the controls (p < 0.05). Lower left ventricle ejection fraction was observed in the obese group (p < 0.05). Epicardial fat was higher among obese subjects (p < 0.01). A positive correlation was found between epicardial fat and P-wave duration (r=0.70; p < 0.01), left atrial diameter (r=0.67; p < 0.01), and ventricular mass (r=0.58; p < 0.01). An inverse correlation was observed between epicardial fat and left ventricle ejection fraction (r=-0.52; p < 0.01). In the multiple regression analysis, epicardial fat remained correlated with P-wave duration, left atrial diameter and left ventricle ejection fraction (p < 0.05). In 60% of the obese subjects, there was some abnormality in ventricular geometry. We showed association between thickness of epicardial fat equal to or higher than 3.7 mm and presence of geometric ventricular remodeling (p=0.03). Postoperatively, we observed reduction in body mass index, C-reactive protein and epicardial fat (p < 0.01). Reduction in P-wave duration and an increase in left ventricle ejection fraction were also observed (p < 0.01). In the multiple regression analysis, these findings were correlated with reduction in epicardial fat (p < 0.05), regardless of the variation in body mass index and C-reactive protein. Conclusion: In morbid obese subjects without other comorbidities, epicardial fat was associated with increase in P-wave duration, left atrial diameter and ventricular mass, in addition to smaller left ventricle ejection fraction. Epicardial fat thickness equal to or greater than 3.7 mm was associated with abnormalities in ventricular remodeling. Reduction of epicardial fat after bariatric surgery was associated with reduction of P-wave duration and increase in left ventricle ejection fraction, regardless of the variation in body mass index and C-reactive protein

No infarto, o remodelamento da região ventricular remota tem sido pouco examinado. Previamente, observamos que a redução da pressão de perfusão coronariana (PPC) associa-se ao aparecimento de fibrose subendocárdica. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da PPC no remodelamento e na função ventricular esquerda após o infarto. Medidas hemodinâmicas foram determinadas em ratos Wistar imediatamente após o infarto (IM) ou cirurgia fictícia (SH) e ao final dos seguimentos de 1, 3, 7, e 28 dias. Cortes teciduais do coração foram submetidos a coloração com HE, Sirius red, e a imunohistoquímica para a-actina. Duas regiões distintas do ventrículo esquerdo remotas ao infarto foram examinadas: subendocárdio (SE) e interstício (INT). A necrose de miócitos, a infiltração leucocitária e de miofibroblastos, e a fração de volume do colágeno foram determinadas. Comparados com SH, os grupos IM apresentaram menor PPC e disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. A necrose foi evidente em SE no dia 1. A inflamação e a fibroplasia ocorreram predominantemente em SE até o dia 7. A fibrose foi restrita a SE e evidente desde o dia 3. Em INT, a inflamação ocorreu predominantemente nos dias 1 e 3, mas em menor grau comparada a SE. A queda da PPC associou-se à dilatação progressiva do ventrículo esquerdo. Em SE, a PPC relacionou-se inversamente com a necrose (r =- 0,65, p = 0,003, no dia 1), com a inflamação (r = -0,76, p < 0,001, no dia 1), com a fibroplasia (r = -0,47, p = 0,04, no dia 7) e com a fibrose (r = -0,83, p < 0,001, no dia 28). A necrose no dia 1, a inflamação nos dias 3 e 7 e a fibroplasia no dia 7 relacionaram-se inversamente com a função do ventrículo esquerdo. A PPC é um fator determinante da integridade de SE e interfere com o remodelamento e a função do ventrículo esquerdo. / Left ventricular (LV) subendocardial remodeling has been poorly investigated after myocardial infarction. Previously, we have demonstrated that low coronary driving pressure (CDP) early in the course of infarction was associated with the subsequent development of subendocardial fibrosis. The present study aimed at the investigation of the role of CDP in LV remodeling and function following infarction. Hemodynamics were determined in Wistar rats immediately after infarct surgery (MI group) or sham (SH group) and at days 1, 3, 7, and 28. Heart tissue sections were stained with HE, Sirius red and immunostained for a- actin. Two distinct LV regions remote to MI were examined: subendocardium (SE) and interstitium (INT). Myocyte necrosis, leukocyte and myofibroblast infiltration, and collagen volume fraction were determined. Compared with SH, MI groups showed lower CDP and LV systolic and diastolic dysfunction. Necrosis was evident in SE at day 1. Inflammation and fibroplasia occurred predominantly in SE as far as day 7. Fibrosis was restricted to SE and was evident beginning from day 3. Inflammation occurred predominantly at days 1 and 3 in INT, but at a lower extent than in SE. CDP fall was associated with progressive LV dilatation. In SE, CDP correlated inversely with necrosis (r = -0.65, p=0.003, at day 1), inflammation (r = -0.76, p < 0.001, at day 1), fibroplasia (r = -0.47, p = 0.04, at day 7) and fibrosis (r = -0.83, p < 0.001, at day 28). Necrosis at day 1, inflammation at days 3 and 7, and fibroplasia at day 7 correlated inversely with LV function. CDP is a key factor to SE integrity following infarction and interferes with LV remodeling and function.

Do ponto de vista clínico, o remodelamento ventricular está associado a um pior prognóstico. Pacientes com remodelamento já diagnosticado, ou com alto risco de desenvolvê-lo, devem ser tratados de forma intensiva, a fim de prevenir, atenuar ou mesmo reverter esse processo. O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da vitamina E associada a nanopartículas lipídicas no remodelamento cardíaco, em ratos. Medidas ecocardiográficas foram determinadas 24 horas pós infarto e seis semanas após tratamento. Cortes teciduais do coração foram submetidos a coloração com Hematoxilina eosina e Picrosirius red. Duas regiões distintas do ventrículo esquerdo remotas ao infarto foram examinadas: subendocárdica e não subendocárdica. A extensão do infarto, o diâmetro dos miócitos, a fração de variação da área e o índice de expansão do ventrículo esquerdo foram determinados. No ecocardiograma observamos que os grupos infartados apresentaram um aumento no diâmetro diastólico e sistólico, uma diminuição da fração de encurtamento e da fração de variação da área quando comparados ao grupo controle. Na análise morfométrica, foi observado que nos animais infartados houve um aumento do diâmetro dos miócitos, da expansão do ventrículo esquerdo e da fração de volume do colágeno, principalmente na região subendocárdica, quando comparado ao grupo controle. A vitamina E associada a nanopartículas lipídicas, não apresentou efeitos protetores e nem atenuantes no remodelamento cardíaco nesse modelo experimental / From a clinical point of view, the ventricular remodeling is associated with a worse prognosis. Patients already diagnosed remodeling or at high risk of developing it, should be treated intensively to prevent, attenuate or even reverse this process. The aim of this study was to investigate the effects of vitamin E associated with lipid nanoparticles on cardiac remodeling in rats. Echocardiographic measurements were determined 24 hours post infarction and six weeks after treatment. Heart tissue sections were stained with Hematoxylin eosin and Picrosirius red. Two distinct regions of the left ventricle, remote to infarction, were examined: subendocardial and not subendocardial. The extent of the infarction, the diameter myocytes, collagen volume fraction and expansion index of the left ventricle were determined. On echocardiogram we observed that infarcted groups showed an increase in diastolic and systolic diameter and decreased in fractional shortening and the area variation fraction when compared to the control group. In the morphometric analysis, was observed that in infarcted animals there was an increase in the diameter myocytes, the expansion of the left ventricle and collagen volume fraction, especially in the subendocardial region, when compared to the control group. Vitamin E associated to lipid nanoparticles, showed no protective nor attenuated effects on cardiac remodeling in this experimental model

No infarto, o remodelamento da região ventricular remota tem sido pouco examinado. Previamente, observamos que a redução da pressão de perfusão coronariana (PPC) associa-se ao aparecimento de fibrose subendocárdica. O objetivo do presente estudo foi investigar o papel da PPC no remodelamento e na função ventricular esquerda após o infarto. Medidas hemodinâmicas foram determinadas em ratos Wistar imediatamente após o infarto (IM) ou cirurgia fictícia (SH) e ao final dos seguimentos de 1, 3, 7, e 28 dias. Cortes teciduais do coração foram submetidos a coloração com HE, Sirius red, e a imunohistoquímica para a-actina. Duas regiões distintas do ventrículo esquerdo remotas ao infarto foram examinadas: subendocárdio (SE) e interstício (INT). A necrose de miócitos, a infiltração leucocitária e de miofibroblastos, e a fração de volume do colágeno foram determinadas. Comparados com SH, os grupos IM apresentaram menor PPC e disfunção sistólica e diastólica do ventrículo esquerdo. A necrose foi evidente em SE no dia 1. A inflamação e a fibroplasia ocorreram predominantemente em SE até o dia 7. A fibrose foi restrita a SE e evidente desde o dia 3. Em INT, a inflamação ocorreu predominantemente nos dias 1 e 3, mas em menor grau comparada a SE. A queda da PPC associou-se à dilatação progressiva do ventrículo esquerdo. Em SE, a PPC relacionou-se inversamente com a necrose (r =- 0,65, p = 0,003, no dia 1), com a inflamação (r = -0,76, p < 0,001, no dia 1), com a fibroplasia (r = -0,47, p = 0,04, no dia 7) e com a fibrose (r = -0,83, p < 0,001, no dia 28). A necrose no dia 1, a inflamação nos dias 3 e 7 e a fibroplasia no dia 7 relacionaram-se inversamente com a função do ventrículo esquerdo. A PPC é um fator determinante da integridade de SE e interfere com o remodelamento e a função do ventrículo esquerdo. / Left ventricular (LV) subendocardial remodeling has been poorly investigated after myocardial infarction. Previously, we have demonstrated that low coronary driving pressure (CDP) early in the course of infarction was associated with the subsequent development of subendocardial fibrosis. The present study aimed at the investigation of the role of CDP in LV remodeling and function following infarction. Hemodynamics were determined in Wistar rats immediately after infarct surgery (MI group) or sham (SH group) and at days 1, 3, 7, and 28. Heart tissue sections were stained with HE, Sirius red and immunostained for a- actin. Two distinct LV regions remote to MI were examined: subendocardium (SE) and interstitium (INT). Myocyte necrosis, leukocyte and myofibroblast infiltration, and collagen volume fraction were determined. Compared with SH, MI groups showed lower CDP and LV systolic and diastolic dysfunction. Necrosis was evident in SE at day 1. Inflammation and fibroplasia occurred predominantly in SE as far as day 7. Fibrosis was restricted to SE and was evident beginning from day 3. Inflammation occurred predominantly at days 1 and 3 in INT, but at a lower extent than in SE. CDP fall was associated with progressive LV dilatation. In SE, CDP correlated inversely with necrosis (r = -0.65, p=0.003, at day 1), inflammation (r = -0.76, p < 0.001, at day 1), fibroplasia (r = -0.47, p = 0.04, at day 7) and fibrosis (r = -0.83, p < 0.001, at day 28). Necrosis at day 1, inflammation at days 3 and 7, and fibroplasia at day 7 correlated inversely with LV function. CDP is a key factor to SE integrity following infarction and interferes with LV remodeling and function.

A gordura epicárdica é biologicamente ativa e sua espessura nos obesos é aumentada. A repercussão da gordura epicárdica sobre o remodelamento cardíaco ainda não está completamente elucidada. No presente estudo, foi avaliada a gordura epicárdica e sua influência no remodelamento cardíaco de obesos mórbidos, antes e após a cirurgia bariátrica. Métodos: No Hospital das Clínicas da Universidade de São Paulo, foram recrutados de forma prospectiva 20 obesos mórbidos sem outras comorbidades e 20 controles. Os participantes realizaram avaliação clínica e laboratorial, medida da duração da onda P no ECG e ecocardiograma transtorácico. O grupo de obesos repetiu essa avaliação 12 meses após a cirurgia bariátrica. A medida da gordura epicárdica foi feita pelo ecocardiograma. Para comparar as variáveis contínuas, foram utilizados os testes t de Student (não pareado e pareado), de Mann-Whitney ou de Wilcoxson. Para definir correlação entre as variáveis lineares, foi utilizado o coeficiente de correlação de Pearson. Para definir a associação entre variáveis categóricas, foi usado o teste exato de Fisher. Para avaliar a associação entre variáveis dependentes e independentes, foi realizada uma análise de regressão múltipla. Os dados foram examinados no software R. Um valor de p abaixo de 0,05 foi considerado significativo. Resultados: No préoperatório, foram observados níveis elevados de proteína C reativa, uma maior duração da onda P, da massa ventricular e do diâmetro do átrio esquerdo nos obesos em relação aos controles (p < 0,05). Uma menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo foi observada no grupo de obesos (p < 0,05). A gordura epicárdica foi maior nos obesos (p < 0,01). Uma correlação positiva foi encontrada entre a gordura epicárdica, a duração da onda P (r=0,70; p < 0,01), o diâmetro do átrio esquerdo (r=0,67; p < 0,01) e a massa ventricular (r=0,58; p < 0,01). Uma correlação inversa foi observada entre a gordura epicárdica e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (r=- 0,52; p < 0,01). Na análise de regressão múltipla, a gordura epicárdica permaneceu correlacionada com a duração da onda P, o diâmetro do átrio esquerdo e a fração de ejeção do ventrículo esquerdo (p < 0,05). Em 60% dos obesos, foi identificada alguma alteração na geometria ventricular. Uma associação entre a espessura da gordura epicárdica maior ou igual a 3,7 mm e a presença de remodelamento ventricular geométrico foi demonstrada (p=0,03). No pós-operatório, observou-se uma redução do índice de massa corporal, da proteína C reativa e da gordura epicárdica (p < 0,01). Uma redução da duração da onda P e um aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo também foram observados (p < 0,01). Na análise de regressão múltipla esses achados permaneceram correlacionados à redução da gordura epicárdica (p < 0,05), independente da variação do índice de massa corporal e da proteína C reativa. Conclusões: Em obesos mórbidos sem outras comorbidades, a gordura epicárdica foi associada a um aumento da duração da onda P, do diâmetro do átrio esquerdo e da massa ventricular, além de uma menor fração de ejeção do ventrículo esquerdo. A espessura da gordura epicárdica igual ou acima de 3,7 mm foi associada a alterações do remodelamento ventricular. A redução da gordura epicárdica após a cirurgia bariátrica foi associada com a redução da duração da onda P e o aumento da fração de ejeção do ventrículo esquerdo, independente da variação do índice de massa corporal e da proteína C reativa / Epicardial fat is biologically active and its thickness is increased in obese subjects. The effects of epicardial fat on cardiac remodeling are still not fully understood. In the present study we evaluated epicardial fat and its influence on cardiac remodeling of morbidly obese, before and after bariatric surgery. Methods: We prospectively recruited 20 morbid obese subjects without other comorbidities and 20 control subjects at Hospital das Clínicas, Universidade de São Paulo. Participants underwent clinical and laboratory assessment, measure of P-wave duration on ECG and transthoracic echocardiogram. The obese group repeated this evaluation 12 months after the bariatric surgery. To compare continuous variables, we used t Student test (paired and nonpaired), Mann-Whitney and Wilcoxson tests. To define the correlation between linear variables we used Pearson correlation coefficient. To define the association between categorical variables we used Fisher exact test. A multiple regression analysis was performed to assess the association between dependent and independent variables. Data were analyzed by software R. A p value below 0.05 was considered statistically significant. Results: Preoperatively, we observed high levels of C-reactive protein, longer P-wave duration, larger ventricular mass and left atrial diameter in obese subjects compared to the controls (p < 0.05). Lower left ventricle ejection fraction was observed in the obese group (p < 0.05). Epicardial fat was higher among obese subjects (p < 0.01). A positive correlation was found between epicardial fat and P-wave duration (r=0.70; p < 0.01), left atrial diameter (r=0.67; p < 0.01), and ventricular mass (r=0.58; p < 0.01). An inverse correlation was observed between epicardial fat and left ventricle ejection fraction (r=-0.52; p < 0.01). In the multiple regression analysis, epicardial fat remained correlated with P-wave duration, left atrial diameter and left ventricle ejection fraction (p < 0.05). In 60% of the obese subjects, there was some abnormality in ventricular geometry. We showed association between thickness of epicardial fat equal to or higher than 3.7 mm and presence of geometric ventricular remodeling (p=0.03). Postoperatively, we observed reduction in body mass index, C-reactive protein and epicardial fat (p < 0.01). Reduction in P-wave duration and an increase in left ventricle ejection fraction were also observed (p < 0.01). In the multiple regression analysis, these findings were correlated with reduction in epicardial fat (p < 0.05), regardless of the variation in body mass index and C-reactive protein. Conclusion: In morbid obese subjects without other comorbidities, epicardial fat was associated with increase in P-wave duration, left atrial diameter and ventricular mass, in addition to smaller left ventricle ejection fraction. Epicardial fat thickness equal to or greater than 3.7 mm was associated with abnormalities in ventricular remodeling. Reduction of epicardial fat after bariatric surgery was associated with reduction of P-wave duration and increase in left ventricle ejection fraction, regardless of the variation in body mass index and C-reactive protein

O modelo experimental de Cor pulmonale é caracterizado por um processo de remodelamento vascular pulmonar devido a um insulto inflamatório inicial. O remodelamento vascular é influenciado por apoptose de células endoteliais, hipertrofia da túnica média de arteríolas e pequenas artérias, rarefação vascular e estresse oxidativo. Ao mesmo tempo em que nota-se um remodelamento vascular adverso é importante salientar que o ventrículo direito desempenha um trabalho contra a vasculatura pulmonar, com o objetivo de manter a oxigenação sanguínea. Devido ao aumento de póscarga imposto ao ventrículo direito, essa câmara hipertrofia, na tentiva de manter um débito cardíaco adequado. Entretanto, o exercício físico estimula a angiogênese, atenua o estresse oxidativo e a apoptose celular e melhora a função cardíaca. Assim, o principal objetivo desta tese foi avaliar o impacto de um programa de exercício físico aeróbio sobre as concentrações de peróxido de hidrogênio (H2O2), um importante mediador intracelular, e a influência do estresse oxidativo sobre o sinal para a angiogênese pulmonar. Além disso, se essas alterações podem diminuir a sinalização apoptótica, e assim, exercer alguma influência positiva sobre a estrurura e função do ventrículo direito. Para isso, dividimos os nossos resultados em dois estudos. O experimento I apresenta os resultados obtidos no parênquima pulmonar e a avaliação funcional do ventrículo direito através da ecocardiografia, e o experimento II os resultados obtidos no tecido ventricular direito. experimento I mostrou que o exercício físico aeróbio promoveu um aumento em proteínas envolvidas com a angiogênese dependentes de H2O2/VEGF/Akt, no parênquima pulmonar de ratos com Cor pulmonale. Ao mesmo tempo, o fortalecimento da resposta angiogênica no grupo treinado e com Cor pulmonale esteve associado a benefícios na função do ventrículo direita (tais como a mudança de área fracional, fração de encurtamento e excursão sistólica do plano do anel da tricúspide), avaliados pela ecocardiografia transtorácica. Concomitantemente, o sinal para a angiogênese dependente do H2O2 nos indica uma angiogênese fisiológica, caracterizada por uma resposta antioxidante enzimática preservada (avaliada pela a atividade da glutationa peroxidase e da catalase) e por um aumento de Ang-1 (medida por imunohistoquímica). No experimento II, avaliou-se a influência do exercício físico aeróbio sobre proteínas apopóticas mitocondriais dependentes do H2O2 e sua influência sobre a estrutura e função do ventrículo direito. Notou-se que o exercício físico aeróbio atenuou o sinal apoptótico mitocondrial (relação Bax/Bcl-2) e diminuiu o imunoconteúdo da caspase-3. Simultaneamente, observou-se um aumento do imunoconteúdo da proteína p-Akt, envolvida com a sobrevivência celular e inibição do sinal apoptótico mitocondrial. Ademais, essa melhora no perfil molecular, em termos de apoptose mitocondrial, esteve associado a uma atenuação da resistência vascular pulmonar, avaliada através da ecocardiografia transtorácica. Em síntese, o exercício físico aeróbio aumentou o imunoconteúdo de proteínas envolvidas com a angiogênese pulmonar e diminui o sinal apoptótico mitocondrial no ventrículo direito. Essas respostas parecem estar associadas a uma melhora, promovida pelo exercício aeróbio, na função do ventrículo direito de ratos com Cor pulmonale, um dos principais fatores envolvidos com os altos índices mortalidade e morbidade da hipertensão arterial pulmonar. / E xperimental model of Cor pulmonale is characterized by pulmonary vascular remodeling due to an initial inflammatory insult. Vascular remodeling is affected by endothelial cell apoptosis, hypertrophy of the tunica media of small arteries and arterioles, oxidative stress and vascular rarefaction. At the same time that is noted an adverse vascular remodeling, it is important to know that the right ventricle performs work against pulmonary vasculature in order to maintain blood oxygenation. Due to increased afterload imposed to the right ventricle, this chamber hypertrophy, to try to maintain an adequate cardiac output. However, exercise stimulates angiogenesis, attenuate oxidative stress and apoptosis, and improves cardiac function. Therefore, the main objective of this thesis was to evaluate the impact of aerobic exercise on the H2O2 concentrations, an important intracellular mediator, and the influence of oxidative stress on lung signal for angiogenesis. Also, if these changes can decrease the apoptotic signaling, and thus, exert some positive influence on the structure and function of the right ventricle. For this purpose, we divided our results in two experiments. The experiment I showed the results obtained in the lung parenchyma and the functional assessment of the right ventricle by echocardiography; and the experiment II the results obtained in right ventricular tissue. The experiment I showed that aerobic exercise promoted an increase in H2O2/VEGF/Akt dependent angiogenic signaling in the lung parenchyma of rats with Cor pulmonale. At the same time, the strengthening of the angiogenic response in the TM group was associated with benefits in the function of the right ventricle (such as fractional area change, fractional shortening and tricuspid annular p0:;< =>=?@0CD <GDHI=C@; ), assessed by transthoracic echocardiography. The H2O2 dependent angiogenic signal indicates a physiological angiogenesis, characterized by a maintained enzymatic antioxidant response (as measured by the activity of catalase and glutathione peroxidase) and increased Ang-1 (measured by immunohistochemistry). In the experiment II, it was evaluated the influence of aerobic exercise on H2O2 dependent mitochondrial apoptotic proteins and its influence on the structure and function of the right ventricle. It was noted that aerobic exercise attenuated mitochondrial apoptotic signal (through Bax/Bcl-2 ratio) and decreased immunocontent of caspase-3. Simultaneously, there was observed an increase in immunocontent of p-Akt, a protein involved in cell survival and inhibition of mitochondrial apoptotic signal. Moreover, this improvement in the molecular profile in terms of mitochondrial apoptosis, was associated with a pulmonary vascular resistance attenuation, assessed by transthoracic echocardiography. In short, aerobic exercise increased the immunocontent of proteins involved with physiological pulmonary angiogenesis and decreased mitochondrial apoptotic signal in the right ventricle. These responses appear to be associated with an improvement, promoted by aerobic exercise, in right ventricle function of rats with Cor pulmonale, one of the main factors involved with high rates mortality and morbidity of pulmonary arterial hypertension.