A desnutrição fetal ou perinatal pode programar risco de desordens metabólicas ao longo da vida. Fatores pó-natal podem modificar o fenótipo programado. Isto posto objetivamos verificar os efeitos de uma dieta hiperlipídica (50% de lipídios) sob a prole pósdesmame, de ratas submetidas à desnutrição durante a gestação ou lactação, sob parâmetros de resistência à insulina (RI) e estresse oxidativo (EO). Para tal utilizamos um modelo de desnutrição contendo 7% de proteína para os grupos experimentais, com dieta isocalórica ao grupo controle (25% de proteína). O desenho experimental foi composto de 4 grupos: DGdesnutrido durante a gestação (7% de proteína e 10% de lipídios), DL–desnutrido durante a lactação (7% de proteína e 10% de lipídios), N/H–normonutrido (25% de proteína e 10% de lipídios durante a gestação/lactação), C-controle (25% de proteína, 10% de lipídios e 65% de carboidratos durante os 4 meses de tratamento). A rata-mãe do grupo DG foi substituída por lactante normonutrida. A rata-mãe do grupo DL recebeu dieta C até o parto e, durante o período de lactação (21 dias) essa foi substituída por dieta restrita em proteína. Os grupos, exceto C, receberam após seu período teste, dieta hiperlipídica (50% de lipídeos). Todos os grupos foram formados com n=8, exceto DG, com n=4. A fim de avaliar parâmetros de RI e EROs foram determinados: curva de crescimento (C.C.), teste de tolerância à glicose (TTG), massas dos fígados e tecido adiposo, insulina plasmática por radioimunoensaio, colesterol e triglicerídeos (Tg) plasmáticos e hepáticos utilizando kit enzimático e atividade da enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinase (PEPCK) hepático, bem como parâmetros de EO em fígado e córtex. Os resultados expressos em relação ao C. O peso corporal total não apresentou diferença entre os grupos, no entanto, ao comparar o peso do tecido adiposo visceral e epididimal encontramos diferença significativa dos grupos DG e DL. No TTG, o grupo DG apresentou elevação significativa na glicemia basal, assim como grupos DG e DL no tempo de 60min., além disso, observou-se hiperinsulinemia no grupo DG. Os grupos tratados exibiram elevação estatística significativa dos Tg plasmáticos e hepáticos, bem como do colesterol hepático. Os grupos apresentaram diferença entre si quanto ao colesterol plasmático, mostrando relação mais acentuada nos grupos DL e DG, bem como nos parâmetros de avaliados de EO. Os resultados demonstram que a restrição protéica durante a gestação ou lactação induz a um estado de RI e EO, efeito amplificado por uma dieta hiperlipídica após a amamentação; ratificando a importância das condições intrauterinas e da qualidade da dieta pós-natal na gênese de doenças crônicas. / Fetal or perinatal undernutrition programmes risk of later metabolic disorders. Posnatal factores modify the programmed phenotype. To verify the effects of a high fat diet (50% fat) on the postweaning offspring of dams of rats that were submitted to malnutrition while gestation and lactation periods, under parameters of insulin resistance (IR) and oxidative stress (EO). We used a model of malnutrition composed of 7 % of protein for the experimental groups, with an isocaloric diet administer to the control group (25% protein). The experimental design was based on 4 groups: (DG) undernourished on the gestation (7% of protein and 10 % of fat), DL undernourished on the suckling (7% of protein and 10 % of fat), N/H diet control during gestation and lactation (25% of protein and 10 % of fat), Ccontrol (25% of protein 10 % of fat and 65% of carbohydrate over the 4 months treatment). The offspring of dams fed a low protein diet (LP) during pregnancy and then allowed to catch up by having the nursing dams fed a control (C). The DL group dams received a control diet until the delivery and during the suckling period it was changed by a low protein diet. The groups, except for the C group received, when their test period ended, a high fat (50% fat. In an attempt to evaluate IR and EROs parameters the body weight, the glucose tolerance test, biochemical parameters, body parameters, lipid peroxidation, the hepatic PEPECK’s activity were runned, just like EO parameters of liver and brain cortex. The results were expressed relatively to C. Addressing the total body weight, there were no difference between the groups, however, comparing the weight of adipose visceral e epididymal tissues, we found significant changes among DG and DL groups. On the GTT, the DG group has shown significant raising in the glycemia basal, just like occurred with the DG and DL groups in 60 minutes. Moreover, there was hyperinsulinemia on the DG group. The plasma and hepatic triglycerides of the working groups, just like its cholesterol hepatic suffered a significant increasing of the statistics scales. There were also differences in the cholesterol plasma between all the groups, showing a most stressed relationship when it comes to the DL and DG. The same occurred when the EO was assessed. The results show that the protein restriction during pregnancy or lactation leads to RI and EO, being this effect amplified by a high fat diet after the suckling period, assuring the importance of the intrauterine conditions and those concerning the quality of the postnatal diet all related to the origin of chronic diseases.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:49Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-08-26 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: O risco de desenvolver diabetes mellitus tipo 2 (DM2) aumenta com a idade, obesidade, inatividade física, dislipidemia, em certos grupos raciais e em pessoas com predisposição genética. As complicações do DM2 são causadoras de morbidade e mortalidade prematuras, principalmente relacionada à doença cardiovascular (DCV). Estudos epidemiológicos sustentam a hipótese de uma relação direta e independente entre níveis sanguíneos de glicose e DCV. Maior incidência de DCV aterosclerótica atribui-se, em parte, a fatores de risco associados, incluindo hipertensão arterial sistêmica (HAS) e dislipidemia. A aterosclerose parece ser mais extensa e precoce nos diabéticos do que na população em geral. Estudos têm identificado a resistência à insulina (RI) como fator preditor independente de DM2 bem como para DCV por ser um dos passos iniciais do processo de aterosclerose. Algumas das anormalidades relacionadas com a RI são HAS, dislipidemia, obesidade central, hiperglicemia e mais recentemente inflamação crônica. O tecido adiposo tem papel importante na etiopatogenia do DM2 e na RI pelo fato de produzir diversos hormônios como leptina, adiponectina e citocinas como a interleucina1β (IL1β), interleucina 6 (IL6) e fator de necrose tumoral alfa (TNF-α) gerando um processo inflamatório crônico de baixa intensidade. Na última década, estudos sobre o papel da inflamação têm indicado que os mediadores inflamatórios contribuem diretamente para a disfunção da célula beta e para a RI. Algumas citocinas, em particular TNF-α e IL-1 β, estão envolvidas na apoptose de células β, diminuindo a secreção de insulina com consequente hiperglicemia. A associação entre obesidade, marcadores inflamatórios como adipocitocinas e RI tem sido investigada em várias populações. Tem sido sugerido que a IL-1 β seja um potencial alvo terapêutico para preservar a massa e função da célula β. Na indicação de fármacos, os mecanismos de RI, falência da célula beta, múltiplos fatores metabólicos comodislipidemia, inflamação vascular e as repercussões micro e macrovasculares devem ser lembrados. A Diacereína (4,5 diacetoxi-9,10-dioxi-9,10-dihidroantraceno-2-ácido carboxílico) é um composto vegetal derivado da antraquinona, sintetizado em 1980, com propriedades anti-inflamatórias evidenciadas previamente em modelos animais,sendo utilizada no tratamento de osteoartrite. Mostrou inibir a síntese e a atividade de citocinas pró-inflamatórias, tais como a IL1β. É convertida a reína, seu metabólito ativo. Os resultados de tolerabilidade e seu razoável perfil de segurança puderam ser observados em tempo tão prolongado como 3 anos. O evento adverso mais frequente foi diarréia. Objetivos: Avaliar a eficácia de diacereína na redução de marcadores inflamatórios e da hemoglobina glicada (A1C), glicemia de jejum, homeostatic model assessment insulin resistence (HOMA 1-IR) e lipídios em pacientes com DM2. Métodos: Ensaio clínico randomizado, cego, controlado por placebo, incluindo pacientes com DM2 em uso de anti-hiperglicemiantes. Os pacientes foram randomizados para diacereína 50mg, via oral, duas vezes ao dia, ou placebo, durante 90 dias. Os desfechos primários foram mediadores inflamatórios (IL1β, TNF-α, IL6 e IL10). Os desfechos secundários foram delta de A1C (%), delta de glicemia de jejum (mg/dl), lipídios (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA 1-IR e taxa de eventos adversos. Resultados: Observou-se melhora de marcadores inflamatórios no grupo diacereína e tendência a melhor controle metabólico. Não houve diferença entre os grupos nos deltas de A1C e glicemia de jejum, sendo que 31,4% (n=11) no grupo diacereína e 22,1% (n=8) no grupo placebo apresentavam A1C ≤7,0 (P=0,43) ao final do estudo. Não se observou efeito da diacereína sobre os lipídios e resistência à insulina (RI). Conclusões:Em relação aos marcadores inflamatórios, houve redução do TNF-α e de IL1β no grupo de intervenção em relação ao placebo em pacientes com DM2 em tratamento. Diacereína não foi mais eficaz que placebo em reduzir a A1C. Houve tendência a maior taxa de pacientes do grupo diacereína reduzirem os níveis de A1C abaixo de 7,0%. / Introduction: The risk of developing type 2 diabetes mellitus (DM2) increases with age, obesity, physical inactivity, dyslipidemia, also in certain ethnic groups and in people with genetic predisposition. The complications of DM2 cause early morbidity and mortality, especially related to cardiovascular disease (CVD). Epidemiological studies support the hypothesis of a direct and independent relation between blood glucose levels and CVD. A higher incidence of atherosclerotic CVD is partially assigned to associated risk factors, including Systemic Arterial Hypertension (SAH) and dyslipidemia. Atherosclerosis seems to be more extensive and premature in diabetics than in the general population. Studies have indicated insulin resistance (IR) as an independent predicting factor for DM2 and CVD because it is one of the initial steps of the atherosclerosis process. Some abnormalities related to IR are SAH, dyslipidemia, abdominal obesity, hyperglycemia, and more recently, chronic inflammation. The adipose tissue plays a major role in the etiopathogeny of DM2 and IR because it produces several hormones such as leptin, adiponectin, and cytokines including interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), and tumor necrosis factor alpha (TNFα), creating a low-intensity chronic inflammatory process. Over the last decade, studies on the role of inflammation have indicated that inflammatory mediators directly contribute to beta-cell dysfunction and IR. Some cytokines, especially TNFα and IL-1β, are involved in β-cell apoptosis, decreasing insulin secretion with further hyperglycemia. The association between obesity and inflammatory markers, such as adipocytokines and IR,has been investigated in several populations. It has been suggested that IL-1β is a potential therapeutic target to preserve β-cell mass and function. When prescribing medication, the IR mechanisms, beta-cell failure, multiple metabolic factors such as dyslipidemia and vascular inflammation, and micro- and macrovascular impacts should be reminded. Diacerein (4, 5-dimethyl-9, 10-dioxo-9, 10-dihydroanthracene-2-carboxylic acid) is a plant compound derived from anthraquinone, synthesized in 1980, with anti-inflammatory properties previously proved in animal models, and it is used for the treatment of osteoarthritis. Diacerein showed to inhibit the synthesis and activity of pro-inflammatory cytokines such as IL-1β; it is converted to rhein, which is its active metabolite. Tolerance results and reasonable safety profile could be observed in as long as 3 years. The most frequent adverse event was diarrhea. Objectives: To assess the effectiveness of diacerein in reducing inflammatory markers, glycated hemoglobin (A1C), fasting glucose, homeostatic model assessment insulin resistance (HOMA1-IR), and lipids in DM2 patients. Methods: Randomized and blind clinical trial, placebo-controlled, including DM2 patients under anti-hyperglycemic drugs. Patients were randomized with 50 mg diacerein, orally, two times a day, or placebo for 90 days. Primary outcomes were inflammatory mediators (IL-1β, TNFα, IL-6, IL-10). Secondary outcomes were A1C delta (%), fasting glucose delta (mg/dl), lipids (LDLc, HDLc, CT, TG), HOMA1-IR, and rate of adverse events. Results: An improvement of inflammatory markers was observed in the diacerein group, as well as the tendency for better metabolic control. There was no difference between the groups in A1C and fasting glucose deltas, considering that 31.4% (n=11) in the diacerein group and 22.1% (n=8) in the placebo group presented A1C ≤ 7.0 (P=0.43) at the end of the study. The effect of diacerein on lipids and insulin resistance (IR) were not observed. Conclusions: Regarding inflammatory markers, there was a reduction of TNFα and IL-1β in the intervention group concerning placebo in DM2 patients under treatment. Diacerein was less effective than placebo in reducing A1C. A higher rate of patients from the diacerein group tended to reduce the levels of A1C below 7.0%.

O diabetes mellitus (DM) é um importante problema de saúde pública em todo o mundo, já tendo atingido 12 milhões de brasileiros, podendo ser classificado como tipo 1 ou tipo 2, de acordo com a sua etiologia. Em ambos os casos o resultado final é a hiperglicemia¸ que por sua toxicidade promove o surgimento de comorbidades, como doenças cardiovasculares, retinopatia, nefropatia e neuropatia periférica. A toxicidade da hiperglicemia é mediada pela produção de espécies reativas, promovendo aumento do estresse oxidativo. Embora a retina, os rins e os nervos periféricos sejam os tecidos mais sensíveis à hiperglicemia, inúmeros outros órgãos e tecidos também são afetados pela mesma, tais como fígado¸ músculo esquelético, pâncreas, vasos sanguíneos e até o mesmo o cérebro. Uma vez que os maiores efeitos deletérios do excesso de glicose são mediados por estresse oxidativo a busca por novos compostos e moléculas antioxidantes que sirvam como opção terapêutica ou adjuvante para o DM é foco de inúmeros trabalhos científicos da atualidade. Grande parte direciona-se à compostos bioativos presentes em plantas e alimentos, chamados de fitoquímicos. Alguns fitoquímicos já demonstraram atenuar alterações do DM, retardá-lo e até mesmo preveni-lo enquanto outros ainda estão sendo avaliados. O sulforafano (SFN) é um destes fitoquímicos; trata-se de um glicosídeo sulfurado presente em vegetais crucíferos, com alta capacidade antioxidante, indutor de enzimas de fase 2. Em razão de suas características, o objetivo desta tese foi avaliar os efeitos do SFN em dois modelos de indução de DM (por dieta e por estreptozotocina) e também sobre parâmetros metabólicos do sistema nervoso central de ratos. No modelo por dieta hiperpalatável os animais foram tratados concomitantemente com 1mg/kg de SFN, via gavagem diária durante 4 meses, para testar seu efeito na prevenção da resistência à insulina. Os animais tratados com o fitoquímico tornaram-se mais hiperglicêmicos e houve uma tendência à diminuição da expressão do transportador de glicose 3 (GLUT-3) no córtex e no hipotálamo dos mesmos, embora perfil lipídico, provas de função hepática e renal não tenham sido afetados. Em decorrência das alterações na glicemia e na expressão do GLUT 3 dois novos estudos foram desenhados. Um deles objetivou caracterizar os efeitos de uma curva de concentração de SFN (0 a 10 M) sobre a viabilidade celular, produção de CO2, síntese proteica e lipídica em córtex cerebral de ratos jovens e adultos. Nenhuma alteração na viabilidade foi encontrada, entretanto os valores mais baixos da curva (0,25 and 0,5 M) aumentaram a oxidação de leucina e a síntese proteica nos animais jovens, enquanto as concentrações mais altas (5 e 10 M) diminuíram estes mesmos parâmetros. Nenhuma alteração pode foi observada no córtex cerebral de animais adultos. A partir das alterações apresentadas pelos animais jovens também avaliamos neste trabalho de caracterização a atividade das enzimas Na+,K+-ATPase e glutamina sintetase, além da produção de radicais livres por oxidação de DCFH e pudemos constatar que as concentrações de SFN 5 e 10 M aumentaram a atividade da Na+,K+-ATPase e tem uma tendência a aumentar a glutamina sintetase e a produção de radicais livres, o que não ocorre nas concentrações 0.25 and 0.5 M. Concluímos desta forma que, de acordo com a concentração, o SFN pode estimular o consumo de ATP via Na+,K+-ATPase, diminuindo a liberação de CO2, e diminuir a conversão de glutamato a glutamina, o que associado à uma menor síntese proteica aumenta a possibilidade de uso de aminoácidos para produção de glutamato e posterior acúmulo do mesmo, promovendo excitotoxicidade. O outro estudo desenhado avaliou diferentes doses de SFN (0,1, 0,25 e 0,5 mg/kg) na prevenção da indução do DM por estreptozotocina. Todas as doses tiveram sucesso na prevenção da indução e na preservação do glicogênio hepático comparadas com o grupo diabético que não recebeu SFN. Entretanto, foram observadas elevação do colesterol total e diminuição da ureia plasmática. Para ampliar o espectro de efeitos, decidimos testar uma das doses utilizadas neste trabalho (5 mg/kg) pós indução de DM por estreptozotocina, administrada via intraperitoneal por 21 dias sobre glicemia, lipídios e defesas antioxidantes. Observamos que a sensibilidade à insulina é maior nos animais diabéticos que receberam SFN, além do perfil lipídico ser similar ao de animais não diabéticos. Entretanto, o SFN não exerceu nenhum efeito sobre a atividade das enzimas antioxidantes superóxido dismutase e catalase, tampouco sobre os grupamentos sulfidril. Concluímos com este conjunto de dados que o fitoquímico SFN pode exercer efeitos de prevenção do DM induzido por estreptozotocina e da dislipidemia secundária a ele, bem como ser estimulador do metabolismo energético e da síntese proteica em córtex de ratos jovens, de acordo com a dose/concentração utilizada. Corrobora com isso os efeitos deletérios observados na glicemia, expressão de GLUT3, diminuição do metabolismo energético e síntese proteica observados com a doses/concentrações mais altas. Consideramos como maior contribuição deste trabalho a confirmação do o tênue limite existente entre benefício e malefício de compostos antioxidantes, determinado apenas pela dose utilizada. / Diabetes mellitus (DM) is an important health problem around the world, that already reached 12 million brazillian, and according the etiology can be classified as type 1 or type 2. In both cases the result is hyperglycemia and its toxicity promotes comorbidities such as cardiovascular disease, retinopathy, nephropathy and peripheral neuropathy. Hyperglycemia toxicity is mediated by production of reactive species and increase oxidative stress. Although eyes lens, kidneys and peripheral nerves are the tissues most sensitive to hyperglycemia, several organs and tissues also are affected by high glucose, like liver, muscle, pancreas, blood vessels and even the brain. Because major deleterious effects of excessive glucose are mediated by oxidative stress the search for new antioxidant compounds and molecules that acts as terapeuthical or adjuvant options are the aim of recent scientific works. Most of them focus on bioactive compounds present in plants and food, called phytochemicals. Some phytochemicals have been shown to ameliorate, delay and even prevent some DM complications, while others still are under evaluation. Sulforaphane (SFN) is one of them; it is a glycoside sulphide found in cruciferous vegetables, which have antioxidant properties by induce phase 2 detoxification enzymes. Due this, the aim of this thesis was to evaluate SFN effects on two models of DM induction (by diet and by streptozotocin) and also on metabolic parameters of rats central nervous system. In the model of induction with a highly palatable diet, the animals were concomitantly treated with SFN 1mg/kg by daily gavage during 4 months, to test the compound effects on prevention of insulin resistance. Animals treated with SFN became more hyperglicemic and also had a trend to decrease glucose transporter 3 (GLUT3) expression on brain cortex and hypothalamus. However lipid profile, hepatic and kidney markers were not affected. Because of glycemic and GLUT 3 alterations observed we decided to design two other studies. One of the aimed to characterize the effects of dose response curve of SFN (0 a 10 M) on cellular viability, CO2 production, protein and lipid synthesis in brain cortex of young and adult rats. No alteration in cellular viability was found, however lower SFN concentrations (0,25 and 0,5 M) increased CO2 production and protein synthesis in young animals, while higher concentrations (5 e 10 M) decreased same parameters. None of this alterations were observed in brain cortex of adult animals. Considering the results of young animals we also evaluated in this characterization work the activity of Na+,K+-ATPase and glutamine syntethase enzymes, besides free radical production by DCFH oxidation. We could inferred that SFN 5 e 10 M increased Na+,K+- ATPase activity and also there is a trend to increase glutamine syntethase activity and free radicals production. But the same results do not occur under SFN 0.25 and 0.5 M. we conclude that SFN can stimulate ATP consumption by Na+,K+-ATPase, decreasing CO2 production and reduce glutamate conversion to glutamine, which associated to a lower protein synthesis drives more aminoacids to glutamate production and its subsequent accumulation, promoting excitotoxicity. The other designed study tested different SFN doses (0.1, 0.25 e 0.5 mg/kg) on prevention of DM induction by streptozotocin. All tested doses succeed on the prevention and preservation of hepatic glycogen levels compared to the diabetic group who not received SFN. However, we observed elevation of total cholesterol and decrease of serum urea in the same animals. To expand the spectrum of effects, we decided to evaluate one of the doses used in this work (5 mg/kg) injected intraperitoneally during 21 days post-induction of DM by streptozotocin, on glycemia, lipids levels and antioxidant defenses. We noted that insulin responsiveness is better on diabetic animals who received SFN besides they showed lipid profile similar to non-diabetic. Unfortunately, SFN did not exert any effect on antioxidant enzymes superoxide dismutase and catalase, neither on sulfydril groups. With this set of information we conclude that the phytochemical SFN can act on DM prevention induced bu streptozotocin and the consequent dyslipidemia, the same way that can stimulate energetic metabolism and protein synthesis on brain cortex of young rats according to the dose/concentration used. Corroborates with this the deleterious effects found in glycemia, GLUT 3 expression, decrease in energetic metabolism and protein synthesis observed under the higher doses/concentrations. We consider as major contribution of this work the confirmation of the subtle limit between beneficial and harmfulness of antioxidant compounds, determined only by the dose used.

A associação entre o vírus da hepatite C, síndrome metabólica (SM) e resistência insulínica (RI) tem sido demonstrada em diversos estudos. Porém, a presença de diabetes melito (T2DM), obesidade, cirrose e consumo regular de álcool são fatores que influenciam esta relação. Também o papel da adiponectina nesse cenário ainda é motivo de discussão. Objetivos: Avaliar a presença de RI e SM em uma amostra bem selecionada de pacientes portadores de HCV e comparar a indivíduos não expostos ao vírus. Aferir os níveis séricos de adiponectina e calcular o índice HOMA-AD nessa amostra. Correlacionar HOMA-AD e HOMA–IR e avaliar a influência do genótipo, carga viral e fibrose na RI. População e Métodos: Foram avaliados pacientes com HCV, idade < 60 anos, não diabéticos, não obesos, não cirróticos, com consumo de álcool <40 g/dia e comparados a indivíduos recrutados em banco de sangue. Portadores de outras hepatopatias, doença cardiovascular grave, neoplasias, imunossuprimidos, pacientes com insuficiência renal crônica, uso de drogas hipolipemiantes e grávidas foram excluídos. SM foi definida pelos critérios da ATP III e IDF e RI foi estimada por HOMA-IR e HOMA-AD. Resultados: Foram incluídos 101 indivíduos, 81 com HCV e 20 não HCV. Os dois grupos foram similares em relação a gênero, raça, IMC, circunferência abdominal, glicemia de jejum e triglicerídeos. Os pacientes com HCV apresentavam média de idade mais elevada (p=0,02). A mediana do HOMA-IR foi significativamente maior no grupo HCV - 1,93 (1,50-3,09) x 1,37 (0,92-2,25) com p=0,005, bem como a presença de RI, definida como HOMA-IR>2,71, com prevalência de 33% no grupo HCV x 5% nos não expostos (p=0,024). Não foi encontrada diferença na prevalência de SM entre os grupos. Os níveis de adiponectina foram maiores no grupo HCV (p=0,009). Não foi encontrada diferença no HOMA-AD entre os grupos (p=0,393), e houve correlação entre o HOMA-IR e HOMA-AD – coeficiente de Spearman 0,632, p=0,002. Quanto às comparações dentro do grupo HCV, pacientes com carga viral (CV) elevada apresentaram índice HOMA-IR maiores (p=0,022), enquanto os com fibrose leve x moderada ou com genótipo 3 x não 3 não demonstraram diferença com relação a RI. Conclusão: Mesmo quando excluídos fatores de risco com potencial influência na RI e SM, a prevalência de RI é significativamente superior em pacientes portadores de HCV. Os níveis séricos de adiponectina foram maiores em indivíduos HCV, enquanto que o índice HOMA-AD foi similar em ambos os grupos. Houve forte correlação HOMA-IR e HOMA-AD. Novos estudos são necessários antes que se possa recomendar o uso de HOMA-AD nesta população. / The association between hepatitis C virus, metabolic syndrome (MS) and insulin resistance (IR) has been demonstrated in several studies. However, the presence of diabetes mellitus (T2DM), obesity, cirrhosis, and regular alcohol consumption are factors that influence this relationship. Also the role of adiponectin in this scenario is still controversial. Objectives: To evaluate the presence of IR and MS in a carefully selected sample of patients with HCV and to compare them to subjects not exposed to the virus. Measure serum levels of adiponectin and calculate the HOMA-AD index in this sample. Correlate HOMA-AD vs HOMA-IR and evaluate the influence of genotype, viral load and fibrosis in RI. Population and Methods: We evaluated patients with HCV, aged <60 years, non-diabetic, non-obese, non cirrhotic, with alcohol consumption <40 g / day and compared them with individuals recruited from the blood bank. Patients with other liver diseases, severe cardiovascular disease, cancer, immunosuppressed, chronic renal failure, use of lipid-lowering drugs and pregnant women were excluded. MS was defined by the criteria the ATP III and IDF and IR was estimated by HOMA-IR and HOMA-AD. Results: We included 101 subjects, 81 with HCV and 20 non-HCV. The two groups were similar regarding gender, race, BMI, waist circumference, fasting glucose and triglycerides. Patients with HCV had a higher mean age (p = 0.02). Median HOMA-IR was significantly higher in HCV group - 1,93 (1,50-3,09) vs 1,37 (0,92-2,25) with p value = 0,005. As the presence of RI, defined as HOMA-IR> 2.71, with a prevalence of 33% x 5% (p =0,024). The prevalence of MS was similar within the groups. Adiponectin levels were higher in HCV (p = 0.009). No difference was found in HOMA-AD between the groups (p = 0.393), and there were correlation between the HOMA-IR and HOMA-AD - Spearman coefficient 0.632, p = 0.002. In the comparisons within the group HCV, patients with high viral load (CV) showed higher HOMA-IR (p = 0.022), while those with moderate vs mild fibrosis or with genotype 3 vs non 3 found no difference within the HOMA-IR index. Conclusion: Even when excluding risk factors with potential influence on the IR and MS, the prevalence of IR was significantly higher in patients with HCV. Serum levels of adiponectin were higher in HCV patients, whereas HOMA-AD was similar in both groups. There was a strong correlation between HOMA-IR and HOMA-AD. Further studies are needed before we can recommend the use of HOMA-AD in this population.

Made available in DSpace on 2016-08-12T18:48:35Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2012-04-11. Added 1 bitstream(s) on 2016-08-12T18:50:50Z : No. of bitstreams: 1 000739222.pdf: 1247459 bytes, checksum: ce9769f65e62a8c812aa390f8b3c1ce2 (MD5) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Fundação para o Desenvolvimento da UNESP (FUNDUNESP) / O ambiente fetal tem sido apontado como possível fator causal de diabetes mellitus, pois há um fenômeno conhecido como programming, sugerindo que um estímulo ou agressão durante um período crítico da vida intra-uterina resulta em alterações na fisiologia e no metabolismo, na vida adulta. Estudos demonstraram que tanto a doença periodontal (DP) como o aumento do tecido adiposo elevam o nível de citocinas plasmáticas. Ademais, citocinas, como por exemplo, o TNF-, podem ocasionar alteração no sinal insulínico. Estudos anteriores do nosso laboratório demonstraram que proles de ratas com doença periodontal apresentaram resistência à insulina e diminuição no grau de fosforilação em tirosina no tecido adiposo branco periepididimal e muscular esquelético gastrocnêmio. Para averiguar quais mecanismos estão envolvidos nestas alterações, o objetivo do presente estudo foi avaliar: 1) o grau de fosforilação em serina do IRS-1, após o estímulo insulínico, em músculo esquelético gastrocnêmio (MG), tecido adiposo branco periepididimal (TAB) e fígado (F); 2) quantificação dos conteúdos de IRβ e de IRS-1 em MG, TAB e F; 3) colesterolemia e triacilgliceridemia; 4) concentração plasmática de TNF-α, IL-6, resistina e adiponectina; 5) frutosaminemia, 6) amilasemia e lipasemia. Para tanto, foram utilizados ratos e ratas Wistar (2 meses de idade). As ratas foram divididas em dois grupos: 1) grupo com doença periodontal (DP) induzida por meio da ligadura com fio de seda ao redor do 1º molar inferior; 2) grupo-controle (CN). Após 7 dias da colocação da ligadura, as ratas de ambos os grupos foram colocadas para acasalamento, verificando-se diariamente, por esfregaço vaginal, o dia da copulação. As ratas prenhas foram separadas em caixas individuais e, após o nascimento, os filhotes foram... / Fetal environment has been pointed out as being a possible causal factor of diabetes mellitus, because there is a phenomenon known as programming, which suggests that any stimulation or aggression during a critical period of intrauterine life results in physiological and metabolic alterations in adulthood. Studies have reported that both periodontal disease (PD) and increase in adipose tissue raise the cytokine plasma level. Cytokines such as TNF-α can cause alteration in insulin signaling. Previous studies from the authors' laboratory have demonstrated that offspring of rats with periodontal disease showed insulin resistance and decrease in tyrosine phosphorylation status in periepididymal white adipose tissue and gastrocnemius skeletal muscle. To investigate which mechanisms are involved in these alterations, the aim of present study was to evaluate: 1) IRS-1 serine phosphorylation status after insulin stimulation in gastrocnemius skeletal muscle (GM), periepididymal white adipose tissue (WAT) and liver (L); 2) quantification of IRβ and IRS-1 content in GM, WAT and L; 3) cholesterolemia and triacylglyceridemia; 4) TNF-α, IL-6, resistin and adiponectin plasma concentrations; 5) fructosaminemia; 6) amylasaemia and lipasaemia. Male and female rats (2-month-old) were used. Female rats were divided into two groups: 1) periodontal disease group (PD) - with periodontitis induced by silk thread placed in cervical region of mandibular first molars; 2) control group (CN). Seven days after ligature placement, animals from both groups mated and daily vaginal smears were taken to verify the presence of sperm. Pregnant rats were kept in individual cages. After birth, the numbers of offspring from CN and PD mothers were paired and they were divided into: control offspring...

A Síndrome dos Ovários Policísticos (PCOS) é a endocrinopatia mais prevalente em mulheres em idade reprodutiva cuja as principais características clínicas são hiperandrogenismo e anovulação crônica. Apesar de jovens, as pacientes com PCOS apresentam freqüência elevada de alterações metabólicas como resistência insulínica, dislipidemia e maior risco para desenvolver diabete tipo 2. Evidências indicam uma maior prevalência de fatores de risco cardiovascular em pacientes com a Síndrome dos Ovários Policísticos, sugerindo uma maior chance de desenvolvimento prematuro de aterosclerose e, possivelmente, doença cardiovascular estabelecida. Contudo a associação entre PCOS e eventos cardiovasculares primários, como infarto agudo do miocárdio e acidente vascular cerebral, ainda precisa ser confirmada. Os estudos publicados até o momento apresentam limitações metodológicas e resultados controversos. Novos estudos prospectivos são portanto necessários, com maior tempo de seguimento e delineados a partir de uma definição clara dos critérios diagnósticos de PCOS. Isto possibilitará uma melhor caracterização dos riscos associados à síndrome. A presença de resistência insulínica, independente do peso corporal parece ser o ponto central das alterações metabólicas encontradas nas pacientes com PCOS. A identificação da presença de resistência insulínica é importante pois o tratamento pode ser melhor individualizado Neste sentido, achados clínicos sugestivos de resistência insulínica, como acantose nigricans, hipertensão, bem como alterações no perfil lipídico devem ser valorizados. . Neste trabalho buscou-se avaliar a acurácia do índice LAP – lipid accumulation product -[cintura(cm) -58] x [triglicerídeos (mg/dl) x 0,01536], na identificação de pacientes PCOS em maior risco metabólico e cardiovascular, por estar associado à presença resistência insulínica. Observou-se uma correlação forte e positiva entre o índice HOMA e índice LAP. O valor de LAP 34,5 determinou sensibilidade de 84% e especificidade de 79% para identificar pacientes em maior risco metabólico. Esses resultados sugerem que o índice LAP pode ser uma ferramenta útil na identificação de pacientes PCOS com resistência insulínica e maior risco cardiovascular. Tendo em vista os critérios atuais para o diagnóstico da Síndrome dos Ovários Policísticos, com a recente valorização da aparência policística do ovário (PCO), novos fenótipos surgiram, em especial, aqueles associados com ovulação. No presente estudo, foram comparadas pacientes com PCOS típico, constituído por anovulação, hirsutismo e excesso de androgênios, e outros dois grupos de pacientes ovulatórias, um com hirsutismo e PCO e outro hirsutismo isolado. Foi incluído também um grupo controle de mulheres ovulatórias e não hirsutas. Verificou-se que o grupo de pacientes com PCOS típico apresentou alterações metabólicas e maior prevalência de fatores de risco CV do que os outros grupos, mesmo quando os dados foram ajustados pelo IMC, enquanto que as pacientes ovulatórias com hirsutismo e PCO não diferiram daquelas com hirsutismo isolado. Estes resultados sugerem que na ausência de anovulação e androgênios aumentados o risco metabólico e cardiovascular pode não diferir de mulheres normais.

A obesidade é considerada uma epidemia na atualidade, principalmente nos países em desenvolvimento. Indivíduos com obesidade possuem maior risco para desenvolvimento de doenças cardiovasculares, diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e alguns tipos de câncer, o que diminui a qualidade e expectativa de vida destes indivíduos. O tecido adiposo (TA) é o sítio anatômico da manifestação dos principais efeitos fisiopatológicos da obesidade. Alterações neste tecido estão implicadas, não somente no desenvolvimento da obesidade, mas também destas outras doenças associadas. Uma das alterações presentes nos indivíduos com obesidade é uma inflamação crônica de baixo grau, associada à produção aumentada de citocinas proinflamatórias. Evidências sugerem que o inflamassoma NLRP3 (Nod-like receptores family pyrin domain containing 3) é um dos principais responsáveis pela produção de citocinas proinflamatórias no TA, como a interleucina- 1β (IL-1β). Embora vários estudos tenham relatado uma associação do NLRP3 com obesidade e / ou resistência à insulina (RI); resultados contraditórios também foram relatados por outros estudos. Portanto, realizamos uma revisão sistemática para resumir os resultados de estudos que avaliaram a associação do NLRP3 com obesidade e RI. Dezenove estudos foram incluídos na revisão. Os estudos foram selecionados por apresentarem análises de expressão do NLRP3 no TA de indivíduos com e sem obesidade ou avaliarem associações entre polimorfismos neste gene e obesidade. Em geral, estudos em humanos indicam que a obesidade e RI estão associadas com a expressão aumentada de NLRP3 no TA. Estudos em ratos obesos corroboraram essa associação. Além disso, dieta com alto teor de gordura (DATG) aumenta a expressão de Nlrp3 no TA de camundongos, enquanto que a dieta que restringe calorias diminui sua expressão. Da mesma 12 forma, o bloqueio do Nlrp3 em camundongos protege contra a obesidade e RI induzidas por DATG. São escassos os estudos que avaliaram polimorfismos no NLRP3 e obesidade. Visto que a obesidade é uma doença multifatorial, com componentes ambientais e genéticos envolvidos no seu desenvolvimento, fatores diversos devem ser analisados, em especial, no TA. O comparative gene identification-58 (CGI-58) foi primeiramente identificado como um co-ativador da adipose triglyceride lipase (ATGL), aumentado a lipólise. Estudos mais recentes também identificaram funções do CGI-58 independentes da ativação da ATGL. O CGI-58 parece atuar como uma lysophosphatidic acid acyltransferase (LPAAT), ou seja, possui a capacidade de catalisar a modificação do ácido lisofosfatídico em ácido fosfatídico. Isto representa um passo importante na biossíntese de lipídios neutros e glicerofosfolipídios, gerando moléculas de sinalização que regulam processos inflamatórios e a ação da insulina. Até o momento, apenas alguns poucos estudos avaliaram a associação entre CGI-58 e obesidade, com resultados inconclusivos. Assim, comparamos a expressão de CGI-58 no TA subcutâneo (TAS) de indivíduos com diferentes categorias de índice de massa corporal (IMC). Também avaliamos se o CGI-58 se correlaciona com parâmetros de composição corporal, taxa metabólica de repouso (TMR), RI e perfis lipídicos e glicêmicos. Para tal, utilizamos biópsias de TAS de 67 indivíduos submetidos à cirurgia bariátrica ou cirurgia abdominal eletiva. Os pacientes foram divididos em: Grupo 1 (n = 14; IMC ˂ 27,0 kg/m2), Grupo 2 (n = 24; IMC 30,0 - 39,9 kg/m2) e Grupo 3 (n = 29; IMC ≥ 40,0 kg/m2). A expressão gênica do CGI-58 foi quantificada usando RT-qPCR. A expressão de CGI-58 foi diminuída em pacientes do Grupo 3 [mediana de 0,60 (0,45 - 0,85, percentil 25º - 75º)] e Grupo 2 [0,85 (0,50 - 1,23)] em comparação com pacientes do Grupo 1 [1,70 (0,99 - 2,70)] (p ˂ 0,001). Valores de CGI-58 acima da mediana foram associados com menor risco de obesidade, ajustando-se para as covariáveis (RC = 0,036, IC 95% 0,003 - 0,410). Além disso, a expressão de CGI-58 foi negativamente correlacionada com parâmetros de composição corporal (IMC, circunferência da cintura, porcentagens de massa gorda e massa magra), TMR, perfil lipídico (colesterol total e triglicerídeos), RI e hemoglobina glicada, enquanto correlacionou-se positivamente com o colesterol HDL. Sendo assim, a expressão de CGI-58 está diminuída em indivíduos com obesidade, estando associada com um pior perfil metabólico. De acordo com exposto é possível que NLRP3 e CGI-58 tenham um papel importante no desenvolvimento da obesidade. Parece que estes dois genes atuam de forma inversa, pois o NLRP3 está aumentado em indivíduos com obesidade enquanto o CGI-58 está diminuído. De forma interessante, um estudo anterior demonstrou que ratos com bloqueio de CGI-58 especificamente nos macrófagos e tratados com DATG tiveram inflamação exacerbada e RI devido à ativação do inflamassoma NLRP3 e consequente secreção de IL-1β. No entanto, mais estudo são necessários para esclarecer o papel do CGI-58 na patogênese da obesidade. / Nowadays, obesity is considered epidemic, especially in developing countries. Individuals with obesity are at greater risk for developing cardiovascular diseases, type 2 diabetes mellitus (T2DM) and some types of cancer, which reduces the quality and life expectancy of these individuals. Adipose tissue (AT) is the anatomical site of the manifestation of the main pathophysiological effects of obesity. Alterations in this tissue are implicated, not only in the development of obesity, but also of these other associated diseases. One of the alterations present in individuals with obesity is a chronic low-grade inflammation, associated with increased production of pro-inflammatory cytokines. Evidence has suggested that the NLRP3 inflammasome (Nod-like receptors family pyrin domain containing 3) is one of the main factors involved in the production of pro-inflammatory cytokines in AT, such as interleukin-1β (IL-1β). Although several studies have reported an association of the NLRP3 inflammasome with obesity and / or insulin resistance (IR); contradictory results have also been reported by other studies. Therefore, we conducted a systematic review to summarize the results of the studies that evaluated the association of NLRP3 with obesity and IR. Nineteen studies were included in the review. Selected studies focused on NLRP3 expression in the TA of individuals with and without obesity or evaluated associations between polymorphisms in this gene and obesity. Overall, human studies indicate that obesity and IR are associated with increased NLRP3 expression in AT. Studies in obese mice corroborate this association. Moreover, high fat diet (HFD) increases Nlrp3 expression in murine AT while calorie-restricted diet decreases its expression. Hence, Nlrp3 blockade in mice protects against HFD-induced obesity and IR. Few studies analyzed the association of NLRP3 polymorphisms with obesity. Considering that obesity is a multifactorial 15 disease, with environmental and genetic components involved in its development, several factors must be analyzed, especially in AT. Initially, comparative gene identification-58 (CGI-58) was identified as a co-activator of adipose triglyceride lipase (ATGL), increasing lipolysis. Recent studies have also identified CGI-58 functions independent of ATGL activation. CGI-58 seems to act as a lysophosphatidic acid acyltransferase (LPAAT), that is, it has the ability to catalyze the modification of lysophosphatidic acid in phosphatidic acid. This represents an important step in the biosynthesis of neutral lipids and glycerol-phospholipids, generating signaling molecules that regulate inflammatory processes and insulin action. To date, only few studies have evaluated the association between CGI-58 and obesity, with inconclusive results. Thus, we compared CGI-58 expression among subcutaneous adipose tissue (SAT) of subjects with different body mass index (BMI) categories. We also evaluated if CGI-58 correlates with body composition parameters, resting energy expenditure (REE), insulin resistance (IR), and lipid and glycemic profiles. To this, SAT biopsies were obtained from 67 individuals who underwent bariatric surgery or elective abdominal surgery. Patients were divided in: Group 1 (n = 14; BMI ˂ 27.0 kg/m2), Group 2 (n = 24; BMI 30.0 - 39.9 kg/m2) and Group 3 (n = 29; BMI ≥40.0 kg/m2). CGI-58 expression was quantified using RT-qPCR. CGI-58 expression was decreased in patients from Group 3 [median 0.60 (0.45 – 0.85, 25th – 75th percentiles)] and Group 2 [0.85 (0.50 – 1.23)] compared to Group 1 patients [1.70 (0.99 – 2.70)] (P ˂ 0.001). CGI-58 values above median were associated with protection for obesity, adjusting for covariables (OR = 0.036, 95% CI 0.003 – 0.410). Moreover, CGI-58 expression was negatively correlated with body composition parameters (BMI, waist circumference, fat mass, and fat-free mass), REE, lipid profile (total cholesterol and triglycerides), IR, and glycated hemoglobin, while it was positively 16 correlated with HDL cholesterol. Therefore, CGI-58 expression is decreased in patients with obesity, and it was associated with worse metabolic profile. According to the aforementioned data, it is possible that NLRP3 and CGI-58 might play an important role in the development of obesity. It seems that these two genes act in opposite ways, since NLRP3 is increased in individuals with obesity while CGI-58 is decreased. Interestingly, a previous study demonstrated that macrophage-specific Cgi-58 blockade in AT from mice increased inflammation and IR after HFD, due to the activation of the NLRP3 inflammasome and, consequent secretion of IL-1β. However, additional studies are needed to clarify the role of CGI- 58 in the pathogenesis in the obesity.

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No. of bitstreams: 2 license_rdf: 23148 bytes, checksum: 9da0b6dfac957114c6a7714714b86306 (MD5) Vanessa da silva Constancio.pdf: 942110 bytes, checksum: 6717a1cf057a2ec174a97dbd7025d8c9 (MD5) Previous issue date: 2015-02 / O excesso de gordura corporal induz a um quadro inflamatório associado à endotoxemia metabólica e aumento da resistência à insulina, bem como altera o perfil lipídico que resulta em prejuízos a função hepática e renal. Estudos sugerem que a ingestão de alimentos antioxidantes, como os polifenóis, proporcionam efeitos benéficos sobre os metabolismos glicídico e lipídico. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito da casca de jabuticaba (Myrciaria cauliflora), da polpa do açaí juçara (Euterpe edulis Martius) e do jambolão (Syzygium cumini) sobre o perfil lipídico, a glicemia e a endotoxemia em camundongos Swiss submetidos à dieta de cafeteria. Inicialmente, os frutos foram liofilizados e submetidos à avaliação da composição centesimal. O ensaio biológico contou com 50 camundongos machos adultos da raça Swiss distribuídos em 5 grupos (n=10/grupo), a saber: grupo tratado com dieta comercial padrão (controle negativo), grupo tratado com dieta de cafeteria (controle positivo) e grupos teste que receberam por 14 semanas a dieta de cafeteria suplementada com 2% de casca de jabuticaba, ou polpa do jambolão ou polpa do açaí juçara liofilizados. Na 13ª e 14ª semana foram determinadas a tolerância à insulina e à glicose dos animais. Ao final do período experimental, avaliaram-se o ganho de peso, os parâmetros bioquímicos sanguíneos, histopatológicos e endotoxemia. Os parâmetros bioquímicos avaliados foram: colesterol total (CT) e as frações HDL-c, LDL-c, triacilgliceróis (TAG), bem como proteína C reativa (PCR), aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT). Na histopatologia foram avaliados os efeitos da dieta hipercalórica sobre a área dos adipócitos, esteatose hepática e função renal a partir do número e área dos glomérulos. A endotoxemia foi avaliada pela concentração de lipopolissacarídeos (LPS) no soro dos animais. Aplicou-se o teste t para comparação dos resultados entre os grupos controle e ANOVA, complementada com teste de Tukey (α=5%), para comparação dos grupos suplementados com os frutos e o controle positivo. A suplementação com 2% de jambolão à dieta de cafeteria resultou em redução significativa (p<0,05) do conteúdo de CT, LDL-c, TAG, da razão CT/HDL, bem como diminuição da área dos adipócitos dos animais tratados com os frutos. A suplementação com açaí juçara também foi capaz de reduzir o conteúdo de CT, TAG e a área dos adipócitos, além de elevar a tolerância à glicose. Por outro lado, a jabuticaba não foi eficaz na melhoria dos parâmetros relacionados ao metabolismo lipídico, ao metabolismo da glicose e dos aspectos histopatológicos. A suplementação com 2% dos frutos liofilizados não promoveu efeitos positivos na redução do ganho de peso, resistência à insulina e endotoxemia provocada pela ingestão da dieta de cafeteria. Além disso, os frutos também não foram eficientes na preservação da histologia renal e infiltração lipídica no fígado. Conclui-se que a inclusão do jambolão e do açaí juçara na dieta pode apresentar efeitos positivos sobre danos causados por dietas hiperlipídicas, especialmente no que se refere à dislipidemia, à tolerância à glicose e à hipertrofia dos adipócitos. / The excess body fat leads to an inflammatory reaction associated with metabolic endotoxemia and increased insulin resistance, as well as altering the lipid profile which results in damages to liver and renal function. Studies suggest that intake of antioxidant foods, such as polyphenols, provide beneficial effects on glucose and lipid metabolism. The objective of this study was to investigate the jabuticaba bark effect (Myrciaria cauliflora), pulp of açai juçara (Euterpe edulis Martius) and jambolan (Syzygium cumini) on the lipid profile, blood glucose and endotoxemia in Swiss mice underwent diet cafeteria. Initially, the fruits were freeze-dried and evaluated for their chemical composition. The biological assay included 50 adult male mice of the Swiss race divided into 5 groups (n = 10 / group), namely: the group treated with standard commercial diet (negative control), group treated with cafeteria diet (positive control) and groups test for 14 weeks who received the cafeteria diet supplemented with 2% jabuticaba bark, or pulp jambolan or pulp açai juçara lyophilized. In the 13th and 14th week were determined tolerance to insulin and glucose of animals. At the end of the experiment, we assessed weight gain, blood biochemistry, histopathology and endotoxemia. The biochemical parameters were: total cholesterol (TC) and HDL-C fractions, LDL-C, triglycerides (TAG) and C-reactive protein (CRP), aspartate aminotransferase (AST) and alanine aminotransferase (ALT). Histopathology studies the effects of calorie diet over the area of adipocytes, fatty liver and kidney function from the number and area of the glomeruli. The endotoxemia was assessed by the concentration of lipopolysaccharide (LPS) in serum of the animals. We used the t test for comparison of results between the control group and ANOVA, and Tukey's test (α = 5%), to compare the groups supplemented with fruit and the positive control. Supplementation with 2% jambolan the cafeteria diet resulted in a significant reduction (p <0.05) CT content, LDL-C, TAG, the TC / HDL and decreased adipocyte animal area treated with the fruits. The supplementation of açai juçara was also able to reduce the content of TC, IGT, and adipocytes area, in addition to increasing glucose tolerance. On the other hand, the blemish was not effective in improving the lipid parameters related to metabolism, glucose metabolism and histopathological aspects. Supplementation with 2% lyophilized fruits did not cause positive effects in reducing weight gain, insulin resistance and endotoxemia caused by ingestion of a cafeteria diet. Furthermore, the fruits were not effective in preserving renal histology and fatty infiltration of the liver. It follows that the inclusion of jambolan and açai juçara in the diet can have positive effects on the damage caused by high fat diets, especially with regard to dyslipidemia, glucose tolerance and adipocyte hypertrophy.

O estilo de vida baseado no sedentarismo e no consumo de dietas palatáveis com alto conteúdo de carboidratos (principalmente sacarose) e lipídeos tem sido associado com o aumento na incidência do diabetes e das suas complicações. As complicações do diabetes têm uma origem multifatorial, mas em particular, o processo bioquímico de formação dos Produtos Finais de Glicação Avançada (AGEs), acelerado no diabetes como resultado de uma hiperglicemia crônica, tem um papel importante nestas complicações. Glicação avançada envolve a geração de um grupo heterogêneo de moléculas químicas conhecidas como AGEs, esta formação é resultado da reação não enzimática da glicose com proteínas, lipídeo e ácidos nucléicos e envolve intermediários altamente reativos como o metilglioxal. AGEs são responsáveis pelas complicações do diabetes, por alterarem a estrutura e a função de moléculas nos sistemas biológicos e pelo aumento do estresse oxidativo. Exposição dos alimentos ao calor é um importante mecanismo gerador de AGEs. O consumo de alimentos termolizados aumenta a concentração de AGEs na circulação e isso é acompanhado pelo aumento no estresse oxidativo (EO). Estuda-se uma relação positiva entre estresse oxidativo e o aumento do dano ao DNA os quais podem estar associados com o diabete melitus tipo 2 e suas complicações. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito da ingestão de uma dieta hiperpalatável e uma dieta hiperpalatável aquecida (com a finalidade de torná-la enriquecida em AGEs), sobre parâmetros de resistência à insulina e estresse oxidativo, bem como diminuição na defesa antiglicante e aumento no dano ao DNA. Ratos machos com 8 semanas de vida foram submetidos a uma dieta controle, uma dieta hiperpalatável, aquecida (130°C/30minutos) ou não, durante quatro meses. Parâmetros metabólicos, dano ao DNA, atividade da enzima Glioxalase I, parâmetros de estresse oxidativo e quantificação da proteína RAGE foram avaliados. Os resultados são apresentados sempre em relação ao grupo controle. O consumo das dietas hiperpalatável (HP) e hiperpalatável aquecida (HPTD) levou a um aumento no peso corporal e tecido adiposo e diminuiu a tolerância à glicose. O grupo HPTD reduziu a síntese de glicogênio no fígado e a oxidação de glicose e síntese de lipídeos no tecido adiposo. Os grupos HP e HPTD apresentam aumento significativo peroxidação lipídica e carbonilação de proteínas no fígado, rim e plasma e a diminuição dos grupos tiol não protéicos no fígado e rim, bem como mudanças na atividade das enzimas Catalase (CAT), diminuída em ambos tecidos, fígado e rim, e Superóxido dismutase (SOD), diminuída no fígado e aumentada no rim. O consumo das dietas causou um aumento na atividade da Glioxalase I no rim e a sua diminuição no fígado. Observamos ainda um aumento na quantificação da proteína RAGE no grupo HPTD no fígado. Dano ao DNA no sangue foi significantemente maior nos animais submetidos a uma dieta hiperpalatável, mas o dano provocado pela dieta aquecida foi ainda maior. A partir destes dados concluímos que a ingestão de uma dieta hiperpalatável prejudica a tolerância à glicose, altera parâmetros de estresse oxidativo e a defesa antiglicação, e aumenta o dano ao DNA. O processo de aquecimento agrava esta condição possivelmente pela elevação dos níveis de AGEs, confirmando o papel importante dos AGEs na patogênese das complicações do diabetes pelo aumento do estresse oxidativo e redução da defesa antiglicação. / In modern societies the consumption of high fat and high sugar diets as well as a sedentary life style has been associated with the increased of the incidence of diabetes and its complications. Diabetic complications appear to be multifactorial in origin, but in particular, the biochemical process of advanced glycation, which is accelerated in diabetes as a result of chronic hyperglycemia, has been postulated to play a central role in these disorders. Advanced glycation involves the generation of a heterogenous group of chemical moieties known as advanced glycated end-products (AGEs), this process occurring as a result of a non-enzymatic reaction of glucose interacting with proteins, lipids and nucleic acids, and involves key intermediates such as methylglyoxal. Advanced glycation end products (AGEs) are implicated in the complications of diabetes by alter the structure and function of molecules in biological systems and increase oxidative stress. Heat exposure of animal and human food is an important generator of variable amounts of glycoxidants, or advanced glycation end products, which are absorbed (about 10%) and partly are retained in the body or eliminated in the urine. An ingestion of an advanced glycation end products (AGEs) rich diet is accompanied by increased oxidative stress (OS) and induced inflammation. Many studies have demonstrated a positive relationship of oxidative stress and an increased in DNA damage, this may be associated with type 2 diabetes mellitus (T2DM) and its complications. The aim of this study was to investigate the acute effects of dietary AGEs on parameters of insulin resistance and redox state, as well as impairment of antiglycation defense, increased in RAGE and in DNA damage. Male rats 8 week old was submitted to a high palatable diet, heated (130ºC/30minut) or not, during 4 month. Metabolic parameters, DNA damage, Glyoxalase I activity and oxidative stress status were evaluated. The high palatable diet (HP) and high palatable thermolyzed diet (HPTD) showed increased body weight and adipose mass, and impaired glucose tolerance at the studied time-points in glucose tolerance test (GTT). We show which HPTD have the capacity to reduce glycogen synthesis in liver and reduced glucose oxidation and lipid syntesis in adipose tissue. HP and HFTD promoted lipid peroxidation and protein carbonylation in kidney, liver and plasma, and oxidation of non protein thiol groups in kidney and liver, as well as change in catalase (CAT), superoxide dismutase (SOD) and Glyoxalase I activity in kidney and liver. HFTD promoted increased im RAGE concentration in liver. Blood DNA damage was significantly higher in animals subjected to High palatable diets, and the highest damage was observed in animals that received the high palatable termolizated diet. Ingestion of a high palatable diet impairs the glucose tolerance, altered the redox homeostase and antiglication defense and increased DNA damage. And the thermolyzation process aggravates such a condition because of the elevated levels of AGEs, in addition to playing a role in the pathogenesis of diabetic complications by the impairs of redox homeostasis and reduced antiglycation defense. This model of treatment simulate a nutritional condition that is very common in an important percentage of the population, observed concerning the consequences of its consumption must be carefully evaluated and considered.