Depuis de nombreuses années, des notions telles que « l'économie d'atome » ou encore la nécessité de développer des méthodes de valorisation rapide des hydrocarbures, ont pris une place importante en chimie organique. Dans ce contexte, la fonctionnalisation de liaisons carbonehydrogène (C–H) s'avère être un outil puissant de la chimie moderne, thématique fort présente au sein du laboratoire depuis de nombreuses années. En 2010, le développement de la réaction de β- arylation d'esters a initié au sein du laboratoire de nouvelles perspectives. L'extension de cette réaction fait l'objet des travaux de recherches réalisés dans ce manuscrit, pour la fonctionnalisation de liaisons C(sp3)–H en position α, β et γ d'amines. Ces structures sont présentes au sein de nombreuses molécules naturelles de la famille des alcaloides, ou molécules d'intérêt pharmacologique, ce qui en fait des motifs d'intérêt majeur. Les travaux réalisés dans le cadre de ce projet de thèse s'articulent autour de la réaction de couplage de Negishi (co-lauréat du prix Nobel de Chimie 2010), qui est un outil de synthèse puissant pour la formation de liaisons carbone-carbone. Son application aux couplages migratoires est au coeur des développements présentés dans ce manuscrit, selon trois grands axes de recherche. Le premier s'intéresse à la réalisation de couplages palladocatalysés sélectifs en positions β de N-Boc-pipéridines. Il y est développé l'importance de la flexibilité des ligands biarylphosphines dans le contrôle de la sélectivité α/β. Le second étudie l'extension de ces premiers travaux pour l'α– et β–fonctionnalisation sélective de N-Boc-amines acycliques, qui a nécessité de nouvelles avancées pour la lithiation dirigée d'amines acycliques, et le développement de nouvelles biarylphosphines plus flexibles, et plus sélectives. L'étude des étapes de lithiation, et de transmétallation, a été réalisée par analyse IR in-situ, ainsi que l'influence d'aryles aux propriétés électroniques variées lors de l'α-arylation. Un dernier axe d'étude pour la γ- fonctionnalisation d'allylamines, permet d'étendre le champ d'application du couplage de Negishi pour la fonctionnalisation C–H d'alkylamines, pour la formation de γ–arylamines et β–aryles aldéhydes / Since several years, the emergence of terms such as atom- and step-economy, or the need for the development of rapid and efficient synthetic methods have taken an important place in chemistry. In this context, the transition-metal-catalyzed functionalization of unactivated carbonhydrogen bonds has emerged as a powerful tool and an important field of research. In 2010, the development of the β arylation of esters has initiated a new perspective in our laboratory, and has been at the origin of the research described in this manuscript on the selective C(sp3)–H functionalization of amines at α, β and γ positions. The work performed during this Ph.D. project is related to the Negishi cross-coupling reaction (co-laureate of Chemistry Nobel prize in 2010), an important method for the formation of carbon-carbon bonds. Three different aspects are explored in this manuscript. The first one deals with the development of the palladium-catalyzed β -arylation of N-Boc-piperidines, which highlights the importance of ligand flexibility to control the α- vs. β- arylation selectivity. The second part focuses on the selective α - and β -functionalization of acyclic N-Boc-amines, which required to reinvestigate the directed lithiation of acyclic amines and to synthesize new biarylphosphines possessing greater flexibility. A kinetic analysis of each individual step from the lithiation to the α -arylation was performed by in situ IR spectroscopy, and proved an efficient method to gain further mechanistic insights. Finally, we have developed a selective γ - arylation reaction of allylamines, which represents a new extension of the Negishi cross-coupling for the C–H functionalization of alkylamines, and allows a direct access to valuable γ -arylamines and β - arylaldehydes

Le dessalement des eaux saumâtres et de l'eau de mer peut faire face à la problématique de pénurie d'eau qui menace certains pays tel que le Maroc. Actuellement, la technique la plus utilisée pour le dessalement des eaux saumâtres est l'Osmose inverse. La nanofiltration peut remplacer, dans les années avenir, l'Osmose inverse, mais la méconnaissance du comportement du matériau membranaire et des phénomènes de transfert limite l'application de la NF. Une meilleure compréhension des mécanismes de transport favoriserait son essor au sein du domaine de dessalement. C'est dans cette optique que nous avons mené ce travail pour contribuer à l'étude du dessalement des eaux saumâtres par NF. L'originalité de ce travail est de comparer les deux techniques de NF et d'OI sur le plan fondamental à l'échelle du laboratoire et de comparer leur performances pour le dessalement d'une eau saumâtre du sud du Maroc à l'échelle pilote. Dans la partie fondamentale une approche systématique pour la caractérisation des membranes commerciales de nanofiltration et d'osmose inverse à basse pression a été établie, pour aider l'utilisateur au choix d'une membrane pour le dessalement des eaux saumâtres. Nous avons développé deux types de caractérisation : (i) physico-chimique, en terme de Hydrophilie/ Hydrophobie, morphologie et topographie, charge de surface et (ii) transfert de mass en terme de perméabilité hydraulique à l'eau ultra pure et à des solutions salines, rétention de sels monovalents et divalents, détermination du seuil de coupure, détermination des paramètres de transfert de masse s et Ps respectivement le coefficient de reflexion et la perméabilité au soluté des membranes, compréhension des mécanismes de transfert de masse en NF ; la convection pure et la diffusion pure. Nous avons appliqué cette approche pour des membranes commerciales de NF et d'OIBP afin de comparer leurs performances et les classifier pour aider à la sélection d'une membrane de NF pour le dessalement des eaux saumâtres. La deuxième partie est consacrée à une étude pilote du dessalement d'une eau saumâtre du Sud du Maroc, afin de prouver sur le plan technique et économique, l'efficacité de la nanofiltration pour le dessalement cette eau. La NF s'est avérée efficace pour le dessalement partiel et sélectif de l'eau saumâtre étudiée en un seul étage, avec une consommation énergétique plus faible qu'en OI. Les membranes NF90 et NE90 sont les plus adéquates et les plus concurrentes à la BW30 pour le dessalement d'une eau saumâtre avec un taux de salinité de 4 g/L. Elle permettent un dessalement partiel et permettent aussi de préparer une eau destinée à la consommation humaine ( TDS ≤ 1000 ppm) à des pressions 2 fois plus faibles et à des taux de conversions plus élevés (90%). Des essais de dopage de l'eau de TanTan à différents taux de salinité et avec des ions fluorures ont été réalisés. Ces essais ont permis de déterminer la limite d'application des membranes de nanofiltration pour le dessalement des eaux saumâtres (6g.L-1) et confirmer l'efficacité de la NF pour la défluoruration sélective des eaux saumâtres au Maroc.

Ce mémoire concerne la métallation dirigée des acides 2-, 3- et 4-biphényl carboxyliques par les bases fortes. Le squelette carboné des acides biphénylcarboxyliques se retrouve dans de nombreuses molécules biologiquement actives. Par exemple, le losartan (Merck), un des antidépresseurs les plus connus, est un dérivé 2-biphényltétrazole. La xenalepine est une molécule hypolipidémique (traitement de l'arthérosclérose). Les intermédiaires de synthèse et produits finis de l'industrie pharmaceutique et agrochimique possèdent généralement un ou plusieurs cycles aromatiques ou hétéroaromatiques substitués. Les réactions de métallation aromatique en position ortho ou à distance aromatique permettent un accès rapide et régiosélectif à ces composés et c'est la voie que nous developpons au laboratoire. La première étude concernant le mécanisme détaillé des métallations à distance de groupements directeurs de métallation est présentée. L'acide 2-biphénylcarboxylique est métalable à distance en position C2' grâce au système basique n-BuLi/t-BuOK (ratio 1:1) dans le THF ou le benzène. Des expériences de deutériolyse permettent de mettre en évidence les intermédiaires présents sur le chemin réactionnel. La métalation n'est pas régiosélective et la base attaque à la fois les positions ortho (C3) et à distance (C2'). L'anion résultant de la métallation à distance est piégé au fur et à mesure de sa formation, conduisant de façon irréversible à un gem-dialcoolate dimétallique. Le groupement CO2M (M = Li ou K) de l'espèce métallée à distance joue ultérieurement le rôle d'électrophile interne et est piègé irréversiblement et intramoléculairement par l'anion. La position C3 est métallée de façon réversible et le déplacement des équilibres vers la formation du produit C2'-métallé s'effectue selon le principe de Le Châtelier. D'autre part, le groupe geminal dimétallo dialcoolate de l'espèce cyclisée dirige ultérieurement les métallations en position ortho (C1) conduisant à une espèce stable 1-metallo-9H-fluorene-9,9-dimétallo dialcoolate qui peut être piégée par les électrophiles. On obtient après hydrolyse des 9H-fluorén-9-ones diversement substituées en position C1. Le squelette carboné des fluorén-9-ones se retrouve dans de nombreux alcaloïdes agents physiologiquement actifs, polymères, cristaux liquides. Certaines fluorén-9-ones polysubstituées ont une action bénéfique sur le système nerveux central et périphérique. De plus, les fluorén-9-ones sont utilisées comme photoinitiateurs de réactions photochimiques variées. Elles sont par ailleurs des intermédiaires de synthèses de molécules plus complexes. Le groupement gem-dialcoolate dimétallique constitue à notre connaissance le premier groupe ortho-directeur bichargé jamais décrit dans la littérature. Les birarylamide, phénothiazine et aminobiphényle réagissent de façon similaire. Des conditions permettant la métallation en ortho de la fonction acide carboxylique des acides 2-, 3- et 4-biphénylcarboxyliques et des acides 1- et 2-naphtoïque sont ensuite décrites. Cette étude illustre parfaitement le concept de sélectivité optionnelle de site développé par Schlosser : en modifiant les conditions de réaction (base, sens d'addition des réactifs, température, température...), il est possible de modifier le site de déprotonation des acides biphényl carboxyliques. Mots clé : Métallation à distance, orthométallation, sélectivité optionnelle de site Acide benzoïque, fluorén-9-one, acide biphénylcarboxylique Alkyllithiens, amidures de lithium, superbase LiCKOR, effet CIPE, lithium

Ce travail de thèse porte sur la réalisation d'un capteur d'espèces chimiques gazeuses à partir de transistors à nanotubes de carbone à effet de champs (i.e. CNTFET). Cette nouvelle génération de capteurs présente de nombreux avantages : compacts et bas coût, ils peuvent être intégrés dans des systèmes de détection ultrasensibles et autonomes. Ils sont destinés à des applications de sécurité civile ponctuelle ou en réseau comme la détection de gaz d'attaque ou d'explosifs. Nous proposons la réalisation de transistors à tapis aléatoires de nanotubes de carbone. L'utilisation de ces tapis permet de résoudre les problèmes de fabrication en quantité et de reproductibilité rencontrée avec les transistors à un seul nanotube. La première partie de nos travaux repose sur la mise au point d'une méthode de dépôt de tapis de nanotubes à l'aide d'un aérographe assisté d'un robot automatisé: des poudres commerciales de nanotubes de carbone sont mises en solution puis déposées de manière aléatoire par atomisation de micro gouttes de solvant. Les tapis ainsi obtenus permettent de réaliser en grand nombre de transistors avec des performances électriques reproductibles. La seconde partie présente le développement d'une matrice de transistors composée par des électrodes de différente nature (platine, palladium, or, nickel, titane) afin de répondre au problème de la sélectivité pour la détection gazeuse rencontré par ce type de dispositif. Ainsi nous discriminons les gaz en réalisant une empreinte électronique exploitant la modification spécifique des caractéristiques des différentes jonctions métal/nanotubes, et donc des caractéristiques de transfert des CNTFETs. Notre capteur présente une sensibilité et une sélectivité à l'ammoniac, au dioxyde d'azote, au diméthyle methylphosphonate (simulant du gaz sarin) et à l'eau oxygénée. La production en grand nombre de ces éléments permet de valider le potentiel industriel de ces capteurs.

Les céramides sont des lipides de la classe des sphingolipides issus de la N-acylation d'une base sphingoide par un acide gras. Ces lipides et leurs analogues suscitent un grand intérêt comme composants actifs dans les industries pharmaceutique et cosmétique. Parmi les biocatalyseurs capables de réaliser la synthèse de ce type de lipide, la lipase B de Candida antarctica semble être l'enzyme la plus adaptée à la production de " pseudo-céramides " à partir d'amino-polyols. Dans ce contexte, nous avons abordé l'étude de l'acylation de composés de type " amino-alcool "catalysée par la lipase B de Candida antarctica, en gardant à l'esprit une approche fondamentale afin d'élargir les connaissances actuelles sur ce sujet. La première partie de notre travail a ainsi traité de l'étude cinétique de l'acylation de composés monofonctionnels afin de déterminer les mécanismes réactionnels et l'énantio sélectivité de la lipase B de Candida antarctica pour les réactions de N-acylation et de O-acylation. Les parties suivantes de notre travail ont porté sur une étude structure-réactivité du substrat accepteur d'acyle et sur l'étude de l'influence du solvant utilisé (solvant organique ou liquide ionique) afin de déterminer les facteurs clés influençant la chimio sélectivité et la régio sélectivité de la lipase B de Candida antarctica lors de l'acylation de composés multifonctionnels de type " amino-alcool ". Finalement, à partir des connaissances acquises dans les différentes parties, nous avons développé et optimisé un procédé de synthèse enzymatique de " pseudo-céramides " (O,N-diacyl aminopropanediols) mis en oeuvre en réacteur continu à " lit fixe ".

Ce travail concerne la modification de la sélectivité de couches minces de dioxyde d'étain par l'ajout de couches superficielles en vue de la réalisation de microcapteurs de gaz. Une partie de cette étude a été consacrée à la caractérisation des différentes couches, essentiellement par la diffraction des rayons X sous incidence rasante en raison des faibles épaisseurs étudiées. Les couches minces de dioxyde d'étain sont élaborées soit par évaporation réactive soit par un procédé de dépôt chimique en phase vapeur (CVD). Quant aux couches superficielles, elles ont été choisies soit pour leur action catalytique vis-à-vis de certains gaz (cas des couches de platine, de palladium ou de rhodium) soit pour leur pouvoir de filtration comme les couches de silice. Dans une seconde partie, les performances électriques des couches de dioxyde d'étain modifiées par les couches superficielles ont été évaluées sur un banc de test. Il s'agit de suivre les variations de conductance sous gaz (éthanol, monoxyde de carbone, méthane, oxydes d'azotes) en fonction de la température. Il a été ainsi mis en évidence le rôle catalytique de certains matériaux, ce qui a permis d'obtenir des couches plus sélectives pour un gaz donné. Enfin, cette étude a abouti à la réalisation de microcapteurs de gaz dans lequel l'élèment sensible se trouve sous forme de couche mince.

Le but de cette thèse est d'étudier l'influence des propriétés d'une suspension colloïdale sur l'efficacité du procédé d'ultrafiltration appliqué au traitement de l'eau. Pour cela, les expériences, détaillées dans une première partie, sont menées avec une suspension colloïdale d'argile contenant des électrolytes. Les propriétés physico-chimiques d'un tel mélange font l'objet du deuxième chapitre où la stabilité de la suspension est définie à travers la théorie DLVO, c'est à dire en considérant les interactions électrostatiques. Le troisième chapitre analyse l'influence de la stabilité de la suspension sur le colmatage de la membrane. Des modélisations permettent d'expliciter physiquement ces résultats en prenant en compte l'influence des interactions électrostatiques sur les mécanismes de transfert qui régissent l'ultrafiltration: la cinétique de dépôt et la résistance hydraulique du dépôt. L'étape de décolmatage de la membrane après les filtrations est exposée dans un quatrième chapitre. Une cinquième partie présente le rejet de sel engendré par le dépôt de colloïdes. Ce phénomène est décrit par les répulsions électrostatiques entre les ions et les surfaces chargées du colloïde. En conclusion, cette thèse présente donc plus généralement l'influence de la stabilité d'une suspension ou des interactions électrostatiques sur l'ensemble des mécanismes de transfert intervenant lors du colmatage d'une membrane d'ultrafiltration par un colloïde.

Dans la représentation centrale du champ visuel, la disparité rétinienne horizontale est impliquée directement dans la perception stéréoscopique. Son implication en vision périphérique est moins évidente tout comme celui de la disparité verticale dont le rôle fonctionnel reste controversé.<br />Par des enregistrements extra-cellulaires réalisés chez le singe vigile, nous montrons que la disparité horizontale est codée de façon préférentielle dans la représentation fovéale du champ visuel du cortex visuel primaire (aire V1). En périphérie, les interactions fortes entre disparités horizontales et verticales et leur lien étroit avec la sélectivité à l'orientation (en accord avec le modèle d'énergie binoculaire) suggèrent leur implication dans la construction du percept stéréoscopique dans les zones excentrées du champ visuel. De plus les modulations de l'activité visuelle des neurones par la direction du regard que nous observons dans l'aire V1 également, nous permettent de conclure que le cortex visuel primaire participe aux mécanismes neuronaux de reconstruction de l'espace tridimensionnel.

Les opiacés figurent parmi les analgésiques les plus puissants pour le traitement des douleurs sévères. Les agonistes du DOR (récepteur delta opiacé) induisent moins d'effets secondaires que ceux du mu, ce qui les rend une cible d'intérêt pour le traitement des douleurs chroniques. Cependant, ils induisent la tolérance à l'analgésie. Des hypothèses récentes proposent que le potentiel des drogues à induire la tolérance soit la conséquence de la stabilisation de différentes conformations du récepteur induites par la liaison avec différents ligands, chacune ayant différentes propriétés de trafic. Dans ce contexte, nous avons déterminé si différents ligands du DOR différaient dans leur capacité à induire la signalisation et le trafic du récepteur. Nos résultats indiquent que DPDPE et SNC-80 sont les drogues les plus efficaces à inhiber la production d’AMPc, suivis par UFP-512, morphine et TIPP. DPDPE et SNC-80 induisent à eux seuls l’internalisation du DOR dans les cellules HEK-293 de façon dépendante de la β-arrestine mais pas de la GRK2 ni PKC. Ces deux drogues induisent également l’internalisation du DOR dans les neurones corticaux et c’est seulement le DPDPE qui permet au DOR de regagner la membrane des cellules HEK-293 et des neurones après récupération. Cette capacité de recyclage était suggérée comme un mécanisme protégeant contre la survenue de la tolérance. Ces observations indiquent que le DOR peut subir différentes régulations en fonction du ligand lui étant associé. Cette propriété de sélectivité fonctionnelle des ligands pourrait être utile pour le développement de nouveaux opiacés ayant une activité analgésique plus durable. / Opiates are among the most powerful painkillers to treat severe pain. Delta opioid receptor (DOR) agonists induce fewer side effects than mu opioid receptor agonists, which makes them a target of interest for the treatment of chronic pain. However, they induce tolerance to analgesia. Recent hypotheses suggest that drugs tolerance is the result of stabilization of ligand-specific conformations of the receptor, with distinct traffic properties such as internalization and/or recycling. In this context, we determined whether different DOR ligands differed with respect to their ability to induce signaling and receptor trafficking. Our results indicate that DPDPE and SNC-80 are the most effective drugs to inhibit the production of cAMP, followed by UFP-512, morphine and TIPP. Only DPDPE and SNC-80 manage to induce DOR internalization in HEK-293 cells. This effect is dependent on β-arrestin but not on GRK2 or PKC. Of these two internalizing agonists, only DPDPE allows the DOR to recycle back to the membrane of HEK-293 cells after recovery. DPDPE and SNC-80 also trigger similar DOR internalization in cortical neurons, and as observed in HEK293 cells only DPDPE allowed the receptor to recycle back to the membrane. This recycling capacity was suggested as a mechanism to protect against the onset of tolerance. These observations indicate that the DOR can undergo different regulations depending on the ligand bound to it. This property of functional selectivity of DOR ligands could be useful for the development of new opiates with longer lasting analgesic properties.

Les récepteurs couplés aux protéines G forment des complexes multimériques comprenant protéines G et effecteurs. Nous cherchons à caractériser de tels complexes comprenant les récepteurs opioïdes delta (DOR) et les canaux Kir3, qui nous sont d’intérêt vu leur implication dans l’analgésie des opioïdes. Des expériences d’immunopurification, de BRET et de liaison GTPgS ont été réalisées à l’intérieur de cellules HEK293 transfectées. Les canaux Kir3 ont été co-immunopurifiés avec les DOR, suggérant une interaction spontanée entre récepteur et effecteur. Des essais BRET ont corroboré que l’interaction était présente dans des cellules vivantes et nous ont permis d’identifier une interaction spontanée et spécifique entre DOR/Gg et Gg/Kir3, indiquant leur coexistence en un même complexe. Puisque l’activation du récepteur implique la présence de changements conformationnels à l’intérieur de celui-ci, nous étions intéressés à vérifier si l’information conformationnelle circule à partir du récepteur lié au ligand jusqu’à l’effecteur en aval. Ainsi, nous avons déterminé l’effet de différents ligands sur le signal BRET généré par les paires suivantes : DOR/Gbg, DOR/Kir3 et Kir3/Gbg. Nous avons constaté une modulation de l’interaction DOR/Gbg et Gbg/Kir3 suivant l’ordre d’efficacité des ligands à stimuler la protéine G, ce que nous n’avons pas observé entre DOR et Kir3. Donc, nous concluons que l’information conformationnelle circule du récepteur au canal Kir3 via la protéine Gbg. Ces résultats nous ont permis de développer un biosenseur BRET (EYFP-Gg2/Kir3.1-Rluc) qui pourrait être utilisé dans le criblage à haut débit afin de détecter de nouvelles molécules ayant une grande efficacité à activer les canaux Kir3. / G protein-coupled receptors form multimeric complexes comprising G protein and effectors. We want to characterize such complexes comprising delta opioid receptors (DOR) and Kir3 channels, which interest us due to their involvement in opioid analgesia. Immunopurification, BRET and GTPgS binding experiments were done in transfected HEK293 cells. Kir3 channels were co-immunopurified with DOR, implying a spontaneous interaction between the receptor and effector. BRET assays corroborated the presence of this interaction in living cells and allowed us to identify a spontaneous and specific interaction between DOR/Gg and Gg/Kir3, indicating their co-existence within the same complex. Since the activation of the receptor implies it undergoes conformational changes, we were interested in evaluating if the conformational information flows from the ligand-bound receptor until the downstream effector. Hence, we determined the effect of different ligands on the BRET signal that was generated by the following pairs: DOR/Gbg, DOR/Kir3 and Kir3/Gbg. We noticed a modulation of the DOR/Gbg and Gbg/Kir3 interactions that followed the order of efficacy of the ligands to activate the G protein, which we did not observe between DOR and Kir3. Therefore, we concluded that the conformational information flows from the receptor to the Kir3 channel via the Gbg protein. These results allowed us to develop a BRET biosensor (EYFP-Gg2/Kir3.1-Rluc), which could be used in high throughput screening to detect new molecules that activate Kir3 channels with high efficacy.