Les métallo-b-lactamases (MBL) acquises constituent une menace sanitaire par risqué d’impasse thérapeutique dans les infections causées par les bacilles à Gram négatif, en particulier lorsque ces bactéries produisent une b-lactamase à spectre étendu (BLSE). La MBL VIM-1 est une carbapénémase qui hydrolyse toutes les β-lactamines, à l’exception des monobactames. Cette enzyme a émergé en Grèce où elle est désormais endémique chez les entérobactéries. Six souches de bacilles à Gram négatif produisant une carbapénémase ont été isolées chez un même patient qui avait été rapatrié de Grèce. Trois de ces souches, Providencia stuartii (Ps), Proteus mirabilis (Pm) et Escherichia coli (Ec), produisaient la MBL VIM-1 et la BLSE SHV-5. Dans chacune de ces trois souches, les gènes blaVIM-1 et blaSHV-5 étaient portés par un plasmide transférable par conjugaison in vitro. Les plasmides extraits des transconjugants présentaient le même profil de restriction et portaient un intégron de classe 1 identique dans lequel le gène blaVIM-1 était intégré. Nous avons émis l’hypothèse qu’un plasmide codant pour VIM-1 et SHV-5 avait été transféré de la souche Ps vers les souches Pm et Ec dans le tube digestif du patient et avons reproduit ce transfert in vivo dans un modèle de souris gnotoxéniques. Au cours de cette expérience, le plasmide codant pour VIM-1 et SHV-5 a été transféré avec succès de la souche Ps vers la souche réceptrice E. coli J53, en dehors de toute pression de sélection par les antibiotiques. Nous avons ensuite analysé la séquence complète du plasmide pTC2 extrait d’un transconjugant obtenu par conjugaion in vivo. Ce plasmide de type co-intégrat (IncA/C, IncR) de 180kb possédait un squelette de type IncA/C et une région de multirésistance (MDR1) au sein de laquelle était intégré un fragment de type IncR de 13kb. L’analyse de cette séquence nous a permis d’identifier un système de transfert de type IncA/C complet et intact et différents types de systèmes de maintien, à la fois au sein du squelette IncA/C et au sein du fragment IncR. La région mosaïque MDR1 contenait neuf séquences d’insertion (sept copies de l’IS26, une IS1 et une IS6100), 10 gènes de résistance aux antibiotiques et l’opéron mer de résistance au mercure qui étaient intégrés dans des transposons unitaires, des transposons composites ou des intégrons. Le plasmide pTC2 cumule des propriétés qui font de lui un véhicule performant de la résistance aux antibiotiques : un large spectre d’hôte, de bonnes capacités de transfert, de bonnes capacités de maintien dans une population bactérienne, une grande plasticité de sa région MDR1 et une grande variété de gènes de résistance. / Acquired metallo-b-lactamases (MBLs) represent a threat for the treatment of infections caused by Gram-negative bacteria, particularly by enterobacteria that already produce extended-spectrum b-lactamases (ESBL). VIM-1 MBL, which is a carbapenemase that can hydrolyze all classes of β-lactam antibiotics except monobactams, has emerged in Greece and is now commonly found in Enterobacteriaeae. Six carbapenemase-producing strains of Gram-negative bacilli were isolated from a unique patient transferred from Greece to a French hospital. Three of these strains, Providencia stuartii (Ps), Proteus mirabilis (Pm) and Escherichia coli (Ec) strains, were shown to produce the MBL VIM-1 and the ESBL SHV-5. In each of these three strains, the blaVIM-1 gene was carried by a plasmid transferable by in vitro conjugation. The plasmids extracted from the transconjugants displayed a unique restriction profile and harboured identical VIM-1-containing class 1 integrons. Considering the hypothesis that this VIM-1 plasmid had probably been transferred from the Ps strain to the Ec and Pm strains, we performed in vivo conjugation assays in the digestive tract of gnotobiotic mice colonized with E. coli J53, to demonstrate that the VIM-1 plasmid harboured by strain Ps was transferable in vivo, in absence of antibiotic pressure. We determined the complete nucleotide sequence of the VIM-1-encoding plasmid pTC2, which was isolated in a Greek Providencia stuartii multiresistant strain. This 180-kb plasmid was found to be a multireplicon plasmid (IncA/C, IncR), with a large IncA/C backbone and a mosaic multidrug resistance (MDR1) region, in which was inserted a 13-kb IncR fragment. A CD-search-based annotation of the plasmid allowed the identification of a complete IncA/C-type transfer system and of several putative maintenance modules, either on the IncA/C backbone, and on the IncR fragment. The complex MDR1 region contained nine insertion sequences (seven copies of the IS26, one IS1 and one IS6100), 10 resistance genes and a mercury resistance operon integrated either into unit transposons, composite transposons or integrons. The broad-host range, the transfer capacities, the stability, the high plasticity of the MDR1 region combined to the variety of resistance genes make pTC2 a superspreader of resistance determinants.

Banverket är den myndighet som har ansvaret för järnvägstransportsystemet i Sverige och är enproducent av järnvägsinformation. En stor del av infrastrukturinformationen lagras i baninformationssystemetBIS och Banverket är förpliktad att tillhandahålla den. I nuläget är informationenåtkomlig på ett lätt sätt främst internt. Dessutom ställer dagens samhälle krav på att informationenska levereras enligt standard. Standardiseringsorgan har tagit fram standarder för geografiskinformation som svar på behovet att återanvända och samutnyttja geografiska data.Vårt examensarbete är genomfört på Banverket Verksamhetsstöds IT-avdelning och var inriktatpå att kartlägga standarder för geografisk information och utveckla en webbtjänst för BIS för attöka tillgängligheten till informationen.Rapportens kunskapsbidrag är en analys av standarder för geografisk information som är relevantaför järnvägsnätet. Resultatet har framställts genom en reflexiv analysmetod med abduktionsom angreppssätt och kvalitativa datainsamlingsmetoder.Som en praktisk del i vårt examensarbete har vi utvecklat en webbtjänst som tillhandahållerfunktionalitet för att nå data i BIS om nätanknutna företeelser och ett ramverk för att omstruktureraBIS interna format i enlighet med standarder.Vi föreslår att Banverket följer de svenska tillämpningsstandarderna SS 63 70 04, SS 63 70 06och SS 63 70 07. Enligt vårt förslag ska Banverket vidta följande åtgärder för att leverera grundläggandedata om järnvägsnät och nätanknutna företeelser enligt dessa standarder:• Analys av informationsbehov utifrån nya verklighets- och verksamhetskrav.• Dokumentation av begreppsmodell och publicering av objekttypskatalog.• Kvalitetssäkring av informationen i BIS.• Datainsamling av koordinater på noder och geometrier på länkar.• Utveckling av ny datamodell för BIS som stödjer tidsaspekter.• Översyn av BIS arkitektur och design.• Uppgradering av utvecklingsplattform.• Utveckling av transformeringar för omstrukturering av rapportresultat från BIS interna formattill standarder.• Komplettering av webbtjänsten med metoder för att leverera metadata. Användaren behövermetadata för att kunna välja objekttyper, attribut och urvalskriterier när rapportbeställningarskapas.• Komplettering av webbtjänsten med metoder för att leverera information om järnvägsnätetsinfrastruktur.

Au cours de ces dernières décennies, les cations lanthanides trivalents ont été à l'honneur en matière de haute technologie. Ces éléments sont utilisés dans des applications stratégiques telles que les lunettes optiques et les lasers, les télécommunications, l'éclairage et les écrans, les matériaux magnétiques, les disques durs, les encres de sécurité et les labels de contrefaçon, la catalyse, les biosciences et la médecine, pour n'en citer que quelques exemples. Cet intérêt croissant pour ces métaux fait de la chimie de coordination des éléments 4f un champ de recherche attrayant avec des perspectives presque illimitées. Ainsi la quête de nouveaux matériaux afin d'améliorer le caractère apporté par les éléments 4f au sein de complexes moléculaires n'a cessé de s'intensifier au cours des dernières décennies. Dans ce cadre, la compréhension précise de la relation structure cristalline-propriétés physiques (magnétisme, luminescence) devient primordiale puisqu'elle permet d'améliorer les objets synthétisés. Par conséquent, la conception de nouvelles architectures moléculaires à base d'ions lanthanide se révèle être nécessaire pour élargir la base de données disponibles et ainsi améliorer les connaissances pour ensuite optimiser les applications. Le présent travail de recherche s'insère parfaitement dans cette thématique, à savoir améliorer les connaissances sur les corrélations possibles entre la structure cristalline d'un complexe d'ions lanthanide et ses propriétés. Au cours de cette thèse, différents systèmes moléculaires originaux ont été élaborés et nous nous sommes particulièrement intéressés à la description et la compréhension des propriétés magnétiques et de luminescence. Les complexes ont été construits avec des ligands de type β-dicétone. Ces dernières offrent différents modes de coordinations qui ont permis de mettre en œuvre de nouvelles familles de complexes de lanthanides. Selon les conditions de synthèse, la nuclearité des complexes est contrôlée de [Ln1] à [Ln9]. De même, il a été possible en ajustant les conditions de synthèse de contrôler finement l'environnement des ions lanthanide au sein de ces complexes. Par dopages des clusters à forte nuclearités, nous avons pu exacerber les propriétés de luminescence des composés étudiées. Les édifices dinucléaires, trinucléaires et tétranucléaires présentent quant à eux un comportement de molécule-aimant et certains d'entre eux sont des molécules-aimants avec un moment toroïdal. Enfin, certains de ces complexes peuvent également se comporter comme des matériaux bi-fonctionnels combinant propriété de molécule-aimant et de luminescente. Ainsi l'étude du caractère spectroscopique et magnétique de ces entités nous a permis de rationaliser les propriétés physiques par rapport à la structure / Over the last few decades, lanthanides have been highlighted in high technology. These elements are used in strategic applications such as optical glasses and lasers, telecommunications, lighting and screens, magnetic materials, hard drive, security inks and counterfeit labels, catalysis, biosciences and medicine…This progress makes the coordination chemistry of 4f elements a mature and attractive field of research with almost unlimited perspectives which brings a new perception, a new area to coordination chemistry. The quest for new materials to improve the character provided by the 4f elements is steadily intensifying. In this context, the precise understanding of the structure-property relationship takes an important place, since this latter derives the properties. Consequently, it is still necessary to design new structures to expand the available database and thus improve knowledge and then promote applications. The present work is part of this idea to provide more information on the structure-properties relationship of lanthanide complexes. Indeed, during this thesis different original nuclear systems were developed and we were particularly interested in the description and understanding of the magnetic and luminescence properties. Molecular entities were constructed with β-diketone ligands. The latter offer different modes of coordination that have allowed the design of new families of lanthanide complexes. According to synthesis conditions, the nuclearity of the complexes is controlled from [Ln1] to [Ln9]. By doping the complexes with high nuclearity we were able to exacerbate the luminescence properties of the compounds studied. In regards to magnetism, the dinuclear, trinuclear and tetranuclear structures exhibit a single molecule magnet (SMM) behavior and some are magnet molecules with a toroidal moment. Other such complexes can also behave as bi-functional materials, combining SMM and luminescent property. Thus the study of the spectroscopic and magnetic character of these entities enabled us to rationalize the physical properties with respect to the structure, which is a great advantage in the field of coordination of the lanthanides

En svensk standard, SS 812310­ – Dimensionering av fiberbetongkonstruktioner, har nyligen tagits fram som skall säkerhetsställa kvalitén och underlätta dimensioneringen av stålfiberbetongkonstruktioner. Tidigare har det inte funnits en dimensioneringsstandard som täcker in området stålfiberbetong. Det har varit upp till enskilda konstruktörer att dimensionera utifrån metoder angivna ur ”Svenska Betongföreningens rapport nr 13”. Materialdata har hämtats från stålfiberleverantörer eller balkprovning. Detta har ibland medfört felaktiga dimensioneringar och en osäkerhet till användandet av stålfiberbetong som material. Förhoppningen med den nyutkomna standarden är att den skall underlätta dimensioneringen av konstruktioner med stålfiberbetong och därigenom att materialet börjar användas i bredare utsträckning. Syftet med examensarbetet är att granska den nyutkomna standarden genom att applicera dess beräkningsmetoder på en konkret dimensioneringsuppgift. I examensarbetet har två olika fält av ett bostadsbjälklag, med olika randvillkor, undersökts. Dimensionering med hänsyn till moment- och tvärkraftskapacitet har utförts i brottgränstillstånd, och med hänsyn till sprickbredd och deformationer i bruksgränstillstånd. Dimensioneringen har utförts dels med enbart traditionell armering och dels i en kombination av traditionell armering och stålfibrer. Resultatet av arbetet visar att användandning av stålfibrer i kombination med armeringsjärn ger en betydande minskning av sprickbredden, deformationerna blir mindre och tvärkraftskapaciteten ökar. Vi kunde dra slutsatsen att det är bra att en svensk standard för stålfiberbetong har tagits fram så att konstruktionsföretag i Sverige har något att förhålla sig till. Den behöver dock förtydligas i vissa avseenden samt revideras där vi upptäckte några brister. / A Swedish standard, SS 812310 – Design of Fibre Concrete Structures, have recently been developed to ensure the quality and facilitate the design of steel fiber concrete. Previously, there was no design standard that covered the material steel fiber concrete. It was up to the individual engineer to design the constructions based methods from the Swedish report “Svenska Betongföreningens rapport nr 13”. Material data was gathered from the steel fibre suppliers or beam test. This sometimes led to incorrect designs and also an uncertainty to the use of steel fiber concrete as a material. The expectation with the newly published standard is to ease the process of designing the constructions of steel fiber concrete and thereby the material will be used in a wider extent. The purpose of this thesis is to examine the recently published standard by applying its calculation methods on a design task. In this thesis, two different slab panels of a residential floor, with different boundary conditions, was investigated. Design with respect to moment- and shear force capacity has been carried out in the ultimate limit state, and with respect to crack width and deflections at serviceability limit state. The dimensioning has been performed partly with only traditional reinforcement and partly with traditional reinforcement in combination (Svenska Betongföreningen, 2008) with steel fibers. The result of this thesis shows that the use of steel fibers combined with reinforcing bar provides a significant reduction in crack width, the deformations become smaller and the shear resistance increases. We could conclude that it is good that a Swedish standard for steel fiber concrete has been developed so that construction companies in Sweden have something to relate to. However, it needs to be clarified at some aspects and revised because of some deficiencies we discovered.

Klimatförändringar orsakade av utsläpp av växthusgaser är ett globalt problem. I Sverigestår byggbranschen för en stor del av landets klimatpåverkan och det i kombination meden expansiv samhällsbyggnad utgör en stor utmaning för framtiden. Kunskap om hurbyggbranschen kan minska sina växthusgasutsläpp är därför relevant. I den här studienanalyseras befintliga livscykelanalyser utförda på byggnader för att avgöra hur den totalaklimatpåverkan för en byggnad fördelas över dess livscykel. Studien innefattar ävennärmare analys kring vad som orsakar betydande klimatpåverkan i olika skeden av enbyggnads livscykel. En inventering av befintliga studier utfördes med metoden för ensystematisk litteraturöversikt som grund där ett sökprotokoll utformas med sökord ochsökstrategier. Materialet har sedan systematiskt gallrats enligt satta kriterier tills detslutgiltiga urvalet resulterade i 17 studier till analys. Dessa studiers resultatsammanställdes enligt moduluppdelningen i standarden Hållbarhet för byggnadsverk SS-EN 15978:2011, både i absoluta tal och andel av byggnadens totala klimatpåverkan.Modulerna, som motsvarar skeden i en byggnads livscykel, jämfördes med varandra föratt utröna hur klimatpåverkan var fördelad över livscykeln. Bidragande faktorer inomvarje modul studerades för att identifiera faktorer med betydande klimatpåverkan somorsakade en stor skillnad mot övriga moduler. Analysen visar på två skeden som harbetydligt större klimatpåverkan än övriga: produktion av material och konstruktionsdelarsamt drift av byggnaden. Faktorer som är betydande för dessa två skeden är användandetav betong, byggnadens beräknade livslängd samt andelen fossil el som används viddriften av byggnaden framförallt för uppvärmning. Analysmaterialet innehöll storavariationer i syfte och därmed tillvägagångssätt vilket försvårade analysen och visar påbristen av ett gemensamt arbetssätt. Denna studie synliggör behovet av fortsatta studiersom berör biomaterial som kolsänka, framtida arbetssätt med livscykelanalyser, andrafaktorer som markanvändning, skogsbruk och ekonomi samt miljöpåverkanskategorierutöver klimatpåverkan. Detta kan leda till ett utvecklat arbete med att minskabyggbranschens klimatpåverkan. / Climate change as a result of greenhouse gas emissions is a global issue. A large part ofSweden’s climate impact originates from the construction industry and in combinationwith an expansive urban planning it constitutes a big challenge for the future. Knowledgeof how the construction industry can reduce its greenhouse gas emissions is thereforerelevant. In this study, previous life cycle assessment studies on buildings were analyzedto determine how the total climate impact of a building is distributed over its life cycle.Included in this study is also a closer look on what causes considerable climate impact inthe different stages of a building’s life cycle. An inventory of previous studies wasperformed based on the method of a systematic literature review were a search protocolwith search phrases and strategies are constructed. The material went through a systematicscreening process according to certain criteria that resulted in 17 studies used for analysis.A matrix was made of the result of these studies according to the modules in the Europeanstandard Sustainability of construction works EN 15978:2011, with both absolutenumbers and share of total impact. The modules, which represents different phases in abuilding’s life cycle, were compared to each other to establish how climate impact wasdistributed over the life cycle. Contributing factors in each module were examined toidentify factors with considerable climate impact causing modules to differ. The analysisshowed two phases with noticeably bigger impact than the rest: production of materialsand construction parts and the buildings use phase. Factors important for the impact fromthese two phases were the use of concrete, the buildings assumed life span and the amountof fossil electricity used during the use phase, in particular for heating. The analyzedmaterial contained big variations in goal and scope and therefore also assessmentapproach which complicated the analysis and shows the lack of a unified assessmentprocedure. This study shows the need for more studies concerning embodied carbonemissions and the use of bio-based materials, strategies for using life cycle assessmentsin construction, other factors with impact on a building’s sustainability such as land use,forestry, economy and environmental impact categories besides climate change. Thiscould lead to further developed work on reducing climate impact from construction.

This dissertation examines the implementation of the SS’s Greater Germanic idea in the Danish border region of South Jutland. Its focus is on how Danish and ethnic German (volksdeutsche) national socialists, organised in their respective Nazi parties, dealt with the SS’s crusade on behalf of a supranational racial vision. The study traces why the two groups reacted so negatively to the SS’s ideology - despite the SS’s power, despite the Greater Germanic promise of high racial prestige, and despite shared service in “Germanic” units of the Waffen-SS. The SS’s attempts to use a race-based ideology to overcome the disputes that divided South Jutland’s two Nazi parties ran aground on fundamentally nationalist identities. For most members of the German minority, the Greater Germanic ideology was a threat. The German minority hoped for border revision; to acknowledge Danes as racial equals would endanger their political goals. Nor were Danish Nazis more enthusiastic. To be sure, the SS’s vision did provide an ideological weapon in the fight against demands for border vision. But the potential imperialism of the Greater Germanic idea worried those who prized continued Danish sovereignty. After all, the first hope of the Danish Nazis was to rule an independent national-socialist Danish state. The study makes it clear, however, that the fate of the Greater Germanic idea cannot be understood simply in terms of Realpolitik. Rather, the conflicts between the SS and its collaboration partners must also be understood as a clash between racial and völkisch concepts of community. The SS's vision of a Greater Germanic Reich based on ideologies of race clashed with the German-minority and Danish national-socialist commitment to Volk-based nationalism. Despite their strong commitment to Nazi ideologies, both collaboration partners found the SS’s racial community “unimaginable”.

Syftet med den här studien är att undersöka lutning och höjd för vägräcken och hur dessa faktorer påverkar trafiksäkerheten. Rapporten syftar även till att ta upp den säkerhetsproblematik som rör MC-trafikanter då underglidningsskydd inte får plats att monteras under vägräckena. Genom forskning i Trafikverkets och Statens väg- och transportinstituts databaser samt intervjuer tillsammans med föreningarna SMC (Svenska MotorCyklister) och SVBRF (Sveriges bro- och vägräckesförening) har det framkommit överensstämmande resultat gällande den nationella, svenska standarden SS EN-1317. Den standarden vi använder idag, SS EN-1317 ger en monteringshöjd på 450 millimeter till bärande balk. Vilket ger problematik vid montering av underglidningsskydd och påverkar trafiksäkerheten negativt. I nuläget hålls en vetenskaplig forskning gällande underglidningsskydd som testas på fyra olika vägar i Sverige, bland annat i Åkersberga, Stockholm. / The purpose of this study is to survey the incline and height of crash barriers and how these two factors affect traffic security. The study also serves the purpose of bringing up problems in traffic security due to lack of space under crash barriers for installation of slide guards for motorcyclists. Research in the databases of the Swedish Transportation Administration (Trafikverket), Road and Transport Institute (VTI), the Associations of Swedish Motor Cyclists (föreningen Sveriges MotorCyklister), and Swedish Bridge and Crash Barrier Association (Sveriges Bro- och Vägräckesförening) has shown corresponding results with the Swedish standard SS EN-1317. The standard in use today, SS EN-1317, affects traffic security negatively due to the height of assemblage of the carrying beam in crash barriers being 450 millimeters. At the time of writing research is being conducted regarding slide guards on four different roads in Sweden with one located in Åkersberga, Stockholm.

Tesis por compendio / [EN] About 10 % of all adverse drug reactions are due to allergies, with ß-lactam antibiotics causing the majority of the episodes. Although the actual incidence remains unknown, individuals suspected of being allergic to a drug end up being prescribed with other medications that are less effective, more expensive or harmful. Consequently, a correct diagnosis is key to reduce the derived economic costs and proceed to an adequate 'delabeling' of the population. At present, clinical approaches to diagnose allergies to ß-lactam antibiotics are based on in vivo and in vitro tests. These tests present limited clinical performances since they are invasive, dangerous, and provide false positives and/or negatives. Moreover, the diagnostic sensitivity is far from what is expected, possibly because the epitopes that cause the allergic episodes are still not well detected. In this respect, the preparation of antigens has commonly been determined by the direct attachment of antibiotics to carrier molecules through the formation of an amide bond between amino lysine groups of the carrier molecule and the carboxylate group of the antibiotic. Even so, specific IgE are barely detected with such antigens. This dissertation addresses the synthesis of haptens and the generation of antigens to ß-lactam antibiotics, which develop a more reliable in vitro diagnosis of allergies to these drugs. The evaluation of the antigens has been carried out by means of multiplex in vitro tests based on compact disc technology. This research begins by focusing on the synthesis and preparation of penicillin antigens. To this end, first, the effect of the incorporation of aliphatic spacer arms in the chemical structure of penicillin has been approached, considering the possibility that a better molecular recognition is obtained by moving the hapten away from the carrier protein. Thirteen haptens derived from benzylpenicillin and amoxicillin were synthesized in order to prepare antigens with human serum albumin. The evaluation of the antigens revealed that even though they were immunogenic and were detected by the raised IgG antibodies, they were not detected by specific IgE from allergic patients. Additionally, the next approach considered the cationization of the carrier proteins, human serum albumin and histone. The modification of carboxylate groups of the protein to amino groups allow for an increase of the molar hapten/protein ratio. This strategy led to the generation of five antigens, four of which (only those histone-based antigens), did increase the sensitivity of the assay. Concretely, specific IgE has been determined in sera from allergic patients at low concentrations (LOD = 0.07 IU/mL) with a diagnostic specificity of 100 % and a sensitivity of 60 and 31 % for benzylpenicillin and amoxicillin, respectively. That means a 60 % improvement in the diagnostic sensitivity when compared to the in vitro reference test. Subsequently, the idea of preparing minor antigens based on penicillin metabolites was approached. Penicilloic, penilloic, penicillic, and 6-aminopenicillanic acids, together with penicillamine, were therefore conjugated to the carrier proteins human serum albumin and histone. Except penilloic acid, the rest of antigens were selectively detected when testing a set of serum samples from allergic patients. The diagnostic specificity obtained was 100 %, 94 % in the case of penicillic acid, and the sensitivity was between 67 and 100 %. Another approach was focused on the production of antigens for other families of ß-lactam antibiotics. The generation of antigens for cephalosporins, carbapenems, monobactams or ß-lactam inhibitors is essential, since in vitro tests for the detection of allergies to these antibiotics are not commercially available. Therefore, the results obtained after the preparation of major and minor antigens for the antibiotics cefuroxime, cefotaxime, ceftriaxone, meropenem, and aztreonam were evaluated. / [ES] Alrededor del 10 % de las reacciones adversas a medicamentos son debidas a alergias, siendo los antibióticos ß-lactámicos los que más episodios alérgicos ocasionan. Aunque la incidencia real sigue siendo desconocida, los individuos sospechosos de presentar alergia a algún medicamento acaban siendo prescritos con otros medicamentos, menos efectivos, más caros o perjudiciales. Así pues, un correcto diagnóstico resulta clave para disminuir los costes económicos derivados y proceder a un adecuado 'desetiquetado' de la población. En la actualidad, las pruebas de diagnóstico de alergias a antibióticos ß-lactámicos se basan en ensayos in vivo e in vitro. Estos ensayos muestran bajas prestaciones, ya que son invasivos y peligrosos y proporcionan falsos positivos y/o negativos. Además, la sensibilidad diagnóstica está lejos de ser la esperada, posiblemente porque aún no se ha conseguido reconocer todos los epítopos causantes de los episodios alérgicos. En este sentido, la preparación de antígenos se ha basado hasta el momento, en mayor medida, en la unión directa de los antibióticos a las moléculas portadoras mediante la formación de un enlace amida entre los grupos amino de las lisinas de la molécula portadora y el grupo carboxilato del antibiótico. Aun así, las IgE específicas son vagamente detectadas con estos antígenos. En esta tesis se ha abordado la síntesis de haptenos y la generación de determinantes antigénicos a antibióticos ß-lactámicos con los que poder realizar un diagnóstico in vitro más fiable de alergias a estos fármacos. La evaluación de los mismos se ha llevado a cabo mediante ensayos in vitro multiplex basados en tecnología de disco compacto. Esta investigación comienza centrándose en la síntesis y preparación de antígenos de penicilina. Para ello, en una primera fase se ha estudiado el efecto de la incorporación de brazos espaciadores alifáticos en la generación de antígenos, considerando la posibilidad de que se obtenga un mejor reconocimiento molecular al alejar el hapteno de la proteína portadora. Se sintetizaron trece haptenos derivados de bencilpenicilina y amoxicilina con los que se prepararon antígenos con la proteína albumina de suero humano. La evaluación de los antígenos reveló que a pesar de ser suficientemente inmunogénicos y ser reconocidos por anticuerpos IgG de conejo, éstos no fueron reconocidos por IgE específicas de muestras de pacientes alérgicos. Así bien, por otro lado, la estrategia de cationización de las proteínas albumina de suero humano e histona fue abordada teniendo en cuenta que la modificación de grupos carboxilatos de la proteína a grupos amino aumenta la relación molar hapteno/proteína. Esta estrategia permitió la generación de 5 antígenos, 4 de los cuales (los antígenos de histona), esta vez sí, incrementaron la especificidad de la respuesta inmunológica obtenida, reconociendo IgE específicas. Concretamente, se han determinado IgE específicas en suero de pacientes alérgicos a bajas concentraciones (LOD = 0.07 IU/mL) con una especificidad diagnóstica del 100 % y una sensibilidad del 60 y 31 % para bencilpenicilina y amoxicilina, respectivamente, mejorando la sensibilidad un 60 % en comparación con el ensayo in vitro de referencia. A pesar de las mejoras obtenidas con las estrategias llevadas a cabo, se estudiaron otras vías no clásicas para la síntesis de nuevos haptenos con mayor diversidad química. Este enfoque se basa en la generación de antígenos en librerías químicas de compuestos con diversidad estructural para encontrar nuevos haptenos biológicamente activos. Dichas estrategias, hasta el momento, no han sido empleadas para la generación de antígenos y el análisis de muestras de suero de pacientes alérgicos. Con el fin de incorporar diversidad estructural, se sintetizaron, mediante la técnica combinatoria diversity-oriented synthesis, 22 compuestos de los precursores de las penicilinas y cefalosporinas, ácido 6-aminopenicilánico y ácido 7-amino-desacetoxicefalosporánico, respectivamente, y de los antibióticos amoxicilina y ampicilina. Su evaluación con el inmunoensayo in vitro basado en disco compacto ha demostrado que la incorporación de diversidad permite el reconocimiento de epítopos causantes de episodios alérgicos. Concretamente, se observó que estos antígenos eran capaces de detectar anticuerpos tipo IgG e IgE específicos procedentes de suero de conejos inmunizados y de suero humano de pacientes alérgicos, siendo especialmente selectivos los determinantes de amoxicilina y ampicilina. Concretamente, se obtuvo una sensibilidad diagnóstica del 79 % y una especificidad diagnóstica del 100 % / [CA] Al voltant del 10% de les reaccions adverses a medicaments són degudes a al·lèrgies, sent els antibiòtics ß-lactàmics aquells que més episodis al·lèrgics ocasionen. Encara que la incidència real continua sent desconeguda, els individus sospitosos de presentar al·lèrgia a algun medicament acaben sent prescrits amb altres medicaments, menys efectius, més cars o perjudicials. Així doncs, un correcte diagnòstic resulta clau per a disminuir els costos econòmics derivats i procedir a un adequat 'desetiquetatge' de la població. En l'actualitat, les proves de diagnòstic d'al·lèrgies a antibiòtics ß-lactàmics es basen en assaigs in vivo i in vitro. Aquests assaigs mostren baixes prestacions, ja que són invasius i perillosos i proporcionen falsos positius i/o negatius. A més a més, la sensibilitat diagnòstica està lluny de ser l'esperada, possiblement perquè encara no s'ha aconseguit reconéixer tots els epítopes causants dels episodis al·lèrgics. En aquest sentit, la preparació d'antígens s'ha basat fins al moment, en major mesura, en la unió directa dels antibiòtics a les molècules portadores mitjançant la formació d'un enllaç amida entre els grups amino de les lisines de la molècula portadora i el grup carboxilat de l'antibiòtic. Així i tot, les IgE específiques són vagament detectades amb aquests antígens. En aquesta tesi s'ha abordat la síntesi d'haptens i la generació de determinants antigènics a antibiòtics ß-lactàmics amb els quals poder realitzar un diagnòstic in vitro més fiable d'al·lèrgies a aquests fàrmacs. La seua avaluació s'ha dut a terme mitjançant assaigs in vitro multiplex basats en tecnologia de disc compacte. Aquesta investigació comença centrant-se en la síntesi i preparació d'antígens de penicil·lina. Per a això, en una primera fase s'ha estudiat l'efecte de la incorporació de braços espaiadors alifàtics en la generació d'antígens, considerant la possibilitat que s'obtinga un millor reconeixement molecular en allunyar l'haptè de la proteïna portadora. Es van sintetitzar tretze haptens derivats de bencilpenicil·lina i amoxicil·lina amb els quals es van preparar antígens amb la proteïna albúmina de sèrum humà. L'avaluació dels antígens va revelar que malgrat ser prou immunogènics i ser reconeguts per anticossos IgG de conill, aquests no van ser reconeguts per IgE específiques de mostres de pacients al·lèrgics. Així bé, d'altra banda, l'estratègia de cationització de les proteïnes albúmina de sèrum humà i histona va ser abordada tenint en compte que la modificació dels grups carboxilats de la proteïna a grups amino augmenta la relació molar hapten/proteïna. Aquesta estratègia va permetre la generació de 5 antígens, 4 dels quals (els antígens d'histona), aquesta vegada sí, van incrementar l'especificitat de la resposta immunològica obtinguda, reconeixent IgE específiques. Concretament, s'han determinat IgE específiques en sèrum de pacients al·lèrgics a baixes concentracions (LOD = 0.07 IU/mL) amb una especificitat diagnòstica del 100 % i una sensibilitat del 60 i 31 % per a bencilpenicil·lina i amoxicil·lina, respectivament, millorant la sensibilitat un 60 % en comparació amb l'assaig in vitro de referència. Malgrat les millores obtingudes amb les estratègies dutes a terme, es van estudiar altres vies no clàssiques per a la síntesi de nous haptens amb major diversitat química. Aquest enfocament es basa en la generació d'antígens en llibreries químiques de compostos amb diversitat estructural per a trobar nous haptens biològicament actius. Aquestes estratègies, fins al moment, no han sigut emprades per a la generació d'antígens i l'anàlisi de mostres de sèrum de pacients al·lèrgics. Amb la finalitat d'incorporar diversitat estructural, es van sintetitzar, mitjançant la tècnica combinatòria diversity- oriented synthesis, 22 compostos dels precursors de les penicil·lines i cefalosporines, àcid 6-aminopenicilànic i àcid 7-amino-desacetoxicefalosporànic, respectivament, i dels antibiòtics amoxicil·ina i ampicil·lina. La seua avaluació amb l'immunoassaig in vitro basat en disc compacte ha demostrat que la incorporació de diversitat permet el reconeixement d’epítops causants d'episodis al·lèrgics. Concretament, es va observar que aquests antígens eren capaços de detectar anticossos tipus IgG i IgE específics procedents de sèrum de conills immunitzats i de sèrum humà de pacients al·lèrgics, sent especialment selectius els determinants d’amoxicil·lina i ampicil·lina. Concretament, es va obtindre una sensibilitat diagnòstica del 79 % i una especificitat diagnòstica del 100 %. / This work was supported by the H2020 program (project COBIOPHAD, grant agreement No. 688448 awarded to A.M.), being an initiative of the Photonics Public Private Partnership; Agencia Estatal de Investigación Agencia Estatal de Investigación (CTQ2016-75749-R, FEDER) (PID2019-110713RB-I00, FEDER) awarded to S.M.; Generalitat Valenciana (PROMETEO/2020/094 awarded to A.M. & S.M.); program UPV-La FE 2019 (P105 VALBIOAL awarded to S.M & E. I-E.); and the National Institute of General Medical Sciences (GM-1R35GM127045 awarded to S.L.S.). E.P.M. was supported by a FPU fellowship from the Ministerio de Educación, Cultura y Deporte (FPU15/01738 and EST18/00360). B.K.H. was supported by a fellowship from the National Science Foundation (DGE1144152 and DGE1745303). The authors acknowledge the Instituto de Investigación Sanitaria La Fe, Valencia, Spain, which provided the samples from both allergic patients and controls. / Peña Mendizabal, E. (2022). Synthesis and Evaluation of Antigenic Determinants for ß-lactam Allergy Diagnosis [Tesis doctoral]. Universitat Politècnica de València. https://doi.org/10.4995/Thesis/10251/182979 / TESIS / Compendio

Detta kandidatexamensarbete, som genomförts på uppdrag av medicinteknisk chef på Södersjukhuset Git Eliasson, hade som mål att analysera vilken standard av ISO 9001:2015 och SS-EN ISO 13485:2016 som var lämpligast för Södersjukhusets medicintekniska verksamhet. ISO 9001:2015 och ISO 13485:2016 är internationella standarder framtagna av EU kommissionen för att hjälpa organisationer att bygga upp kvalitetsledningssystem som uppfyller de krav som ställs på dessa organisationer. För att ta reda på vad som var lämpligast för Södersjukhuset MTA så gjordes en litteraturstudie där djupgående kunskaper om ISO 9001:2015 och SS-EN ISO 13485:2016 erhölls. Vid oklarheter så kontaktades projektledare och experter för att tydliggöra regelverk. Därefter gjordes verksamhetsbesök där Södersjukhusets medicintekniska verksamhet studeras för att förstå var de befinner sig i dagsläget samt för att kunna göra en GAP-analys. Även företag som erbjuder ackreditering kontaktades. Detta för att få en inblick på kostnadsfrågan då även den var utav intresse. Den lämpligaste standarden visade sig vara ISO 13485:2016, och för att hjälpa Södersjukhusets MTA med att uppnå kraven i standarden föreslogs en del förslag såsom att bygga upp ett kvalitetsledningssystem gentemot kraven i ISO 13485. För att upprätta en sådant system skulle MTA kunna anställa en verksamhetsutvecklare, alternativt utnyttja redan anställd personal till att göra det arbetet. / This bachelor's thesis, which was carried out on behalf of the medical technical director at Södersjukhuset Git Eliasson, aimed to analyze which standard among ISO 9001:2015 and SSEN ISO 13485:2016 was most suitable for Södersjukhuset's operations. ISO 9001:2015 and ISO13485:2016 are international standards constructed by the EU Commission to help organizations build quality management systems that meet the requirements set on these organizations. To find out what was most suitable for Södersjukhuset, a literature study was conducted where in-depth knowledge of ISO 9001:2015 and SS-EN ISO 13485:2016 was obtained. In case of ambiguity and vagueness, project managers and experts were contacted to clarify regulations.Thereafter, hospital visits were made where the Södersjukhusets medical technology operations were studied to understand where they are at the present and to subsequently attain the knowledge needed to make a thorough GAP analysis. With the intention to elucidate costs that come with accreditation, companies that offer accreditation were also contacted. The most suitable standard proved to be ISO 13485:2016. The GAP analysis, and thus the methods needed to reach certification, consisted of setting up a QMS system which met the requirements in ISO 13485. Such a QMS could be set up by a business developer, or by already hired personnel with the right expertise. / Nej

Purpose: The purpose of the project is to modify the calculation model for the shearstrength capacity of Strängbetong's hollow-core slabs with one core-filled and with anS-bar.Method: The study’s methodology involves provoking the shear strength capacity ofhollow-core slabs with one core-filled through experimental destructive tests of twodifferent profiles of concrete hollow-core slab. The core-filling is produced with andwithout an S-bar to analyze the S-bar’s impact on the shear capacity. The experimentsare conducted over two days with full-scale test according to SS-EN 1168:2005 AnnexJ. Based on the test result from load tests and results from the calculation model inSS-EN 1168:2005 Annex F, analysis of the shear strength capacity is conducted tocreate a modified calculation model.Results: The findings reveal that the compressive strength of the concrete exceedsexpectations. The cross-sectional dimensions of the hollow-core slab are withinapproved limits. Average calculations indicate that the S-bar increases the shear strengthcapacity, although it is difficult to verify the increase. The standard model in SS-EN1168:2005 Annex F overestimates the shear strength capacity when compared with theresults from the load tests. Modified calculation models provide shear strength capacitybelow the standard model, as well as below the theoretically calculated ultimate load formost categories.Conclusion: It is possible to modify the standard model, however the results have awide variation. With only three load tests conducted, it can be concluded that there aretoo few test results to fulfill the purpose of this study / Syfte: Syftet med projektet är att ta fram en reviderad beräkningsmodell förtvärkraftskapacitet för Strängbetongs håldäck med en igjuten kanal med S-bygel.Metod: Studiens metodik innefattar att provocera fram tvärkraftskapaciteten förhåldäck med en igjuten kanal genom experimentellt förstörande tester av två olikahåldäcksprofiler i betong. Igjutningarna tillverkas med och utan S-bygel för attanalysera deras inverkan på tvärkraften. Experimenten utförs med fullskaleprover enligtSS-EN 1168:2005 Annex J under två dagar. Utifrån provresultaten frånbelastningstesterna samt med utgångspunkt från resultaten från beräkningsmodellen iSS-EN 1168:2005 Annex F genomförs analyser av tvärkraftskapaciteten för att skapa enreviderad beräkningsmodell.Resultat: Resultaten visar att betongens tryckhållfasthet är bättre än förväntat.Håldäckens tvärsnittsmått ligger inom godkända värden. Medelvärdesberäkningar visaratt S-bygeln ökar tvärkraftskapaciteten, men det är svårt att verifiera ökningen.Standardmodellen i SS-EN 1168:2005 Annex F överskattar tvärkraftskapaciteten vidjämförelse med de belastningstest som genomförts. Reviderade beräkningsmodeller gertvärkraftskapacitet under standardmodellen, men även under den teoretiskt beräknadebrottlasten för majoriteten av kategorierna.Slutsats: Det går att revidera standardmodellen, däremot har resultaten stor spridningoch med tre belastningstest går det att konstatera att det är för få provresultat för attkunna uppfylla syftet med den här studien.