Le test de vibration osseux vestibulaire se pratique sur un sujet assis en stimulant par un vibreur chaque mastoïde puis le vertex à 100 Hz. Il s’agit d’un test rapide, non invasif, d'exploitation récente de premier niveau utile pour dépister une asymétrie vestibulaire au fauteuil de consultation chez un patient vertigineux qui oriente vers une latéralité lésionnelle. Nous avons pu établir en clinique dans des lésions vestibulaires totales (LUVT), partielles (LUVP), des lésions du tronc cérébral et des malformations labyrinthiques et avec l'aide des découvertes fondamentales chez l'animal (Curthoys) que des stimulations vibratoires osseuses appliquées au crâne ou sur les mastoïdes stimulaient l’ensemble des structures vestibulaires des 2 côtés ; le nystagmus induit (NIV) était la résultante d'une asymétrie des réponses (Weber vestibulaire). Dans les LUVT et les LUVP le NIV bat habituellement du côté sain. Inversement, dans les déhiscences du canal antérieur (DCA) il bat du côté lésé du fait d’une facilitation de la conduction osseuse secondaire à l’existence d’une 3ème fenêtre. Les stimulations des mastoïdes sont habituellement plus efficaces que celles du vertex sauf dans les DCA. Le NIV n'est pas influencé par la compensation vestibulaire et persiste telle une "cicatrice vestibulaire". Ainsi il présente un intérêt médicolégal par exemple en médecine du travail. Ce test utile en cas de test calorique (TC) impossible intéresse les hautes fréquences vestibulaires et complète le HST, le HIT, le TC qui n'intéressent que les moyennes et basses fréquences. Il est plus sensible pour dépister une lésion périphérique que centrale. / The skull vibration induced nystagmus test performed with a vibrator applied on vertex and mastoids at frequencies of 30, 60, 100 Hz is a fast, recent, robust bed side examination test which reveals instantaneously a vestibular asymmetry (vibration induced nystagmus or VIN) in dizzy patients and is useful to indicate a lesion side. In clinical practice, results in patients with total unilateral vestibular lesions (TUVL), partial unilateral vestibular lesions (PUVL), brain stem diseases, labyrinthine malformations and results in animal experiments (Curthoys), suggest that bone vibrations applied to vertex or mastoids stimulate all the labyrinthine structures (semi circular canals and otoliths) on both sides at 100 Hz. The vibration induced nystagmus (VIN) is the result of asymmetric responses and is equivalent to a Vestibular Weber Test. In TUVL and PUVL the VIN usually beats toward the intact side and conversely beats toward the lesion side in superior semi-circular canal dehiscences in relation to bone conduction facilitation toward the lesion (third window mechanism). VIN is not modified by vestibular compensation mechanisms and remains permanently as a “vestibular scar”. Since it has been used in occupational medicine as a first level examination test. It is not intrusive and is useful in case of unfeasible caloric test (CT). It addresses vestibular high frequencies and complements HST, HIT and CT which adress middle and low frequencies. It is more sensitive to reveal peripheral than central neurological diseases.

La spécificité institutionnelle libanaise repose sur un cheminement historique qui doit être appréhendé dans chacune de ses grandes étapes politiques. Cette spécificité est fondée sur l'existence des différentes communautés qui se côtoient sur le même territoire. En précisé la nature profonde revient à définir ces communautés sous leurs différents aspects. Il convient de prendre en considération, les mouvements de leurs membres dans les domaines religieux, intellectuels et politico-économiques, ainsi que dans leurs rapports sociaux, tels qu'ils peuvent apparaitre à la lumière des données historiques. Par ailleurs, décrire l'organisation religieuse et sociale de ces groupes et étudier la valeur de leur représentation dans les rouages de l'Etat, est tout aussi fondamental / The Lebanese institutional specificity rests(bases) on a historic progress which must be arrested(dreaded) in each of the big political stages. This specificity is based(established) on the existence of the various communities which mix on the same territory. Specified the deep nature means defining these communities under their various aspects. It is advisable to consider, the movements of their members in the religious, intellectual and politico-economic domains, as well as in their social reports(connections), such as they can apparaitre in the light of the historic data. Besides, to describe the religious and social organization of these groups and to study the value of their representation in machinery of state, is also fundamental

Le contrat de travail du footballeur professionnel est soumis à de nombreuses influences du droit. Le droit du travail tout d’abord, qui encadre strictement sa formation et sa rupture. Le footballeur professionnel est lié à son club par un contrat de travail à durée déterminée d'usage. Le droit de la responsabilité civile ensuite qui permet d’engager la responsabilité du footballeur. Enfin, le droit administratif est susceptible de réglementer les rapports qu’entretient le footballeur avec la fédération Française de football qui détient une délégation de service public. Il résulte de toutes ces influences une spécificité. Celle-ci se caractérise par l’existence d’un environnement particulier dans lequel évolue avec le footballeur avec plusieurs fédérations sportives qui édictent des normes sportives ou la possibilité de saisir le tribunal arbitral du sport. Le contrat de travail du footballeur professionnel se démarque du droit commun du CDD. En effet, ce contrat de travail doit faire l'objet d'une homologation à la ligue de football professionnel. En matière de responsabilité, les juges imposent la commission d’une faute caractérisée par la violation des règles du jeu. Il sera démontré que si le contrat de travail du footballeur professionnel pris dans son ensemble n’est pas spécifique, des points précis lors de sa conclusion, son exécution ou de sa rupture démontre effectivement que ce contrat est spécifique. Nous parlerons d'une spécificité à géométrie variable du contrat de travail du footballeur professionnel / The employment contract of a professional footballer is subject to many influences of the law. Firstly, Labour law strictly regulates its development and limitations. The professional footballer is tied to his club by a fixed term contract. Then, civil liability engages the footballer's liability. Finally, administrative law may regulate the footballer’s relationship with the French Football Federation which holds a public service delegation. The result of all these influences specificity. It is characterised by the existence of a particular environment in which the footballer with several sports federations enact sporting standards or the possibility of seizing the Court of Arbitration for Sport. The professional footballer’s employment contract differs from regular fixed term contracts. As a matter of fact, the employment contract is subject to the approval of a professional football league. With respect to accountability, judges require the commission of gross negligence by the breach of rules. At the European level, the football authorities have set up the system of association-trained player. This system is contrary to the freedom of movement of EU workers. It will be shown that if the employment contract of professional footballers as a whole is not specific, precise points at its conclusion, its execution or its rupture actually demonstrates that this contract is specific. We will speak of a specific variable geometry of the employment contract professional footballer

Afin d'identifier de nouvelles cibles organo-spécifiques de l'endothélium, nous avons comparé l'expression de gènes entre deux lignées de hautes cellules endothéliales et mis en évidence la protéine ARM-1. Des expériences de RT-PCR ont montré une expression spécifique d'ARM-1 dans certaines lignées de cellules endothéliales et de lymphocytes. La surexpression d'ARM-1 dans des cellules endothéliales de peau, n'exprimant pas cette protéine, augmente de façon préférentielle l'adhésion de certaines lignées lymphocytaires sur ces cellules. Ceci renforce l'hypothèse d'un rôle particulier d'ARM-1 au sein des cellules endothéliales. Une étude de fractionnement cellulaire a montré qu'ARM-1 était une protéine sécrétée, pouvant être associée à la membrane. Des expériences d'immunolocalisation n'ont cependant démontré aucune expression d'ARM-1 à la surface cellulaire. Ces résultats suggèrent une action indirecte d'ARM-1 dans l'adhésion plutôt qu'un rôle direct en tant que molécule d'adhésion.

Le contrôle de la glycosylation des protéines recombinantes présente un enjeu considérable dans le développement de la production de protéines d'intérêt thérapeutique dans des systèmes d'expression hétérologues. La glycosylation joue en effet un rôle essentiel dans leurs propriétés, notamment pharmacocinétiques. Le remodelage de la N-glycosylation des protéines recombinantes a été envisagé via l'utilisation de la glycosynthase Cel7B E197A d'Humicola insolens. Cette enzyme doit tout d'abord être modifiée afin de pouvoir fixer un groupement N-acétylglucosaminyle dans le sous-site accepteur +1. Des études de modélisation moléculaire ont mis en évidence deux acides aminés qui pourraient empêcher le positionnement d'une unité glucosidique substituée en position 2. Différents mutants ont été préparés par mutagénèse dirigée afin d'étudier leur spécificité de substrat. Leurs activités glycosynthases ont été caractérisées, montrant l'influence des mutations introduites. Même si la spécificité de substrat désirée n'a pu être obtenue, une modification de la régiosélectivité de la glycosynthase a été mise en évidence vis-à-vis d'un substrat substitué en position 2 par un groupement de type azido.

Les nématodes entomopathogènes Steinernema sont associés symbiotiquement à des bactéries du genre Xenorhabdus. Leur cycle de vie comprend deux phases : une phase libre, dans le sol, où les nématodes portent leurs symbiotes dans le tube digestif, et une phase parasite, dans l'insecte, où les deux partenaires se multiplient côte à côte. Le bilan fin de l'interaction, globalement bénéfique pour les deux partenaires, a été peu étudié pour le moment. Dans un premier temps, nous avons abordé ces symbioses d'un point de vue coûts-bénéfices pour le nématode afin d'identifier les pressions de sélection agissant sur son investissement dans la symbiose. Nous montrons que l'association est à la fois bénéfique (reproduction en phase parasitaire) et coûteuse (mortalité en phase libre) pour le nématode, en proportion de sa charge symbiotique. Ces corrélations engendrent un compromis survie-reproduction pour le nématode, médié par ses symbiotes. Selon les conditions environnementales, elles pourraient éventuellement déstabiliser l'association, et, notamment, altérer sa spécificité. Dans un second temps, nous avons donc exploré la spécificité de ces associations dans la nature et au laboratoire. Lors d'un échantillonage de terrain, nous avons retrouvé la spécificité de ces associations largement décrite par ailleurs. Au laboratoire, la réassociation expérimentale entre nématodes et bactéries non natives montre que le spectre des bactéries retenues est plus étroit que le spectre des bactéries bénéfiques. De plus, des différences de modalités d'association apparaissent entre espèces de nématodes, qui suggèrent que la correspondance nématode - bactérie ne serait pas aussi stricte que prévu.

Les avancées en biologie moléculaire et cellulaire des dernières décennies ont permis de redéfinir le rôle de l’ARN au sein des cellules de tous les domaines du vivant. Initialement cantonné dans un rôle de support transitoire de l’information génétique du génome (ADN) en direction des effecteurs ou molécules actives (protéines et métabolites), l’ARN est maintenant associé à toutes les sphères de la biologie. Les molécules d’ARN peuvent agir autant comme génome (virus), comme molécules adaptatrices (ARNt), comme messager de l’information génétique (ARNm), comme enzyme (ribozyme) ou encore comme molécules régulatrices en cis (riboswitch) ou en trans (miARN). Nous savons aussi que la grande majorité du génome des cellules eucaryotes est transcrite à un moment ou un autre. Ces implications de l’ARN en font une cible de choix pour la recherche en génomique fonctionnelle, ainsi que pour des applications thérapeutiques. C’est pourquoi, depuis la découverte des ARN catalytiques et de l’interférence à l’ARN, beaucoup d’efforts ont été consacrés pour développer un éventail d’outils moléculaires permettant d’inhiber l’expression de gènes d’intérêt. Le défi qui se dessine aujourd’hui est le développement d’outils plus spécifiques et plus efficaces, entre autres parce que la variété d’ARN qu’un inhibiteur peut rencontrer est beaucoup plus grande qu’initialement estimée. De plus, les données recueillies lors d’essais cliniques montrent la nécessité de combiner un très grand potentiel avec une spécificité accrue. Les travaux de cette thèse se concentrent sur un outil moléculaire qui a le potentiel de répondre positivement à ce défi : le ribozyme SOFA-HDV. Mon projet de recherche visait à démontrer le potentiel de cet ARN catalytique pour le ciblage de gènes in cellulo et de développer son application. Tout d’abord, j’ai démontré que le ribozyme SOFA-HDV pouvait être utilisé pour inhiber la fonction d’un ARN in cellulo. Cette étude a également mis en évidence l’usage de ce ribozyme comme agent antiviral, avec le virus de l’hépatite C comme modèle. Le développement de nouvelles thérapies plus performantes avec peu d’effets secondaires demeure un enjeu important. Au moment de publier ces travaux, en plus d’être le premier exemple exhaustif de l’utilisation du ribozyme SOFA-HDV in cellulo, notre étude contenait le plus grand nombre de ribozymes jamais testés contre le VHC en une seule publication. Bien que modeste, l’effet observé démontre que ce ribozyme peut inhiber la réplication d’un virus dans un modèle in cellulo. Nos résultats exposent aussi la différence d’accessibilité entre les ARN de polarités positive et négative du VHC in cellulo. Par la suite, j’ai participé au développement de ribozymes SOFA-HDV ciblant le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) dans le cadre d’une collaboration. Parmi les ribozymes testés, nous en avons identifié un dont l’activité catalytique réduit la réplication du VIH de plus de 50 % dans un modèle cellulaire. Dans le cadre de cette étude, nous avons identifié un site hautement favorable pour le ciblage par un ribozyme SOFA-HDV ou par un shARN. Des données suggèrent aussi une spécificité élevée du ribozyme SOFA-HDV. Des tests d’inhibition avec différentes souches du VIH montrent que l’activité du ribozyme est affectée avec un seul mésappariement entre le biosenseur (élément du module SOFA resposable de reconnaissance du substrat) et son site de liaison. Finalement, dans un esprit d’intégration des connaissances recueillies au fil des différents projets impliquant le ribozyme SOFA-HDV, je me suis intéressé à leur processus de sélection pour le ciblage génique. J’ai démontré l’impact de la séquence du biosenseur sur l’activité du ribozyme. J’ai également illustré l’autocoupure possible lorsque la séquence du biosenseur crée un prolongement du bloqueur (élément du module SOFA agissant comme verrou) ainsi que l’impact de la structure du substrat autant au niveau des sites de liaison du domaine de reconnaissance que du biosenseur. Ces nouveaux éléments combinés aux données antérieures sur le ribozyme HDV original m’ont permis d’élaborer une marche à suivre pour la présélection des ribozymes SOFA-HDV selon leur potentiel comme ciseaux moléculaires. En conclusion, ces travaux ont contribué à mettre de l’avant le potentiel du ribozyme SOFA-HDV pour des applications de ciblage de gènes, plus particulièrement pour des cibles virales. De ce fait, il existe maintenant des exemples concrets de l’utilisation de ce ribozyme en cellules humaines. Tout indique que la spécificité du module SOFA est préservée in cellulo et serait avantageusement comparable à d’autres technologies. Globalement, cette thèse devrait rendre l’utilisation du ribozyme SOFA-HDV plus accessible et favoriser son développement comme outil moléculaire.

La méthylation de l'adénine en position 58 des ARNt (m1A58) est présente dans les trois domaines de vie et joue un rôle crucial chez plusieurs organismes. Sa formation est catalysée par la méthyltransférase SAM-dépendante TrmI. Alors que chez les eucaryotes et les bactéries, TrmI est site-spécifique pour l'adénine en position 58, chez l'archée Pyrococcus abyssi, TrmI est région-spécifique puisqu'elle catalyse également la méthylation de l'adénine en position 57. Nous nous sommes intéressés à cette enzyme, PabTrmI, pour comprendre cette différence de spécificité par rapport à ses homologues eucaryotes et bactériens.La structure cristallographique de l'enzyme, en complexe avec son cofacteur SAM ainsi qu'avec le produit de la réaction, la SAH, nous a conduit à construire différents mutants de la protéine et de son substrat ARNt. Nous avons ainsi montré que His78, située à l'entrée du site actif, est mobile et est importante pour l'efficacité catalytique de PabTrmI. L'analyse des positions de méthylation par spectrométrie de masse, simple et en tandem, montre qu'une partie de la région-spécificité de l'enzyme pour certains ARNt de P. abyssi, est liée à la présence de trois adénines consécutives, PabTrmI ne méthylant que la première adénine d'une séquence AA.En vue d'étudier les cinétiques rapides du mécanisme de retournement de la base de l'ARNt par l'enzyme région-spécifique PabTrmI et l'enzyme bactérienne site-spécifique TthTrmI de T. thermophilus, nous avons vérifié dans un premier temps, par spectrométrie de masse, qu'un mini-ARNt, constitué de la tige acceptrice et de la tige-boucle T, est substrat de TrmI.

Cette thèse est composée de quatre chapitres et analyse une régularité empirique très mal connue et très peu analysée : les « formes organisationnelles plurielles ». Dans le premier chapitre, j’examine les diverses tentatives de théoriser les formes plurielles et comment ce domaine a évolué au fil du temps. Cela me permet d’identifier deux variables qu’on retrouve au cœur des idées exprimées dans ces tentatives pour expliquer l’existence et la stabilité des formes plurielles : la spécificité des actifs ainsi que les facteurs d’incertitude. Néanmoins, ces variables sont restées très mal explorées, ce qui pointe la nécessité de nouvelles contributions théoriques sur ce sujet. Dans le deuxième chapitre, je cherche à comprendre ce qui explique la variété des formes plurielles. Je propose un modèle théorique intégrant la spécificité des actifs et l'incertitude pour pronostiquer l’existence des formes plurielles et non plurielles. Ensuite, je souligne que les formes plurielles sont hétérogènes et je construis des hypothèses mettant en relation différents types d’incertitude avec des formes plurielles différentes. Dans les deux chapitres suivants, le modèle théorique et les hypothèses sont confrontés à des données empiriques qualitatives. Le troisième chapitre confronte le modèle théorique à une étude de cas clinique menée au sein d’une entreprise, l’entreprise Korin (Brésil), qui produit et vend divers produits bios. Enfin dans le chapitre quatre, le modèle théorique et les hypothèses sont confrontés à des données recueillies à partir d’une enquête sur l’approvisionnement en ‘inputs’ auprès de 24 entreprises opérant dans le secteur agricole brésilien. Je trouve dans ces deux articles des concordances fortes à l’appui de mon modèle et des hypothèses que j’en ai dérivées, ce qui ouvre la voie à de nouvelles recherches. / This dissertation is composed of four chapters and addresses an empirical regularity about which very little is known: “plural forms”. In the first chapter, I intend to verify what has been theorized about plural forms and how this field has evolved over time. I identified two variables that underlie most of the theoretical explanations for the existence and stability of plural forms: asset specificity and uncertainty. However, these variables are very seldom explored, which points towards the need for novel contributions. In the second chapter, I am concerned with explaining the variety of plural form manifestations. I built a theoretical model integrating asset specificity and uncertainty to predict plural and non-plural forms. Next, I stressed that plural forms are heterogeneous and built hypotheses relating different types of uncertainty to different types of plural forms. In the next two chapters, I empirically confront my theoretical model and hypotheses with qualitative data. In the third chapter, I confront my model by performing an embedded clinical case study on the Korin company (in Brazil), which produces and commercializes multiple organic products; while in the final chapter, I intend to empirically confront both my theoretical model and my hypotheses and survey the procurement of inputs by 24 companies operating in the Brazilian Agribusiness sector. I find support for my model and for my hypotheses on both of these papers, indicating a path for further analyses.

Les domaines PDZ reconnaissent des motifs C-terminaux (PBMs), à l'origine de nombreuses interactions qui sont souvent impliquées dans la régulation de la polarité cellulaire. Dans cette thèse, nous avons étudié divers aspects de la spécificité des interactions PDZ-PBM. Nous avons mis en évidence les faibles performances de deux prédicteurs d'interaction entre PDZs et PBMs, considérés sous leurs formes les plus courtes. Ensuite, nous avons développé des protocoles basés sur les méthodes BIAcore et HoldUp pour valider expérimentalement et à grande échelle des prédicteurs d'interaction PDZ-PBM et pour étudier l'influence du contexte de séquence (comme les séquences flanquantes ou les domaines voisins) des PDZs et des PBMs sur l’affinité et la spécificité de leurs interactions. Nous avons identifié des interactions potentielles impliquant les protéines humaines à PDZ MAGI1 et SCRIB soulignant leur implication dans les réseaux de signalisation des protéines G. Une revue de la littérature, combinée avec nos propres résultats, a révélé des mécanismes par lesquels le contexte de séquence influence les affinités et spécificités des interactions impliquant les PDZs. Nous avons discuté ces mécanismes dans une revue publiée. Les connaissances obtenues à partir de cette thèse pourront influencer positivement de futures études sur les interactions PDZ-PBM, en particulier, et sur les interactions domaine-motif linéaire en général. / PDZ domains recognize C-terminal PDZ-binding motifs (PBMs) thereby mediating protein interactions that are often involved in cell polarity regulation. In this thesis, we studied under various aspects the specificity of PDZ-PBM interactions. We identified weak performances of two published predictors for interactions between core PDZ domains and short PBMs. Next, we developed protocols based on BIAcore and HoldUp to experimentally validate on a large scale predicted PDZ-PBM interactions and to study the influence of sequence context (e.g. flanking regions or neighbouring domains) of PDZs and PBMs on their interaction affinity and specificity. We identified new potential interactions involving the human PDZ proteins MAGI1 and SCRIB underpinning their implication in G protein signalling pathways. A literature survey combined with our own findings reveal structural mechanisms, by which sequence context influences PDZ interaction affinities and specificities. We have discussed those in a published review. Insights gained from this thesis may positively impact future studies on PDZ-PBM interactions in particular and on domain-linear motif interactions in general.