Une maintenance efficace d’un dispositif industriel ne peut être basée que sur la fiabilité et l’exactitude de données physiques captées sur ledit dispositif, à des fins de surveillance. Dans certains cas, le monitoring de tels systèmes industriels ou de zones à surveiller ne peut pas être assuré à l’aide de capteurs individuels ou filaires, du fait par exemple de problèmes d’accès ou de milieux hostiles. Les Réseaux de Capteurs Sans Fil (RCSF) sont alors une alternative. En raison de la nature des communications dans ces réseaux, et des caractéristiques des appareils composants ces derniers, un RCSF est à fort risque de pannes au niveau des capteurs, et dans ce cas la perte de diverses données est probable - ce qui peut s’avérer problématique pour le monitoring du dispositif. Pour étudier la pertinence des RCSF pour le processus dit de PHM (Prognostic and Health Management, utilisé pour déterminer le plan de maintenance d’un dispositif à surveiller), et l’impact des diverses stratégies déployées dans ces premiers sur ces derniers, nous avons proposé un premier algorithme de diagnostic efficace et l’avons utilisé dans un RCSF simulé pour en mesurer la performance (ce simulateur étant un programme que nous avons développé). / Effective maintenance of an industrial device can only be based on the reliability and accuracy of physical data captured on said device for monitoring purposes. In some cases, monitoring of such industrial systems or areas to be monitored can not be ensured by individual or wire sensors, for example due to access problems or hostile environments. Wireless Sensor Networks (RCSF) are an alternative. Due to the nature of the communications in these networks, and the characteristics of the devices making up the latter, an RCSF is at high risk of failures at the sensors, and in this case the loss of various data is likely - problematic for the monitoring of the device. To study the relevance of the RCSF to the so-called Prognostic and Health Management (PHM) process used to determine the maintenance plan for a device to be monitored, and the impact of the various strategies deployed in the latter on the latter, proposed a first efficient diagnostic algorithm and used it in a simulated RCSF to measure its performance (this simulator being a program that we developed).

Lévaluation économique en santé a pour objectif dévaluer la rentabilité relative dactions de santé en comparant leurs implications en termes de coûts et leurs résultats. Cette discipline occupe une place croissante dans la prise de décisions de santé publique et est essentielle pour maintenir un système de soins de santé de qualité et accessible à tous. Son rôle devrait se renforcer dans le futur en raison des progrès constants de la médecine, de la limitation des budgets de santé publique et de la régulation accrue du secteur de la santé. Ces dernières années, lostéoporose est devenue un véritable problème de santé publique. Cette maladie chronique se caractérise par une diminution de la masse osseuse et une détérioration de la micro-architecture du tissu osseux, conduisant à une fragilité osseuse accrue et à une augmentation du risque de fracture. Les fractures liées à lostéoporose sont responsables dune morbidité élevée, dun excès de mortalité et elles imposent un poids financier considérable à la société. Les dépenses de santé dévolues à cette maladie sont consacrées principalement à la prévention, au diagnostic et au traitement de lostéoporose et de ses conséquences. Dans un souci de rationaliser les décisions de santé publique, il est indispensable dallouer efficacement les ressources disponibles. Dans cette perspective, lévaluation économique de stratégies de prise en charge de lostéoporose savère un outil de première importance pour aider les preneurs de décisions à optimiser leurs choix. Tel est lobjet de la présente thèse qui se décompose en quatre parties. La première partie se consacre au développement et à la validation dun modèle innovant de microsimulation de Markov. Cette technique de modélisation permet de représenter la complexité de lostéoporose avec un niveau élevé de précision, de manière à garantir la fiabilité des résultats. La deuxième partie a pour objectif dévaluer la rentabilité économique de stratégies de dépistage de lostéoporose et de fournir un ensemble de recommandations pour accroître leur efficience. La troisième partie sintéresse à lévaluation économique de nouveaux traitements de lostéoporose (le ranélate de strontium et le dénosumab). Il est important dévaluer si les améliorations de santé, générées par ces traitements, sont obtenues à un coût raisonnable. La quatrième partie étudie spécifiquement les implications cliniques et économiques de la faible adhérence des patients aux traitements actuels contre lostéoporose. Les informations contenues dans cette thèse ont pour objectif daider les preneurs de décisions à allouer efficacement les ressources financières consacrées à lostéoporose. Elles peuvent également savérer utiles pour sensibiliser la population générale, le corps médical et les autorités de santé publique à limportance du dépistage de lostéoporose et dun suivi adéquat ainsi quaux rôles et aux enjeux de lévaluation économique dans le processus décisionnel dans le secteur de la santé. Health economic evaluation is a method for evaluating the value for money of medical technologies by comparing alternative options in terms of their costs and consequences. This method is frequently used to inform decision makers about how to allocate scarce resources. Economic evaluation has become increasingly important nowadays, with the increasing health care expenditures, the rapid introduction of new medical technologies, and the extending role of economic evaluations in health care decision making. Osteoporosis becomes an increasingly major health problem around the world. It is a disease characterized by low bone mass with microarchitectural disruption and increased skeletal fragility, leading to increased fracture risk. Osteoporotic fractures result in significant morbidity and mortality, and impose a huge financial burden on health care systems. Financial resources are used to prevent, diagnose and treat osteoporosis. These resources must be allocated in an efficient manner. The general purpose of this thesis is therefore to contribute to the economic evaluation of osteoporosis management. More specifically, this thesis is divided into four parts. The first part is devoted to the development and the validation of a new Markov microsimulation model. This modelling approach accurately encompasses the complexity of osteoporosis, increasing the reliability of the results. The second part estimates the cost-effectiveness of osteoporosis screening strategies and provides recommendations for their implementation. The third part estimates the cost-effectiveness of new anti-osteoporotic therapies (strontium ranelate and denosumab). It is important to assess whether new drugs represent a good value for money compared to the relevant alternatives. Finally, the last part of the thesis investigates the clinical and economic implications of non-adherence to osteoporosis medications. This thesis provides new information on the cost-effectiveness of osteoporosis management, which may be useful to inform decisions makers about resources allocation for patients with osteoporosis. The results may also be used to raise awareness among public health authorities, the medical profession and the general population regarding the burden of osteoporosis, the importance of screening and adequate follow-up, as well as to the role of economic evaluation in health care decision making.

L'accessibilité aux soins de santé est devenue difficile au Togo devant l'augmentation des prix des prestations médicales. Diverses solutions appliquées ne sont pas parvenues à satisfaire les usagers. La question est de trouver quelle est la ‘structure adaptée' et comment peut-elle s'autofinancer? <br />Méthode Notre enquête, analyse rapide et prospective, est basée sur des questionnaires, de collecte des données, simultanément dans les quartiers de Lomé en 2004. <br />Résultats: 80 %, (960 sur 1202), des interrogés optent pour une cotisation de 1000F/mois ; <br />13% rejettent un taux inférieur à 500 F ; 7% proposent 2000F.<br /> Discussion L'analyse des données, a mis en évidence les avantages de notre initiative.<br />Cette innovation comme une structure de partage des risques répond à un besoin réel.<br />Les enquêtés veulent mettre en commun leurs ressources pour des soins de santé, devenus inaccessibles. <br />Conclusion La micro-finance, source des activités génératrices de revenus pourrait s'appliquer à la santé,( tant l'accès aux soins de santé constitue un problème fondamental).

Cette étude explore le rôle occupé par la figure du Métis, en tant que symbole fondateur du nationalisme Mexicaine de la période postrévolutionnaire (1921 – 1945). La recherche s’organise en fonction de trois pôles : 1) les discours littéraires autour du Métissage et leur intégration à la sphère du discours politique, 2) La position et le rôle joué par les intellectuels et scientifiques d’État dans le processus de création, importation, nationalisation et adaptation d’un appareil des savoirs qui positionnait le Métis comme modèle de la citoyenneté mexicaine et 3) L’ensemble des moyens techniques visant au métissage (plus culturel que phénotypique) de la population en tant qu’ensemble d’êtres vivants (ce que Michel Foucault appelle le biopouvoir). Finalement, notre recherche vise à démontrer comment la démographie et les politiques de santé publique de l’époque ont servi à façonner l’idée d’une nation mexicaine peuplée par une population Métisse. Or, ce Métis était moins un phénotype particulier que l’amalgame d’une série de coutumes et des traits culturels spécifiques et associés à l’idée de la modernité et du progrès. Ainsi, à la différence du « Métis » tel que perçu par les théories postcoloniales, le « Métis » du nationalisme mexicain visait à homogénéiser la population et non pas a célébrer sa diversité. / The aim of this study is to explore the role played by the Mestizo as a central figure of the nation building process in post-revolutionary Mexico (between 1921 and 1945). Our approach is threefold: firstly, It synthesises the evolution and changes in the literary construction of the Mestizo (which evolved from an undesired but unavoidable consequence of colonisation into the ideal of a new, homogeneous and distinctive national population), and the concomitant integration of this ideas into political discourse. Secondly, it explores the role played by the State’s intellectuals and scientists in the creation of a body of knowledge that legitimated the Mestizo as a convenient symbol of Mexican citizenship. Finally, it studies the ways in which these discourses crystallized in a series of technologies aiming at the construction of the Mexican mestizo population. The technologies studied here are, following the notion of biopolitics as developed by Michel Foucault, the production of official statistics and the creation of public health policies and institutions aimed at creating the notion and specific characteristics of the average Mexican (which were more focused on the cultural than in the phonotypical aspects). In defining what was a Mexican supposed to be, the nationalist project was also pushing out of the limits of the us those individuals who refused or were not able to comply with the definition of a Mestizo.

Pseudomonas aeruginosa est un pathogène opportuniste de l’Homme responsable de nombreuses infections des voies pulmonaires et urinaires chez des patients immunodéprimés. Largement étudié pour son implication dans la sévérité des symptômes liés à la mucoviscidose, le« bacille pyocyanique » constitue un enjeu majeur en termes de sécurité sanitaire puisqu’il représente après Escherichia coli et Staphylococcus aureus la 3ème cause d’infections nosocomiales en France (INVS, Enquête nationale de prévalence des infections nosocomiales en France, 2012). La persistance de P. aeruginosa notamment dans le cadre médical, est largement due à sa grande capacité à s’adapter et à se développer en communauté organisée au sein de biofilm. Le génome de P. aeruginosa contient de nombreux gènes codant des systèmes de régulation dont la majorité est impliquée dans des mécanismes de perception-transduction de signaux, conférant à la bactérie son fort pouvoir d’adaptation. Parmi ces systèmes, les facteurs sigma à fonction extracytoplasmique (ECF), des sous-unités transitoires de l’ARN polymérase, jouent un rôle fondamental dans la résistance et l’adaptation aux stress. SigX est un facteur sigma ECF, impliqué dans la virulence et la formation de biofilms, ainsi que dans la production des acides gras à courte chaine. Au cours de cette étude, les fonctions cellulaires de SigX ont été précisées, Nous avons montré que SigX joue un rôle important dans la composition, la fluidité et la perméabilité membranaires, et par conséquent dans le métabolisme de la cellule. L’activation de SigX en réponse à des conditions entrainant un stress de l’enveloppe, telles que la perte de la porine majoritaire OprF, la présence d’une concentration de sucrose dans le milieu de culture ou d’une concentration sub-inhibitrice de tobramycine, suggère que cet ECF, comme AlgU, pourrait appartenir à la classe des ECF de type RpoE.De manière remarquable, certaines altérations de l’enveloppe pourraient induire la formation de biofilm, un phénotype impliquant au moins partiellement SigX. Il conviendra à présent de caractériser les mécanismes moléculaires conduisant à l’activation de SigX et de préciser le rôle de ce facteur sigma dans la formation de biofilm. / Pseudomonas aeruginosa is a major opportunistic pathogen causing many infectious diseases in immunocompromised patients. Widely studied because of its involvement in lung infections of cysticfibrosis suffering patients, this bacterium is a major public health challenge. P. aeruginosa persistence is largely due to its ability to adopt a multicellular lifestyle called biofilm. P. aeruginosa genome encodes numerous genes predicted to be involved in signal transduction allowing this bacterium to adapt to many environments. Among these systems, the extracytoplasmic function sigma factors, which are transitory subunits of the RNA polymerase, are of major importance for stress resistance and adaptation. SigX is an ECF sigma factor that has been involved in virulence, biofilm formation and in short chain fatty acidsbiosynthesis. This work led to precise the cellular functions of SigX. We have shown that SigX is of major importance for membrane homeostasis, including composition, fluidity and permeability. As a consequence, SigX was shown to be involved in P. aeruginosa metabolism. SigX activity is enhanced in conditions leading to a cell wall stress, as the lack of the major outer membrane porin OprF, high concentrations of sucrose or sublethal concentration of tobramycin, suggesting that this ECF, as AlgU,is a new cell wall stress responsive sigma factor. Remarkably, some alterations could induce biofilm formation, a phenotype involving at least partially SigX. The molecular mechanisms leading to SigX activity should now be deciphered and the role of this ECF in biofilm formation should be precised.

L’autophagie est un processus catabolique par lequel certaines protéines cytosoliquessont dirigées vers le compartiment lysosomial, afin d’y être dégradées. Ce processus débutepar la séquestration de constituants cytoplasmiques par une structure multimembranaireappelée phagophore. La fermeture du phagophore donne naissance à une vésicule à doublemembrane nommée autophagosome, qui fusionne avec les lysosomes, ce qui conduit à ladégradation du contenu de sa lumière. Ainsi, la modulation de l’autophagie permet unremodelage dynamique du protéome cellulaire. Bien que des données récentes ont permis dedémontrer la dégradation autophagique de protéines impliquées dans la migration cellulaire,telles que des intégrines, ou encore les protéines RhoA et Src, l'impact fonctionnel del'autophagie sur la migration cellulaire demeure sujet à controverse. Alors que l'autophagie estdécrite comme un processus pro-migratoire et pro-invasif dans certaines études, d'autrestravaux indiquent que l'inactivation des protéines pro-autophagiques stimule l'invasion descellules cancéreuses. De plus, l'effet fonctionnel des RCPG chimiotactiques sur l’activitéautophagique reste totalement inexploré. Sur la base de ces données, les objectifs de mon travail de thèse ont été i) d’évaluer les effets des RCPG chimiotactiques, le CXCR4 et l’UT,sur le processus autophagique et ii) d’étudier l’impact de cette modulation sur la migrationcellulaire. Pour ce faire, nous avons utilisé des cellules HEK-293, transfectées à l’aide deconstruits permettant l’expression des RCPG CXCR4 et UT, ainsi que la lignée deglioblastome humain U87, exprimant ces deux récepteurs de manière endogène.Nous avons dans un premier temps évalué l’activité autophagique à l’aide de laprotéine de fusion EGFP-LC3, marqueur des autophagosomes. Nous avons ainsi démontréque l’activation du CXCR4 et de l’UT provoque une diminution significative de la biogénèsedes autophagosomes. Une étape essentielle de cette biogenèse est le recrutement des protéinesAtg16L1 et Atg5 à la membrane plasmique, conduisant à la formation d'endosomes Atg16L1-Atg5-positifs, appelés « endosomes pré-autophagiques ». Cette population d’endosomesconstitue une source importante de phospholipides nécessaire à l’expansion du phagophore etla formation d’un autophagosome mature. Afin d’évaluer l’impact des RCPG chimiotactiquessur le recrutement de la protéine Atg16L1 à la membrane plasmique, nous avons bloqué leprocessus d’endocytose par l’utilisation d’un inhibiteur de la dynamine, le Dynasore. Cettemolécule provoque une accumulation marquée de la protéine Atg16L1 dans les endosomespré-autophagiques en formation, retenus à la membrane plasmique. / Autophagy is a catabolic process by which certain cytosolic proteins are directed to thelysosomal compartment to be degraded. This process begins with the sequestration ofcytoplasmic components, by a multimembrane structure called the phagophore. The closure ofthe phagophore gives rise to a double membrane vesicle called autophagosome, which thenmerges with lysosomes in order to degrade its luminal content. Autophagy modulation allowsa dynamic remodeling of the cellular proteome. Although recent evidence has demonstratedautophagic degradation of key proteins involved in cell migration, such as integrins, RhoAand the Src kinase, the functional impact of autophagy on cell migration remainscontroversial. While autophagy is described as a pro-migratory and pro-invasive process insome studies, others indicate that the inactivation of pro-autophagic proteins stimulates thecancer cell invasion. In addition, the functional effect of chemotactic GPCR on autophagicactivity remains unexplored. On the basis of these data, the objectives of my thesis were i) toevaluate the effects of the chemotactic GPCRs for SDF-1 (CXCR4) and for the vasoactivepeptide urotensin II (UT), on the autophagic process and ii) to study the impact of thismodulation on cell migration. In order to do this, we used HEK-293 cells, transfected with constructs allowing the expression of CXCR4 and UT, as well as the human glioblastomaline, U87, which endogenously expresses these two receptors. Previous studies have demonstrated a direct interaction of Atg5 with membranes,suggesting that recruitment of Atg16L1 to the plasma membrane may depend on Atg5. This prompted us to evaluate the formation of Atg16L1-positive pre-autophagic endosomes,following depletion of Atg5 levels. Several interfering RNAs, targeting the transcriptencoding Atg5, have been tested and, as expected, these interfering RNAs completely blockedthe recruitment of Atg16L1 to forming pre-autophagic endosomes. We then tested the effectsof chemotactic GPCRs on the subcellular localization of the Atg5 protein. By confocalmicroscopy, we found that a significant fraction of Atg5 localized to the plasma membraneunder basal conditions. The activation of CXCR4 or UT is accompanied by a marked decreaseof the Atg5 pool localized at the plasma membrane. Furthermore, we have demonstrated thatthe anti-autophagic effects of chemotactic GPCRs are completely abrogated byoverexpression of a recombinant Atg5 protein, suggesting that chemotactic GPCRs exert theiranti-autophagic effects by reducing the membrane pool of Atg5, necessary for the productionof pre-autophagic endosomes, and the expansion of the phagophore.

Introduction.<p>Le Rwanda a connu de nombreuses difficultés au cours des deux dernières décennies :la situation économique précaire, les guerres civiles, le régime politique défaillant, l’instabilité de la sous-région des Grands Lacs, la pandémie du VIH/SIDA ;tous ces bouleversements ont plongé le pays dans l’extrême pauvreté. Au lendemain de la guerre et du génocide, le ministère de la Santé avec l’appui de différents partenaires a canalisé tous ses efforts dans la reconstruction du système de santé. Une meilleure participation communautaire à la gestion et au financement des services de santé était un des objectifs retenus dans cette reconstruction du système de santé. Pour ce faire, le ministère de la Santé, en partenariat avec le PHR (Partnership for health reform) a mis en place des mutuelles de santé « pilote » dans trois districts sanitaires (Byumba, Kabgayi et Kabutare) sur les 39 districts que compte le pays. L’objectif du ministère de la Santé était de généraliser ce système d’assurance maladie après une évaluation de ce projet pilote. Cette initiative de mise en place des mutuelles s’est heurtée au début de sa mise en œuvre à différents problèmes :le faible taux d’adhésion, les problèmes de gestion de la mutuelle, une faible implication des autorités de base dans la sensibilisation, une mauvaise qualité de soins dans certaines formations sanitaires, une utilisation abusive des services par les mutualistes, etc. Malgré ces problèmes d’autres initiatives de mise en place de mutuelles de santé ont vu le jour et continuent de s’implanter ici et là dans les districts sanitaires du pays. Dans le souci de renforcer cette réforme de financement alternatif par les mutuelles de santé, nous avons évalué l’impact des mutuelles sur l’accessibilité aux soins et le renforcement de la participation communautaire aux services de santé et nous avons proposé des voies stratégiques susceptibles d’améliorer le fonctionnement des mutuelles de santé.<p><p>Méthodologie<p>Pour atteindre ces objectifs de recherche, nous avons combiné trois approches différentes :la recherche qualitative qui a permis d’une part, d’analyser le processus de mise en place des mutuelles de santé au Rwanda et d’autre part, de recueillir les opinions des bénéficiaires de services de santé sur ce processus. Ensuite la recherche quantitative nous a permis d’étudier les caractéristiques des membres et non-membres des mutuelles et l’utilisation des services de santé ;enfin la recherche action nous a permis d’expérimenter les axes stratégiques susceptibles de renforcer le développement des mutuelles de santé. <p>Cette approche méthodologique utilisée tout au long de notre travail de terrain a mené à une « triangulation méthodologique » qui est une combinaison de diverses méthodes de recherche. Dans chacune des méthodes citées, nous avons utilisé une ou plusieurs techniques :analyse de documents, observations et rencontres avec des individus ou des groupes, analyse et compilation des données de routine. <p><p>Résultats<p>Les résultats clés sont synthétisés selon les trois types de recherche que nous avons menés. <p><p>1. Processus de mise en place des mutuelles de santé au Rwanda et opinions des bénéficiaires<p><p>Dans les trois districts pilotes (Byumba, Kabgayi et Kabutare), les mutuelles de santé prennent en charge le paquet minimum d’activités complet offert au niveau des centres de santé. À l’hôpital de district elles couvrent :la consultation chez un médecin, l’hospitalisation, les accouchements dystociques, les césariennes et la prise en charge du paludisme grave. Pour bénéficier de ces soins une cotisation de 7,9 $ EU ($ des États-Unis) par an pour une famille de sept personnes est demandée, puis 1,5 $ EU par membre additionnel et 5,7 $ EU pour un célibataire. Le ticket modérateur est de 0,3 $ EU pour chaque épisode de maladie et la période d’attente d’un mois avant de bénéficier des avantages du système de mutualisation.<p>Des entretiens en groupes de concertation (focus groups) nous ont permis de confirmer que la population connaît l’intérêt des mutuelles de santé et qu’elle éprouve des difficultés pour réunir les fonds de cotisations pour adhérer aux mutuelles.<p>L’analyse critique du processus de mise en place des mutuelles dans les trois districts pilotes nous a permis de conclure que les autorités locales et les leaders d’opinions étaient peu impliqués dans le processus de mise en place des mutuelles et que la sensibilisation était insuffisante. L’appui au processus de mise en place par le PHR a été jugé insuffisant en termes de temps (18 mois) et de formation de cadres locaux qui devraient assurer la poursuite de ce projet. Les défaillances évoquées ont alerté le ministère de la Santé, qui a mis en place un comité de mise en place et de suivi des mutuelles de santé. Depuis ce temps, on observe une émergence des initiatives mutualistes. Le pays compte actuellement 21 % de la population totale qui possède une certaine couverture (partielle ou totale) d’assurance maladie.<p><p>2. Caractéristiques des membres et non-membres des mutuelles de santé et utilisation des services de santé par la communauté<p><p>Il a été constaté que la répartition selon le sexe, l’état civil et le statut professionnel des membres et non-membres de la mutuelle les caractéristiques ne diffèrent pas significativement entre les adhérents et les non-adhérents à la mutuelle de santé (p > 0,05). Parmi les membres, les proportions des ménages avec revenus élevés sont supérieures à celles observées chez les non-membres (p < 0,001). Quant à la « sélection adverse » que nous avons recherchée dans les deux groupes (membres et non-membres de la mutuelle), nous avons constaté que l’état de morbidité des membres de la mutuelle ne diffère pas de celui des non-membres (p > 0,05). Les personnes qui adhèrent à la mutuelle de santé s’y fidélisent au fil des années (> 80 %) et fréquentent plus les services de santé par rapport aux non-membres (4 à 8 fois plus pour la consultation curative et 1,2 à 4 fois plus pour les accouchements). Les non-membres ont tendance à fréquenter les tradipraticiens et à faire l’automédication. Bien que les mutualistes utilisent plus les services de santé que les non-mutualistes, ils dépensent moins pour les soins. <p><p>3. Axes stratégiques développés pour renforcer les mutuelles de santé<p> <p>Pour mettre en place les stratégies de renforcement des mutuelles de santé, cinq types d’actions dans lesquelles nous avons joué un rôle participatif ont été menés.<p>D’abord la stratégie initiée pour faire face à l’exclusion sociale :il s’agit de l’entraide communautaire développée dans la commune de Maraba, district sanitaire de Kabutare. Ce système d’entraide, nommée localement ubudehe (qui signifie « travail collectif » en kinyarwanda), assure un appui aux ménages les plus pauvres selon un rythme rotatoire préalablement établi en fonction du niveau de pauvreté. <p><p>Une autre stratégie est celle du crédit bancaire accordé à la population pour pouvoir mobiliser d’un seul coup le montant de cotisation. Cette stratégie a été testée dans le district sanitaire de Gakoma. Un effectif de 27 995 personnes, soit 66,1 % du total des membres de la mutuelle de ce district ont souscrit à la mutuelle de santé grâce à ce crédit bancaire. <p>Les autorités politiques et des leaders d’opinions ont été sensibilisés pour qu’ils s’impliquent dans le processus de mise en place des mutuelles dans leurs zones respectives. Il a été constaté que les leaders d’opinions mobilisent plus rapidement et plus facilement la population pour qu’elle adhère aux mutuelles de santé, que les autorités politiques. Cette capacité de mobiliser la population est faible chez les prestataires de soins. <p><p>Certaines mesures ont été proposées et adoptées par les mutuelles de santé pour éviter les risques liés à l’assurance maladie. Il s’agit de l’adhésion par ménage, par groupe d’individu, par association ou par collectivité ;l’exigence d’une période d’attente avant de bénéficier des avantages des mutualistes ;l’instauration du paiement du ticket modérateur pour chaque épisode de maladie ;les supervisions réalisées par les comités de gestion des mutuelles de santé et les équipes cadres de districts ;l’utilisation des médicaments génériques ;le respect de la pyramide sanitaire et l’appui du pouvoir public et/ou partenaire en cas d’épidémie. Ces mesures ont montré leur efficacité dans l’appui à la consolidation des mutuelles de santé.<p><p>Enfin, l’« Initiative pour la performance » est la dernière stratégie qui a été développée pour renforcer les mutuelles de santé. Elle consiste à inciter les prestataires à produire plus et à améliorer la qualité de services moyennant une prime qui récompense leur productivité. Les résultats montrent que les prestataires de services ont développé un sens entrepreneurial en changeant leur comportement vis-à-vis de la communauté. Certaines activités du PMA (paquet minimum d’activités) qui n’étaient pas offertes ont démarré dans certains centres de santé (accouchement, stratégies avancées de vaccination, causeries éducatives, etc.). Des ressources supplémentaires ont été accordées aux animateurs de santé, aux accoucheuses traditionnelles et aux membres de comités de santé qui se sont investis plus activement dans les activités des centres de santé. L’intégration des services a été plus renforcée que les années précédentes.<p><p>Conclusions<p>Les mutuelles de santé facilitent la population à accéder aux soins de santé et protègent leurs revenus en cas de maladies.<p>Le modèle de mise en place des mutuelles de santé au Rwanda est de caractéristique dirigiste :à partir des autorités (politiques, sanitaires ou leaders d’opinions). Il ne serait pas le plus adéquat dans la participation communautaire, mais plutôt adapté à un contexte politique de reconstruction d’un pays. / Doctorat en Santé Publique / info:eu-repo/semantics/nonPublished

Ce travail de recherche s’inscrit dans le cadre de la psychosociologie, de la microsociologie et de l’anthropologie sociale. Nous envisageons l’étude des liens sociaux développés au sein du collectif des prostituées transgenre migrantes d’Amérique du Sud dans la ville de Paris. Pour ce faire, nous devrons penser l’organisation sociale dans leurs pays d’origine ainsi que leurs trajectoires de migration. La subjectivité des personnes transgenre migrantes sera étudiée à différents niveaux : individuel, groupal et communautaire. Nous nous sommes ainsi servis de plusieurs catégories d’analyse comme la classe, la migration, la race, l’ethnie, etc. Nous considérons que l’adoption d’une identité de genre qui ne coïncide pas avec le genre attribué à la naissance mène les personnes transgenre à une place de stigmatisation sociale. En France, nous étudierons le passage du milieu de la prostitution au travail associatif. Nous cherchons à comprendre comment, à partir d’une proposition biopolitique précise de la part des pouvoirs publics (VIH), les acteurs sociaux vont négocier au niveau local une existence sociale possible, en-dehors du statut de « malade ». Cela nous conduira à des réflexions sur le changement du rôle de l’État et des acteurs sociaux à partir de la subjectivité moderne et contemporaine. / This research follows the principles of psychosociology, microsociology and social anthropology. It studies social bonds in communities of migrant transgender prostitutes from South America in Paris. In order to do that, we will start analyzing their social organization in their country of origins, and their migration trajectories. We will think three-level analysis for transgender migrant subjectivity : individual, groupal and community. We will also consider different categories such as class, migration, race, ethnicity, etc. We consider that assuming a gender identity different from the one assigned on birth implies for people a stigmatised social existence. In France, we are going to analyse the transition between two professional identities : from prostitution to self-help organizations. We are looking forward to understand how, following a biopolitical proposition from french government related to HIV, subjects try to negotiate in a local level, different identities beyond the « sick » labelling. This analysis will teach us the historical transitions between State and individual roles in modern and contemporary subjectivity.

L'obésité maternelle peut prédisposer aux pathologies métaboliques à l'âge adulte. Une perte de poids préconceptionnelle est recommandée aux femmes obèses, mais ses effets sur la croissance fœto-placentaire et la santé de la descendance adulte sont encore peu connus. Les objectifs de cette thèse étaient d’étudier les effets des trajectoires pondérales maternelles sur le phénotype de la descendance à terme et à l’âge adulte, ainsi que sur l’expression génique. Les descendants de mères obèses présentent une restriction de croissance fœtale, associée à des altérations d’expression des gènes de la machinerie épigénétique dans le foie fœtal et le labyrinthe placentaire. Notre étude souligne la sensibilité particulière de la machinerie d’acétylation des histones au métabolisme maternel. À l'âge adulte, les mâles nés des mères obèses développent une obésité aggravée lorsqu'ils sont exposés à un environnement obésogène. La perte de poids maternelle préconceptionnelle améliore la croissance fœtale et normalise le poids à l’âge adulte. Elle est donc bénéfique pour la descendance. Cependant, certains effets de l’obésité, corrigée par l’intervention nutritionnelle, sont conservés car le poids fœtal et l’expression d’une partie de gènes restent altérés. Ce travail apporte des premiers éléments sur les mécanismes du conditionnement développemental par les trajectoires pondérales maternelles. / Maternal obesity (OB) impacts fetal growth and adult offspring phenotype. It is still unknown whether the currently recommended preconceptional weight loss (WL) for obese women is beneficial for feto-placental growth and adult offspring health. The objectives of this thesis were to assess the effects of maternal weight trajectories on offspring phenotype at term and in adulthood, as well as gene expression in placenta and fetal liver. At E18.5, fetuses from obese females presented a fetal growth restriction (FGR); this FGR was almost completely abolished by maternal WL. Placental and hepatic expression of epigenetic machinery genes was affected by maternal OB, especially the histone acetylation pathway. Maternal WL normalized the expression of only a subset of these genes. Males born to OB mothers gained weight faster under high-fat diet than males born to control mothers; maternal WL rescued this phenotype. These results show that expression of epigenetic machinery genes and in particular histone acetylation regulators, is highly sensitive to maternal obesity. Preconceptional WL alleviates the effects of OB on fetal and adult weight but some effects of obesity cured by nutritional intervention were retained in offspring phenotype at term. This study is an important step toward understanding the mechanisms linking maternal nutrition to fetal growth and adult health.

Les tumeurs sont généralement constituées de différentes sous-populations de cellules cancéreuses génétiquement hétérogènes, responsables en grande partie de la capacité de la tumeur à évoluer rapidement et à s’adapter aux conditions environnementales. Cette diversité génétique a des conséquences majeures pour le patient, notamment au cours de la progression tumorale et pour l’acquisition d’une résistance aux traitements.Nous avons développé une nouvelle stratégie basée sur la technologie CRISPR/Cas9 qui consiste à introduire, en plus d’une altération de séquence voulue d’un gène d’intérêt, une série de mutations silencieuses, constituant une sorte d’étiquette génétique qui peut être détectée par PCR quantitative ou séquençage de nouvelle génération. En parallèle, un code-barres constitué exclusivement de mutations silencieuses est utilisé comme contrôle interne pour les effets non spécifiques potentiels qui peuvent être engendrés suite au clivage hors-cible par le système CRISPR/Cas9. Cette approche, que nous avons appelée CRISPR-barcoding, permet de générer et de suivre l’émergence d’un petit groupe de cellules cancéreuses contenant une mutation voulue au sein d’une population de cellules non modifiées, représentant ainsi un nouveau modèle expérimental d’hétérogénéité génétique intratumorale. Grâce à une série de preuves de concept, nous avons montré que CRISPR-barcoding est une nouvelle approche qui permet d’étudier de façon simple et rapide les conséquences fonctionnelles de différents types de modifications génétiques apportées directement au niveau de la séquence génomique.Dans la deuxième partie de ma thèse, nous avons utilisé cette nouvelle approche pour l'étude de la résistance du cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) à la thérapie ciblée. Les patients de CBNPC dont la tumeur présente une mutation activatrice de l'epidermal growth factor receptor (EGFR) sont généralement traités avec des inhibiteurs de ce récepteur. Malheureusement, malgré une réponse initiale, presque invariablement ces patients rechutent, suite au développement d’une résistance causée, dans la majorité des cas, par l’apparition de mutations secondaires ou tertiaire de l'EGFR. Grâce à un criblage réalisé en utilisant un modèle de CBNPC basé sur la stratégie CRISPR-barcoding, nous avons pu identifier l’inhibiteur multikinase sorafenib pour sa capacité à prévenir la résistance de ces cellules aux inhibiteurs d’EGFR. Ce composé présente un mécanisme d’action original, impliquant une diminution précoce du niveau de phosphorylation de STAT3, suivie par une baisse considérable de l’expression de l’EGFR, aboutissant à une inhibition des voies intracellulaires en aval de ce récepteur, telles que RAS-MAPK et PI3K-AKT-mTOR. Ces données ont été confirmées in vivo en utilisant un modèle de xénogreffe de cellules de CBNPC modifiées par CRISPR-barcoding.En conclusion, l’ensemble de nos résultats montre que le sorafenib peut prévenir l’émergence de cellules de CBNPC résistantes aux inhibiteurs d’EGFR, indiquant que ce composé pourrait représenter une nouvelle stratégie thérapeutique pour le traitement de ce type de tumeur. / Individual tumors are composed of multiple and genetically distinct subpopulations of transformed cells that can adapt and evolve in a different way based on environmental conditions. This genetic diversity has major consequences for the patient, particularly during tumor progression and for cancer treatment.We devised a new strategy based on CRISPR/Cas9 technology in which a potentially functional modification in the sequence of a gene of interest is coupled with a series of silent point mutations, functioning as a genetic label for cell tracing. In parallel, a second barcode consisting of distinct silent mutations is inserted in the same cell population and used as a control for CRISPR/Cas9 off-target cleavage. This approach, that we named CRISPR barcoding, enables detection of cells containing the mutation of interest within a mass population of unmodified cells using real-time quantitative PCR or deep sequencing. Through a series of proof-of-concept studies, we demonstrated that CRISPR-barcoding is a fast and highly flexible strategy to investigate the functional consequences of a specific genetic modification in a broad range of assays.In the second part of my thesis, we used CRISPR-barcoding to investigate non-small cell lung cancer (NSCLC) resistance to targeted therapy. Some NSCLCs harbor activating mutations of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and are addicted to this signaling pathway. These tumors initially show a good response to EGFR inhibitors (EGFRi), but they almost invariably relapse, due to the acquisition of a resistance, as a result of additional genetic alterations, including secondary and tertiary EGFR mutations. Using a CRISPR-barcoding model, we identified the multikinase inhibitor sorafenib for its ability to prevent EGFRi resistance in NSCLC cells. This compound acts through an original mechanism that involves early reduction of STAT3 phosphorylation and late down-regulation of EGFR, resulting in the inhibition of different downstream pathways activated by this receptor, including, RAS-MAPK and PI3K-AKT-mTOR. These results were confirmed in vivo, using a CRISPR-barcoding xenograft model for NSCLC.Altogether, our data indicate that sorafenib can prevent NSCLC resistance to EGFRi through a novel mechanism, thus providing a new potential therapeutic strategy for the treatment of this type of cancer.