Submitted by Ana Hilda Fonseca (anahilda@ufba.br) on 2014-09-22T12:35:04Z No. of bitstreams: 1 dissertação alan final corrigida versão impressão - Cópia.pdf: 1540287 bytes, checksum: 11a2584595e464bd36ccab89d5417e65 (MD5) / Approved for entry into archive by Fatima Cleômenis Botelho Maria (botelho@ufba.br) on 2014-09-23T13:14:59Z (GMT) No. of bitstreams: 1 dissertação alan final corrigida versão impressão - Cópia.pdf: 1540287 bytes, checksum: 11a2584595e464bd36ccab89d5417e65 (MD5) / Made available in DSpace on 2014-09-23T13:14:59Z (GMT). No. of bitstreams: 1 dissertação alan final corrigida versão impressão - Cópia.pdf: 1540287 bytes, checksum: 11a2584595e464bd36ccab89d5417e65 (MD5) / A reatividade química de nitrosilo complexos, como {RuNO}6, vêm sendo bastante relatada na literatura nos últimos 20 anos. Sabe-se, por exemplo, que o grupo NO coordenado pode ser liberado através de estímulo eletroquímico e fotoquímico. O aumento de publicações referentes à nitrosilo complexos doadores de óxido nítrico após estímulo, advém do importante papel biológico que o óxido nítrico desempenha, por exemplo, na vasodilatação e no sistema imunológico, como também das reações in vivo que ocorrem com esta espécie química. Por outro lado, o estudo de reatividade química, eletroquímica e fotoquímica de corantes, como azul de metileno também vem sendo bastante relatado na literatura, devido à possibilidade de emprego dos mesmos em fototerapias, devido à produção de espécies reativas de oxigênio após irradiação de luz entre 600 a 1000 nm (janela fototerapêutica). Alguns dos desafios a superar é a redução desses corantes in vivo e a hipóxia celular. No sentido de superar tais limitações, uma alternativa promissora que tem sido relatada na literatura é o encapsulamento desses corantes e/ou associação com complexos doadores de NO. Diante disso, o objetivo do projeto de mestrado é sintetizar, caracterizar e estudar a reatividade química, eletroquímica e fotoquímica, com uso de LED’s como fonte de luz, de compostos de formulação cis-[Ru(NO)(corante)(X-Y)2](PF6)4 em que X-Y é 1,10’-fenantrolina ou 2,2’-bipiridina e os corantes utilizados são azul de metileno e novo azul de metileno. Visando um controle adicional na liberação de óxido nítrico, como também aplicações biológicas, estes complexos foram imobilizados em silicatos organicamente modificados através do processo sol-gel a partir de tetraetoxisilano e 3-glicidoxipropiltrimetoxisilano. Esses materiais foram obtidos na forma de pó ou de filmes depositados sobre um substrato de vidro contendo uma camada de um semicondutor (FTO, SnO2 dopado com F) para em seguida estudar suas propriedades físicas e químicas. Os complexos de interesse foram sintetizados a partir do RuCl3.nH2O, passando por cis-[RuCl2(X-Y)2], e cis-[RuNO2(corante)(X-Y)2](PF6)2 até a obtenção de complexos de formulação cis-[Ru(NO)(corante)(X-Y)2](PF6)4. Todos os compostos foram caracterizados via espectroscopia na região do ultravioleta/visível, infravermelho e Raman, voltametria de pulso diferencial, analise elementar e ii ressonância magnética nuclear de hidrogênio. Os resultados obtidos sustentam a obtenção dos compostos propostos. Os materiais na forma de filme e de pó foram caracterizados usando as mesmas técnicas por comparação com os complexos não imobilizados. Foi avaliada a reatividade química, fotoquímica e eletroquímica, através da voltametria de pulso diferencial, em diferentes meios, destes compostos de coordenação. Constatou-se que estes complexos podiam liberar óxido nítrico em diferentes condições após eletrólise ou sob irradiação luz na região do ultravioleta, tendo como fonte de luz um sistema de LED’s ( = 365 nm). De forma semelhante aos complexos não imobilizados, a reatividade dos complexos imobilizados também foi estudada e os dados mostram que a liberação de óxido nítrico ocorre em condições semelhantes nos dois casos. / The chemical reactivity of nitrosyl complexes, such as {RuNO}6, has been widely reported in the scientific literature over the last 20 years. For example, it’s known that a bound NO group can be released from the complex by electrochemical or photochemical stimulation. The increase in the number of publications related to NO donor nitrosyl complexes, reporting the release of nitric oxide upon stimulation, stems from the biological role of nitric oxide, for example, in vase dilation and in the immune system, as well as “in vivo” reactions where such species participates. On the other hand, the study of the chemical reactivity, electrochemistry and photochemistry of dyes, such as methylene blue, has also been reported in the literature, due to their possible use in phototherapy, when very reactive oxygen species are generated upon irradiation of the dye to electromagnetic radiation between 600 and 1.000 nm (phototherapeutical window). Some of the hurdles to be overcomed are the reduction of these dyes “in vivo” and celular hypoxia. In order to overcome these limitations, a promissing alternative, which has been reported in the literature, is the encapsulation of the dyes and/or association with NO donor complexes. Therefore, the objective of this Master in Chemistry (M.Sc.) project was to synthesize, characterize and study the chemical reactivity, electrochemistry and photochemistry [using LED’s as the light source] of compounds with the general formula cis-[Ru(NO)(corante)(X-Y)2](PF6)4 , where X-Y is either 1,10–phenantroline or 2,2’–bipyridine, and the dyes used are methylene blue and a new methylene blue. Aiming at an additional control in the release of nitric oxide, as well as biological applications, these complexes were immobilized on organically modified silicates via a sol–gel process, starting with silane tetroxide and 3– glycidoxypropyltrimethoxysilane. Such materials were obtained in the form of powder or films deposited on a glass substrate with a semiconductor layer (FTO, F–doped SnO2), following determination of their chemical and physical properties. The complexes of interest were synthesized using RuCl3.nH2O as the starting material, cis-[RuCl2(X-Y)2] and cis-[RuNO2(corante)(X-Y)2](PF6)2 were intermediates, until obtaining the target complexes, cis-[Ru(NO)(corante)(X-Y)2](PF6)4. All complexes were characterized by Ultraviolet (UV)/Visible (Vis), Infrared and Raman iv spectroscopies, differential pulse voltammetry, elemental analysis and 1H Nuclear Magnetic Ressonance (1H NMR). The characterization results are in agreement with the proposed complex structures. The materials in the form of powder or film were also characterized using the same techniques mentioned above, and their results were compared to the nonimmobilized complexes. The chemical reactivity, photochemistry, electrochemistry, and differential pulse voltammetry, in different media, were used to evaluate these complexes. It was observed that NO could be released from these complexes under different environmental conditions, after electrolysis or under UV irradiation, using an LED as the light source ( = 365 nm). Similarly to the nonimmobilized complexes, the reactivity of the immobilized compexes was studied, and the data show that NO is released under similar conditions in both cases.

Submitted by PATRICIA BORIM Borim (borim.patricia@gmail.com) on 2016-03-08T17:20:29Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Final - Patricia Borim 23.02.pdf: 2290317 bytes, checksum: 7f7a4c24b72b475628d2c6c665f408e7 (MD5) / Rejected by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br), reason: Solicitamos que realize uma nova submissão seguindo as orientações abaixo: No campo “Versão a ser disponibilizada online imediatamente” foi informado que seria disponibilizado o texto completo porém no campo “Data para a disponibilização do texto completo” foi informado que o texto completo deverá ser disponibilizado apenas 6 meses após a defesa. Caso opte pela disponibilização do texto completo apenas 6 meses após a defesa selecione no campo “Versão a ser disponibilizada online imediatamente” a opção “Texto parcial”. Esta opção é utilizada caso você tenha planos de publicar seu trabalho em periódicos científicos ou em formato de livro, por exemplo e fará com que apenas as páginas pré-textuais, introdução, considerações e referências sejam disponibilizadas. Se optar por disponibilizar o texto completo de seu trabalho imediatamente selecione no campo “Data para a disponibilização do texto completo” a opção “Não se aplica (texto completo)”. Isso fará com que seu trabalho seja disponibilizado na íntegra no Repositório Institucional UNESP. Por favor, corrija esta informação realizando uma nova submissão. Agradecemos a compreensão. on 2016-03-09T17:20:50Z (GMT) / Submitted by PATRICIA BORIM Borim (borim.patricia@gmail.com) on 2016-03-14T22:35:01Z No. of bitstreams: 1 Dissertação Final - Patricia Borim 23.02.pdf: 2290317 bytes, checksum: 7f7a4c24b72b475628d2c6c665f408e7 (MD5) / Approved for entry into archive by Ana Paula Grisoto (grisotoana@reitoria.unesp.br) on 2016-03-15T13:43:13Z (GMT) No. of bitstreams: 1 borim_p_me_sjrp.pdf: 2290317 bytes, checksum: 7f7a4c24b72b475628d2c6c665f408e7 (MD5) / Made available in DSpace on 2016-03-15T13:43:13Z (GMT). No. of bitstreams: 1 borim_p_me_sjrp.pdf: 2290317 bytes, checksum: 7f7a4c24b72b475628d2c6c665f408e7 (MD5) Previous issue date: 2016-02-23 / Os complexos [RuCl2(S-dmso)3(O-dmso)] (complexo 1) e [RuCl2(PPh3)(S-dmso)2] (complexo 2) foram sintetizados e caracterizados por RMN, FTIR, voltametria cíclica e análise elementar. A atividade catalítica dos complexos 1 e 2 foi investigada na polimerização por abertura de anel via metátese (ROMP) de norborneno (NBE) e na polimerização radicalar por transferência de átomo (ATRP) de metacrilato de metila (MMA). As sínteses de polinorborneno (poliNBE) via ROMP com [RuCl2(PPh3)(S-dmso)2] como pré-catalisador foram avaliadas sob diferentes condições de reação ([EDA]/[Ru], [NBE]/[Ru], temperatura e tempo de reação). Os melhores rendimentos de poliNBE foram obtidos a 50 °C durante 120 minutos com razão molar [NBE]/[Ru] = 5000, na presença de 5 µL de EDA. A polimerização de MMA via ATRP foi conduzida independentemente usando os complexos 1 ou 2. Os testes catalíticos na ATRP de MMA foram avaliados em função das razões molares [EBiB]/[Ru] e [MMA]/[Ru] e do tempo de reação. Todos os experimentos via ATRP foram conduzidos à 85 °C. As polimerizações realizadas com 2 mostraram que as massas moleculares aumentaram linearmente com a conversão. As massas moleculares obtidas no estudo cinético com 1 também aumentaram com a conversão, mas foram maiores do que as massas moleculares teóricas. Este comportamento pode ser explicado pelo processo redox reversível de 2, como confirmado por voltametria cíclica. O complexo [RuCl2(PPh3)(S-dmso)2] (2) demonstrou menor atividade catalítica do que o complexo [RuCl2(S-dmso)3(O-dmso)] (1), o qual é consistente com o melhor controle na polimerização. / The [RuCl2(S-dmso)3(O-dmso)] (1) and [RuCl2(PPh3)(S-dmso)2] (2) complexes were synthesized and characterized by NMR, FTIR, cyclic voltammetry and elementary analysis. Their catalytic activity was investigated in the ring-opening metathesis polymerization (ROMP) of norbornene (NBE) and in the atom transfer radical polymerization (ATRP) of methyl methacrylate (MMA). Syntheses of polynorbornene (polyNBE) via ROMP with 2 as precatalyst were evaluated under different reaction conditions ([EDA]/[Ru], [NBE]/[Ru], temperature and reaction time; EDA is ethyldiazoacetate). PolyNBE yields were dependent on the EDA volume, monomer concentration, temperature and reaction time. The best yields of polyNBE were obtained at 50 °C for 120 min with [NBE]/[Ru] = 5000 in presence of 5 µL of EDA. MMA polymerization via ATRP was conducted independently using the complexes 1 and 2 as catalysts as a function of time and initiator and monomer concentration. The kinetic data for polymerizations carried out with 2 show that molecular weights increase linearly with conversion. The molecular weights obtained in the kinetic study with 1 also increase with conversion but show a marked deviation above the theoretical molecular weights. This behavior was explained by the reversible redox process of 2 as confirmed by cyclic voltammetry. The complex [RuCl2(S-dmso)2(PPh3)] (2) promotes the polymerization with a rate of polymerization slower than that obtained using the complex [RuCl2(S-dmso)3(O-dmso)] (1); it is consistent with the better control in the polymerization.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:50Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5806.pdf: 3786155 bytes, checksum: 2063e5f5b150e1d302b7958ea5272342 (MD5) Previous issue date: 2014-03-28 / Financiadora de Estudos e Projetos / Ru(II) polypyridyl anticancer compounds is drawing increasing attention to drug development. The luminescence of this type of complex open wide possibilities of using molecular systems in biological applications. Herein we investigated, the synthesis, characterization and biologic studies of the complex cis-[Ru(LL) 2L2]2+ where, L-L = 2,2-bipyridine (bpy) and phen = 1,10-phenanthroline (phen) and L = imidazole (ImH) and 1-methyl-imidazole (1MeIm). The complexes which can be easily prepared are stable in solid state and in water solution (without light) and resistant to hydrolysis at pH range from 2 to 10. The complexes display strong absorption in the visible region (490 nm, ε = 15000 mol-1Lcm-1) and an intense and long lived emission at 660 nm with a large Stokes shift (5500 cm-1). Spectroscopic (CD, STD-NMR and DOSY-NMR) and ITC studies indicate binding of cis-[Ru(phen)2(ImH)2]2+ and HSA occurs via non-covalent interactions. Accordingly, the complexes showed marked cell proliferation inhibition against the cancer cells HCT116p53+/+, HCT116p53-/- and A2780 with IC50 values below 10 μmol L-1. The Complex induces G1 cell arrest in both cells although it is more expressive in P53+/+ and activates the proapoptotic protein PARP in only p53-/- suggesting diferent pathway with p53- dependent and p53-independent modes of action. The complexes presents unique features for potential diagnostic and therapeutic applications of cancer. / O desenvolvimento de complexos polipiridínicos de Ru(II) com atuação antitumoral têm recebido cada vez mais destaque. A luminescência destes compostos abrem muitas possibilidades de atuação em sistemas biológicos. Neste trabalho foi feito a síntese, caracterização e estudos biológicos dos complexos do tipo cis-[Ru(L-L)2L2]2+ onde, L-L = fenantrolina (phen) e bipiridina (bpy) e L = imidazol (ImH) e 1-metilimidazol (1MeIm). Os complexos são de preparação simples e estáveis tanto no estado sólido como em solução aquosa (na ausência de luz) além de serem resistente a hidrólise na faixa de pH de 2 a 10. Os complexos exibem uma intensa absorção na região do visível (490 nm, ε = 15000 mol-1Lcm-1) e uma intensa banda de emissão e longo tempo de vida em 660 nm e um grande deslocamento de Stokes (5500 cm-1). Estudos de interação do complexo RuphenImH com HSA atravéz das técnicas de CD, STD-NMR, DOSY-NMR e ITC mostrou que o complexo interage de forma não covalente com a HSA. Os complexos apresentaram acentuada inibição da proliferação das células de cancer HCT116p53+/+, HCT116p53-/- e A2780 com os valores de IC50 abaixo 10 μmol L-1. Se iniciou os estudos de elucidação do modo de ação do complexo RuphenImH frente as células HCT116 p53+/+ e HCT116 p53-/-. O complexo RuphenImH induziu a inibição do ciclo cellular na fase G1 em ambas as células mas a inibição foi mais acentuada na célula p53+/+ e o complexo ativou a proteína pró-apoptótica PARP somente na célula p53-/- sugerindo diferente modo de ação. Os complexos apresentam características únicas com aplicações em diagnóstico e terapêutico.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:34:51Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5814.pdf: 12693079 bytes, checksum: 08c20ae401bf8a423c3a9debdba55e10 (MD5) Previous issue date: 2013-12-13 / Financiadora de Estudos e Projetos / In this thesis phosphinic ruthenium complexes coordinated to ligands of biological interest: folic acid, 6-mercaptopurine, 2-mercaptopyridine and 8-aminoquinoline, dpqQX, dppz and dpq (dipyridophenazine and derivatives) mainly, were synthesised from the precursor complexes [RuCl2(PPh3)3], [RuCl2(dppb)(PPh3)] and cis- [RuCl2(dppb)(bipy)] and characterized by the usual techniques: 1H, 31P{1H} and 13C{1H}, IR, UV-Vis, molar conductimetry, elemental analysis, cyclic and differential pulse voltammetry, mass spectrometry and X ray diffraction of single crystal when applicable. The synthesized complexes showed values of E1/2 larger than their corresponding precursors, and in the case of complexes with folic acid presented irreversibility in the oxidation of ruthenium. Molar conductance measurements and elemental analysis corroborated the proposed formulae and the study of crystals solved by X ray diffraction confirmed the expected structures. The complexes (series I-III) were evaluated in vitro against MDA-MB-231 and MCF7 breast cancer cell beyond in mouse fibroblast cells. The Ru-FO complexes (series I) has been activity against breast cancer cells MDA-MB-231, suggesting that small structural modifications presented variation in cytotoxic activity. The ruthenium complexes coordinated to dpqQX, dppz and dpq ligands (series II) were very active and selective against breast cancer cells studied. Studies of their Interaction with ct-DNA confirmed the existence of interaction by intercalation mainly of these complexes (series II). / Neste trabalho foram sintetizados complexos fosfínicos de rutênio coordenados aos ligantes de interesse biológico: ácido fólico; 6-mercaptopurina, 2-mercaptopiridina e 8-aminoquinolina; dpqQX, dppz e dpq (dipiridofenazinas e derivados), ditiocarbimatos, principalmente, a partir dos complexos precursores de fórmula [RuCl2(PPh3)3], [RuCl2(dppb)(PPh3)] e cis-[RuCl2(dppb)(bipy)], e foram caracterizados pelas técnicas de RMN de 1H e 31P{1H} e 13C{1H}, IV, UV-Vis, condutância molar, análise elementar, voltametrias cíclica e de pulso diferencial, espectrometria de massa e por difração de raios X de monocristal (quando disponíveis cristais adequados para estudo por difração de raios X). Os complexos sintetizados apresentaram valores de E1/2 maiores que seus correspondentes precursores, além de nos casos dos complexos com ácido fólico apresentarem irreversibilidade na oxidação do rutênio. Medidas de condutância molar e de análise elementar corroboraram com as fórmulas propostas, além disso, os modelos obtidos a partir da resolução estrutural dos cristais resolvidos por difração de raios X confirmaram as estruturas esperadas. Os complexos (séries I-III) foram avaliados in vitro contra linhagens celulares de câncer de mama MDA-MB-231 e MCF7 além de linhagem de células saudáveis de fibroblastos de camundongos. Os complexos Ru- FO (série I) apresentaram atividade contra linhagem celular de câncer de mama MDA-MB-231, sugerindo que pequenas diferenças estruturais podem apresentar grande variação na atividade citotóxica. Os complexos fosfínicos de rutênio coordenados aos ligantes dpqQX, dppz e dpq (série II) foram muito ativos e seletivas contra as linhagens de câncer de mama estudadas. Estudos de interação com ct- DNA confirmaram a existência de interação por intercalação dos complexos estudados.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:15Z (GMT). No. of bitstreams: 1 1961.pdf: 4302515 bytes, checksum: 53c90224c7f7a0dd8aaf88a38aa5bade (MD5) Previous issue date: 2007-11-27 / Financiadora de Estudos e Projetos / In this work ruthenium carbonyl complexes were synthesized and characterized which allowed an interesting spectroscopic and structural study as well as preliminary in vitro antitumor activity assays. Thus, the interests in the transition metal carbonyls, which carry and liberate CO, are also emerging as a pharmacological tool to mimic the bioactivity of endogenously generated CO. Therefore, this complex is being extensively studied for many applications in medicine. Starting from the cis-[RuCl2(dppb)(N-N)], N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy, phen and bam, precursors, were obtained complexes with general formula ct-[RuCl(CO)(dppb)(N-N)]PF6 (P trans CO - series 1), for N-N = bipy and phen, starting from [Ru2Cl4(dppb)3], were obtained geometric isomers showing Cl trans CO - series 2 and for N-N = bipy was obtained the isomer with N trans CO - complex 9. Utilizing the mer-[RuCl3(dppb)(H2O] were obtained two isomers with general formula [RuCl2(CO)2(dppb)] (where the CO molecule is cis or trans positioned to P, labeled complexes 7 and 8 respectively. The formulations of compounds were proposed on the basis of the usual techniques: IV, NMR, X-ray and elemental analysis. The crystallographic and NMR 31P{1H} data showed a great influence of the ð acceptor CO ligand on the Ru-P distance and P chemical shift, respectively. The cyclic voltammogram showed high values for the oxidation of RuII/RuIII. The obtention of geometric isomers allowed the analyzes of the electronic influence of CO on the ligand trans. The cytotoxicity tests in tumor cells were performed with the three isomers of ct- [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 with the aim to study the influence of the isomer type on the cell viability. Low values of IC50 were found, however no significative differences were observed among the ruthenium complex isomers. When compared with the metallodrug reference, cisplatin, these carbonyl ruthenium complexes showed lower value of IC50. / Neste trabalho foram sintetizados e caracterizados complexos carbonílicos de rutênio, o que permitiu realizar um interessante estudo espectroscópico e estrutural, bem como ensaios preliminares de atividades antitumorais in vitro dos mesmos em células. O interesse em complexos carbonílicos que carregam e liberam CO, está emergindo como uma ferramenta biológica para imitar a bioatividade da geração de CO endogênico. Devido a isto, estes complexos estão sendo amplamente estudados, com potenciais aplicações na medicina. A partir dos precursores cis- [RuCl2(dppb)(N-N)], N-N = bipy, Me-bipy, MeO-bipy, Cl-bipy, fen e bam, foram obtidos complexos de fórmula geral [RuCl(CO)(dppb)(N-N)]PF6 (P trans CO - série 1), sendo que para N-N = bipy e fen, partindo-se do precursor [Ru2Cl4(dppb)3], foram obtidos os isômeros geométricos apresentando Cl trans CO - série 2 e para N-N = bipy foi obtido o isômero apresentando N trans CO - complexo 9. Utilizando-se o mer-[RuCl3(dppb)(H2O] foram obtidos dois isômeros de fórmula [RuCl2(CO)2(dppb)] (onde a molécula de CO está em posição cis ou trans ao P, denominados complexo 7 e 8 respectivamente). As formulações propostas foram baseadas nos resultados de ressonância magnética nuclear de 31P{1H}, espectroscopia de absorção na região do infravermelho, condutividade molar, cristalografia e análise elementar. Os dados cristalográficos mostraram uma grande influência do ligante ð receptor CO na distância Ru-P e de RMN 31P{1H} no deslocamento químico do P, respectivamente. Na voltametria cíclica foram observados valores altos de potenciais de oxidação atribuídos ao par RuII/RuIII. A obtenção de isômeros geométricos possibilitou analises dos diferentes efeitos eletrônicos sobre o CO em função do ligante trans a ele. Os testes de citotoxicidade em células tumorais foram realizados com os complexos [RuCl(CO)(dppb)(bipy)]PF6 das séries 1, 2 e complexo 9, no intuito de avaliar a possível influência do isômero na atividade citotóxica. Foram encontrados baixos valores de IC50, menores que a metalodroga de referência, a cisplatina, e verificou-se que as diferenças estruturais não conduzem a diferenças significativas de viabilidade celular.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:20Z (GMT). No. of bitstreams: 1 2556.pdf: 3791891 bytes, checksum: c6b0d24e70c61a5625a73dcb78ad5a34 (MD5) Previous issue date: 2009-06-17 / Fundação de Amparo a Pesquisa e ao Desenvolvimento Científico e Tecnológico do Maranhão / The synthesis of transition metal compounds mainly with ruthenium, has been increasing along the time, since compounds of this kind have many applications in the biological fields, among them, as anticancer agent. In this work were synthesized and characterized ruthenium compounds with amino acids of the general formula [Ru(AA)(dppb)(bipy)]PF6, AA = amino acid, dppb = 1,4-bis(diphenylphosphino)butane and bipy = 2, 2`-bipyridine, using as precursor the cis-[RuCl2(dppb)(bipy)]. Standard techniques were used for characterization of the complexes, among them: 31P{1H} NMR and 13C, IR, UVVis, Cyclic Voltammetry, Differential Pulse Voltammetry and X-Ray diffraction. Also, were made cytotoxicity experiments in cells of the type MDA-MB-231 to evaluate the citotoxity of the complexes. In the 31P{1H} NMR spectra of the complexes four doublets were detected with values close to 46, 44, 39 e 38 ppm with exception of the compound [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 that presented only two doublets on 45,3 and 38,5 ppm. This suggests that there is a mixture of diastereoisomers for all compounds, with exception for the complex [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6. At the cyclic voltammetry of all compounds, except of compound [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 (irreversible) is observed a quasi-reversible Ru(III)/Ru(II) redox process with values close to 1100 mV. Also, there is another process of lower intensity above 1200 mV that is better observed by this differential pulse voltammetry that are attributed to redox process of the amino acids. The electronic spectra of the compounds are practically the same, showing bands around 290, 420 and 500 nm (shoulder) that are attributed to intra-ligand π→π* or to dπ(Ru)→π*(bipy) transitions. The diastereoisomers of the compound [Ru(L-Ser)(dppb)(bipy)]PF6 were separated by HPLC. These diastereoisomers were identified by circular dichroism spectroscopy (CD). Crystals of the compounds [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 and [Ru(L-Leu)(dppb)(bipy)]PF6, were obtained and both showed the nitrogen of the amino acid to be trans to the phosphorus atom of the dppb and the oxygen opposite to the nitrogen of the bipyridine. The IC50 of all compounds in the cellular experiments with tumoral lineage were found to be lower than that one of the cisplatin, especially the IC50 of the compound [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 (5 μM), which is 17,5 time lower than the IC50 of the cisplatin in the same experimental condition. / Síntese de compostos de metais de transição, principalmente com o rutênio vem aumentando ao longo dos anos, pois compostos desse tipo possuem diversas aplicações no campo da biologia, dentre elas como agentes antitumorais. Neste trabalho foram sintetizados compostos de rutênio com aminoácidos de formula geral [Ru(AA)(dppb)(bipy)]PF6, onde , AA = aminoácido, dppb = 1,4-bis(difenilfosfino)butano e bipy = 2, 2`-bipiridina, usando como precursor o cis-[RuCl2(dppb)(bipy)]. Foram utilizadas as técnicas usuais de caracterização dentre elas; RMN de 31P{1H} e 13C, UV-Vis, IV, Voltametria Cíclica e Analise Elementar. Também, foram feitos ensaios em linhagem de células do tipo MDA-MB-231(câncer de mama) com a intenção de avaliar as células tumorais dos complexos in vitro. Nos espectros de RMN de 31P{1H} dos complexos foram observados quatro dubletos com valores próximos de 46, 44, 39 e 38 ppm para todos os compostos sintetizados com exceção ao composto [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 que apresenta somente dois dubletos em 45,3 e 38,5 ppm. Isto sugere que há uma mistura de diastereoisômeros para todos os compostos, menos para o complexo [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6. Para a voltametria cíclica de todos os compostos exceto o composto [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 é observado um processo de redox Ru(II)/Ru(III) quasi-reversivel em valores próximos de 1100 mV. Também existe outro processo de menor intensidade acima de 1200 mV, que é melhor observado pela voltametria de pulso diferencial, o qual é atribuído a processo redox dos aminoácidos. Os espectros eletrônicos dos compostos com aminoácidos são todos similares, apresentam bandas em 290, 420 e 500 nm (ombro) que são atribuídas a transições intraligante π π* e dπ(Ru)→π*(bipy), sucessivamente. Os diastereoisômeros do composto [Ru(L-Ser)(dppb)(bipy)]PF6 foram separados por CLAE. Estes diastereoisomeros foram identificados por espectroscopia de dicroísmo circular(DC). Foram obtidos cristais do composto [Ru(Gly)(dppb)(bipy)]PF6 e [Ru(L-Leu)(dppb)(bipy)]PF6, em ambos o nitrogênio do aminoácido encontra-se trans ao átomo de fósforo da dppb e o oxigênio trans ao átomo de nitrogênio da bipiridina. Nos testes biológicos os resultados foram bastante promissores. Os IC50 nos ensaios celulares com linhagem tumoral para todos os compostos foram muito abaixo do valor da cisplatina, dando destaque para o complexo [Ru(L-Met)(dppb)(bipy)]PF6 com um valor de 5 μmol.L-1, valor este 17,5 vezes menor que o do cisplatina nas mesmas condições experimentais.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:25Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3133.pdf: 3029887 bytes, checksum: 8d36481f3c8f116f65d9244ded5a5c5b (MD5) Previous issue date: 2010-04-05 / In this thesis complexes of general formula: [Ru(NS)(bipy)(PP)]PF6 (NS = 2-mercaptopyridine, 2-mercaptopyrimidine, 4,6-dimethyl-2- mercaptopyrimidine and PP = dppf, dppp, dppe); [Ru(pic)(bipy)(PP)]PF6 (pic = picolinate; PP = dppf, dppp, dppe and dppm), [RuCl(bCN)(bipy)(PP)]PF6 (bCN = benzonitrile; PP = dppf and dppe), and [RuCl(bCN)(NN)(dppb)]PF6 (NN = bipy, Mebipy and phen), were synthesised from the precursor complexes cis- [RuCl2(NN)(PP)] and characterized by the usual techniques: 1H and 31P{1H} NMR, IR, UV-Vis, molar conductimetry, elemental analysis, cyclic and differential pulse voltammetry and single-crystal X-ray diffraction (except for the compounds [Ru(pic)(bipy)(dppp)]PF6, [Ru(pic)(bipy)(dppm)]PF6 and [RuCl(bCN)(Mebipy)(dppb)]PF6, which suitable single crystal were not obtained). The 31P{1H} NMR spectras of the new compounds showed that the phosphorus atoms were more deshielded than in the correspondent precursor. The E1/2 values of the complexes containing the ligands NS, pic and bCN were higher than those observed in the precursor complexes. The complexes containing the ligand dppf presented two redox process, which were assigned to the redox pairs FeII/FeIII and RuII/RuIII respectively, according to the results of the kinetics experiments monitored by differential pulse voltammetry and 31P{1H} NMR techniques. The molar conductimetry and elemental analysis assays corroborated the proposed formula and the single-crystal X-ray diffraction study of these complexes confirmed their structures. The νCN in the complexes [RuCl(bCN)(NN)(PP)]PF6 were higher (~+8 cm-1) than that observed in the free ligand (2229 cm-1). Also, it was avaluated in vitro antitumor activity of some of the compounds synthesised herein against mammary cancer cell line (MDA-MB-231), murine sarcoma, as well as against M. tuberculosis (H37Rv); some of them presented high activity. / Neste trabalho foram sintetizados os complexos de fórmula: [Ru(NS)(bipy)(PP)]PF6 (NS = 2-mercaptopiridina, 2-mercaptopirimidina, 4,6- dimetil-2-mercaptopirimidina e PP = dppf, dppp, dppe); [Ru(pic)(bipy)(PP)]PF6 (PP = dppf, dppp, dppe e dppm), [RuCl(bCN)(bipy)(PP)]PF6 (bCN = benzonitrila; PP = dppf e dppe), e [RuCl(bCN)(NN)(dppb)]PF6 (NN = bipy, Mebipy e phen) a partir dos complexos precursores de fórmula cis- [RuCl2(NN)(PP)], e foram caracterizados pelas técnicas de RMN de 1H e 31P{1H}, IV, UV-Vis, condutância molar, análise elementar, voltametrias cíclica e de pulso diferencial e por difração de raios-X de monocristal (à exceção dos compostos [Ru(pic)(bipy)(dppp)]PF6, [Ru(pic)(bipy)(dppm)]PF6, [RuCl(bCN)(Mebipy)(dppb)]PF6, dos quais não se obteve cristais adequados para estudado por difração de raios-X). Os espectros de RMN de 31P{1H} mostraram que ocorre a desblindagem dos átomos de fósforo causada pela coordenação dos ligantes NS, pic e bCN. Os complexos sintetizados apresentaram valores de E1/2 maiores que seus correspondentes precursores, e aqueles contendo a bifosfina dppf apresentaram dois processos redox, que através de experimentos de cinética realizados por voltametria de pulso diferencial e RMN de 31P{1H} puderam ser atribuídos aos pares FeII/FeIII e RuII/RuIII, respectivamente. As medidas de condutância molar e as de análise elementar corroboraram as fórmulas propostas e o estudo dos cristais resolvidos por difração de raios-X confirmaram as estruturas esperadas. Os valores de νCN nos complexos [RuCl(bCN)(NN)(PP)]PF6 foram maiores (~+8 cm-1) que o observado no ligante bCN livre (2229 cm-1). Alguns dos complexos sintetizados neste trabalho também foram avaliados in vitro como agentes antitumorais contra a linhagem de células de câncer de mama MDA-MB-231, sarcoma murino e também como anti-M. tuberculosis (H37Rv); alguns deles mostraram bons resultados.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:32Z (GMT). No. of bitstreams: 1 3742.pdf: 2456393 bytes, checksum: 187a8de6febd1eeda0d90a571df4a7fd (MD5) Previous issue date: 2011-04-15 / Universidade Federal de Minas Gerais / The photochemical and photophysical properties of the cis-[Ru(phen)2(4apy)2]2+ complex where 4apy= 4-aminopyridine are reported. In this work the complexes are thermically stable throughout the course of many hours in non-aqueous and aqueous solution and highly colored (red solution in the most of solvents). The absorption is characterized by two broad shoulders and an intense emission is found at 640 nm. Upon photolysis in aqueous solution, accompanied by spectroscopic techniques (UVvis, luminescence, 1H NMR, HPLC) cis-[Ru(phen)2(4apy)2]2+ complex loses the 4apy ligand to give the aquo complexes: cis-[Ru(phen)2(4apy)(H2O)]2+, cis- [Ru(phen)2(H2O)2]2+ and trans-[Ru(phen)2(H2O)2]2+. The aquo complexes have been synthesized and characterized using 1H NMR, FTIR and UV-vis spectroscopy. The photochemical mechanism is confirmed by TD-DFT calculations. Considering the role of acetylcholinesterase inhibitors in the Alzheimer disease treatments, the prepared complexes were tested for AChE inhibition using the Ellman and fluorimetric methods. In these studies Tacrine (hydrochloride-1,2,3,4-tetrahydroacridin-9-amine) was used for comparison purposes. The complexes were also evaluated for their toxicity towards to 3T3 and NG97 cells. The cis-complex binds with micromolar affinity to AChE and display an IC50 of 1.38. The cis-complex is a reversible competitive inhibitor while Tacrine gives mixed and uncompetitive inhibition with acetylcholine as the substrate. Citotoxicity studies showed that the cis complex presents a higher citoxicity against NG97 cells (IC50= 39.84 μmol.mL-1) and a lower citotoxicity toward 3T3 cell. We evaluated the in situ emissive activity of the complex cis-[Ru(phen)2(4apy)2]2+ through confocal microscopy, obtaining the expected contrast as well as the emissive loss resulting from the photolysis process. Overall, these results are of particular interest for designing intelligent metallodrugs based on photochemical and photophysical processes and offer promising potentials for the treatment of Alzheimer diseases. / No seguinte trabalho está relatado a síntese, caracterização e propriedades fotoquímicas e fotofísicas do complexo cis-[Ru(phen)2(4apy)2]2+ em que 4apy = 4- aminopiridina. Este complexo é termicamente estável em solução aquosa ou mesmo em solventes orgânicos, o espectro de absorção desta espécie é caracterizado por uma banda intensa em 450 nm, e uma banda de emissão bastante intensa em 640 nm. Este complexo é susceptível a fotólise em solução, determinado por técnicas espectroscópicas (UV-Vis, Luminescência e 1H-RMN), em água, o processo de fotólise é caracterizado pela liberação do ligante 4apy seguido pela formação de três diferentes produtos, cis-[Ru(phen)2(4apy)(H2O)]2+, cis-[Ru(phen)2(H2O)2]2+ e trans- [Ru(phen)2(H2O)2]2+, que também foram sintetizados e caracterizados por técnicas espectroscópicas e eletroquímicas (voltametria cíclica e de pulso diferencial), e o mecanismo de fotólise envolvido neste sistema foi estudado por meio de cálculos computacionais em nível de aproximação TD-DFT. Considerando a hipótese colinérgica envolvida no estudo para fármacos aplicados para o tratamento do mal de Alzheimer, foram efetuados estudos de inibição da enzima acetil colinaesterase AChE usando o método de Ellman e o método fluorimétrico. Em ambos os casos os resultados de inibição foram comparados com o inibidor padrão Tacrina (clorohidrato de 9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina). Avaliou-se a citotoxicidade destes compostos frente as células do tipo 3T3 e NG97. A atividade inibitória obtida para o complexo cis-[Ru(phen)2(4apy)2]2+ foi de IC50= 1,38 μM, determinou-se que a inibição da enzima AChE por este complexo ocorre por um mecanismo reversível competitivo, e que a atividade citotóxica frente as células do tipo NG97 decai a medida que ocorre a substituição dos ligantes 4apy por ligantes aquo. Comprovou-se a atividade emissiva in situ do complexo cis-[Ru(phen)2(4apy)2]2+ pelo experimento de microscopia confocal. Os resultados obtidos indicam que o fotosistema em estudo apresenta um grande potencial como um metalofármaco bastante versátil.

Made available in DSpace on 2016-06-02T20:36:43Z (GMT). No. of bitstreams: 1 5016.pdf: 2677704 bytes, checksum: 77aee47f2d98ad046375b1935bc5a582 (MD5) Previous issue date: 2012-05-25 / Universidade Federal de Sao Carlos / In this work were synthesized ruthenium complexes using pyrazinamide (PZA), a first-line drug in the treatment of tuberculosis, as well as isonicotinamide (ins) and isonicotinic acid (INA), isoniazid derivatives, as ligand. The reason why some drugs are been used as ligand is to enhance their activit or minimize the side effects. These mer-[RuCl3(dppb)(L)] (L = INA, PZA and ins) complexes was characterized by cyclic voltammetry, FTIR, UV-Vis, elemental analysis and conductivity. Electrochemical studies showed the presence of Ru (III) and other species, both binuclear and mononuclear that are generate in solution by a specific potential application, as described in the literature for mer-[RuCl3(dppb)(H2O)]. The assignment of the main absorption bands in FTIR spectra showed the appearance of metal-ligand bonds. The UV-Vis spectra showed three bands related to ligand charge transfer to the metal (LMCT), and the neutrality of these complexes was confirmed by conductivity. The series of complexes [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 was characterized by NMR, cyclic and differential pulse voltammetry, FTIR, UV-Vis, X ray diffraction, elemental analysis and conductivity. The presence of two doublets in the NMR spectra showed that the phosphorus atoms are not equivalent. When the chloride ligand is exchanged by a N-heterocyclic ligand the redox potential was increased if compared with the precursor complex potential, due to the nature of the π-receptor ligand ins. The crystal structures of complexes [RuCl(ins)(dppb)(bipy)]PF6 and [RuCl(ins)(dppb)(phen)]PF6 were determined by X ray and were suggested that the ins ligand is in trans position to the phosphorus atom of dppb. The conductivity indicated the presence of an anion PF6, stabilizing the complexes. Anti-M. tuberculosis and cytotoxicity studies were performed for these complexes [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 and mer-[RuCl3(dppb)(L)] and their respective free ligands. / Neste trabalho foram sintetizados complexos de rutênio utilizando como ligante a pirazinamida (PZA), fármaco de primeira linha no tratamento da tuberculose, e os derivados da isoniazida (INH): isonicotinamida (ins) e ácido isonicotínio (INA). A ideia de utilizar um medicamento como ligante se dá na tentativa de potencializar a ação deste fármaco, ou de fazer com que o mesmo tenha seus efeitos colaterais minimizados. Os complexos da série mer-[RuCl3(dppb)(L)] (L = INA, PZA e ins) foram caracterizados por voltametria cíclica, IV, UV-vis, análise elementar e condutância molar. Estudos eletroquímicos mostraram que complexos de Ru(III) tanto binuclear, quanto mononuclear, são gerados na solução a partir da aplicação de um potencial específico, como descrito na literatura para complexos muito similares. A atribuição das principais bandas de absorção no IV comprovou a ligação do ligante ao centro metálico. Os espectros de UV-vis apresentaram três bandas referentes à transferência de carga do ligante para o metal, e a neutralidade desses complexos foi comprovada pela condutividade. Os complexos da série [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 foram caracterizados por RMN, Voltametria cíclica e de Pulso diferencial, IV, UV-vis, difração de raio X, análise elementar e condutância molar. A presença de dois dubletos no espectro de RMN mostrou que os fósforos não são equivalentes. Com a troca de um cloreto por um ligante N-heterocíclico houve um aumento no potencial redox desses complexos em comparação aos seus precursores, devido o caráter π-receptor do ligante entrante. As estruturas cristalográficas dos complexos [RuCl(ins)(dppb)(bipy)]PF6 e [RuCl(ins)(dppb)(fen)]PF6 comprovaram a entrada do ligante ins na posição trans ao átomo de fósforo da bifosfina. A condutividade desta série de complexos indicou a presença de uma contra-íon, PF6, para neutralizar a carga do complexo. Foram determinadas as atividades anti-M. tuberculosis e a citotoxidade dos complexos das séries [RuCl(ins)(dppb)(N-N)]PF6 e mer-[RuCl3(dppb)(L)] e de seus ligantes, sendo que estes não apresentaram uma boa atividade.

Neste trabalho foi feito o estudo teórico de complexos de rutênio de fórmula: cis-[RuCl2(NN)(PP)], [Ru(NS)(bipy)(PP)]+, [Ru(pic)(bipy)(PP)]+ e [RuCl(bCN)(bipy)(PP)]+, onde NN = 2,2\'-bipiridina (bipy), 4,4\'-dimetil-2,2\'-bipiridina (Mebipy) e 1,10-fenantrolina (phen); PP = 1,1-Bis(difenilfosfino)metano (dppm), 1,2-Bis(difenilfosfino)etano (dppe), 1,3-Bis(difenilfosfino)propano (dppp), 1,4-Bis(difenilfosfino)butano (dppb) e 1,1\'-Bis(difenilfosfino)ferroceno (dppf), NS = 2-mercaptopiridina (pyS), 2-mercaptopirimidina (prm), 4,6-dimetil-2-mercaptopirimidina (dmpm); pic = 2-picolinato; bCN = benzonitrila em nível da teoria DFT utilizando o funcional B3LYP. Os complexos tiveram suas estruturas otimizadas, as quais foram comparadas às estruturas obtidas experimentalmente por difração de raios X e apresentaram grande concordância com estas. A análise de decomposição de carga revelou que os ligantes NN, PP, NS, pic, bCN e Cl doam elétrons para o centro metálico tornando-o mais negativo, isso reflete na energia dos orbitais HOMO, que por sua vez pode ser relacionado com os valores dos potencias de oxidação dos complexos. Pode-se observar que quanto maior o valor do potencial de oxidação, menor a energia do HOMO. Além disso, nos complexos cis-[RuCl2(NN)(PP)] os valores de potenciais de oxidação são mais anódicos porque os dois átomos de cloro somados doam mais para o rutênio que os ligantes NS e pic e bCN. Os espectros eletrônicos foram calculados e as bandas observadas em 420 e 290 nm nos complexos [Ru(NS)(NN)(PP)]+ puderam ser atribuídas a transições dos tipos MLCT e LLCT devido a análise da composição dos orbitais. As bandas de baixa intensidade observadas nos complexos cis-[RuCl2(NN)(PP)] em torno de 460 nm, mostraram ser transições do tipo MLCT do HOMO-2 para o LUMO, sendo que esses orbitais estão concentrados nos átomos de rutênio e nos ligantes NN, respectivamente. Os espectros vibracionais calculados estão de acordo com os dados experimentais. As bandas observadas em torno de 1380, 1160 e 760 cm-1 foram atribuidas aos estiramentos vC-S e as bandas em 1715 cm-1 ao estiramento νC=O; no ligante livre essa última banda é observada em 1654 cm-1. A banda referente ao estiramento vC≡N, que aparece em 2229 cm-1 na benzonitrila não coordenada, nos complexos [RuCl(bCN)(NN)(PP)]+ aparece em 2250 cm-1. / Ruthenium complexes with formulas: cis-[RuCl2(NN)(PP)], [Ru(NS)(bipy)(PP)]+, [Ru(pic)(bipy)(PP)]+ e [RuCl(bCN)(bipy)(PP)]+, where NN = 2,2\'-bipyridine (bipy), 4,4\'-dimethyl-2,2\'-bipyridine (Mebipy) e 1,10-phenanthroline (phen); PP = 1,1-Bis(diphenylphosphino)methane (dppm), 1,2- Bis(diphenylphosphino)ethano (dppe), 1,3- Bis(diphenylphosphino)propane(dppp), 1,4-Bis(diphenylphosphino)buthane (dppb) e 1,1\'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene (dppf), NS = 2-mercaptopyridine (pyS), 2-mercaptopyrimidine (prm), 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidina (dmpm); pic = 2-picolinate; bCN = benzonitrile were studied in this thesis applying DFT theory with B3LYP functional. The complexes had their structures optimized and comparison with experimental structures determined by X ray crystallography show that they compare well. Charge decomposition analysis revealed that NN, PP, NS, pic, bCN and Clligands donate eletrons to the metal center makig it more negative, what reflects in the HOMO energies, that can be related to oxidation potencials of the complexes. The higher the oxidation potential of the complexes the lower the energy of HOMO. In complexes cis-[RuCl2(NN)(PP)] the oxidation potentials were more anodic because the two chlorine ligands togheterdonate more than NS, pic or bCN ligands. Electronic spectra of the complexes [Ru(NS)(NN)(PP)]+ were calculated and the bands around 420 and 290 nm could be assigned to transitions of the type MLCT, LLCT based on the analysis of the orbitals composition. The bands of low intensity around 460 nm observed in the spectra of cis-[RuCl2(NN)(PP)] were also MLCT transitions from HOMO-2 to LUMO, these orbitals are concentrated in ruthenium and NN ligands, respectively. The calculated vibrational spectra are in good agreement with experimental data, bands around 1380, 1160 e 760 cm-1 were assigned to vC-S stretching and bands around 1715 cm-1 to νC=O, in pic not coordinated this band appears at 1654 cm-1. In freebenzonitrile vC≡N band is observed at 2229 cm-1, but in complexes [RuCl(bCN)(NN)(PP)]+ this band is upshifted to 2250 cm-1.