O aumento da expectativa de vida é um evento mundial e tem alterado a pirâmide populacional, com aumento da população idosa e redução da população jovem, tanto em países desenvolvidos como em desenvolvimento. De acordo com projeções das Nações Unidas realizadas em 2012, a população brasileira com idade superior a 65 anos atingirá a média de 50 milhões no ano de 2050. O avanço da idade acarreta mudanças na composição, função fisiológica e competência do sistema imunológico humano, as quais são definidas pelo termo imunossenescência. Essas mudanças são importantes, pois contribuem para um aumento da incidência e gravidade das doenças infecciosas, diminuição da eficácia das vacinações, e possivelmente o surgimento de autoimunidade e câncer. Diminuição da população de linfócitos T \"naive\" com o aumento da população de linfócitos de memória, perda da molécula coestimulatória CD28, encurtamento do telômero e a presença de um background inflamatório são as principais alterações associadas à imunossenescência. No Brasil, o aumento da população idosa e consequente aumento da procura de serviço de saúde sobrecarregará o Sistema Único de Saúde. Assim, o estudo de intervenções que visem atenuar a imunossenescência é altamente relevante. Uma possível intervenção estudada é a atividade física, porém, a maior parte dos estudos avalia o impacto imediato da atividade física, e quando avaliam o impacto de atividade física regular e prolongada, o fazem com pequeno intervalo de tempo. O objetivo deste estudo foi o de avaliar o impacto da prática da atividade física moderada regular no retardo da imunossenescência em homens idosos. Trinta e um idosos do sexo masculino (65-85 anos) foram divididos em dois grupos, um com histórico de treinamento moderado por 15 ( ± 3) anos e outro sem histórico de treinamento, avaliados quanto à porcentagem de linfócitos TCD4+ e TCD8+ \"naive\" e de memória, perda da molécula coestimuladora CD28, comprimento do telômero, capacidade linfoproliferativa, expressão de marcadores pró e anti-apoptóticos, background inflamatório e produção de anticorpos anti-influenza. Os grupos foram equiparáveis quanto à idade, capacidade cognitiva, funcional e índice de massa corpórea. Todos os idosos apresentaram bom estado nutricional e não possuíam depressão. Os idosos moderadamente treinados apresentaram um maior gasto calórico semanal (aumento dos METs, p < 0,0001) e um maior consumo máximo de oxigênio (VO2max, p < 0,001), mostrando o seu maior condicionamento físico.Os idosos moderadamente treinados apresentaram uma maior porcentagem de linfócitos TMC e menor frequência de linfócitos Temra,maior capacidade de resposta linfoproliferativa dos linfócitos T CD8+ estimulados com mitógeno,menor expressão de marcador de apoptose na subpopulação de linfócitos T CD8+ CD28neg e produção de maiores títulos de anticorpos anti-influenza séricos antes e pós-vacinação. Os dados mostraram que a prática da atividade física moderada regular como estilo de vida contribuiu para a atenuação de alguns aspectos característicos da imunossenescência / Increase of life expectancy is a global event and has changed the population pyramid, with increasing elderly population and reducing young population, both in developed and developing countries. According to the United Nations in the 2012 Revision of the World Population Prospects, the Brazilian elderly population will reach 50 million people in 2050. Aging leads to marked detrimental changes in the composition, function, and competence of the human immune system, a phenomenon termed immunosenescence. These changes are associated with increased incidence and severity of infections, poor vaccine efficacy, and possibly the developing autoimmunity and cancer. Immunosenescence is associated with decreased number of naïve T cells and increased of memory T cells, loss of CD28 costimulatory molecule, telomere shortening and Inflamm- aging. In Brazil, the increase in the elderly population and the consequent increased demand for health care will encumber the Sistema Único de Saúde. Thus, the study of interventions to attenuate the immunosenescence is highly relevant. A possible intervention that has been studied is physical activity. However, the majority of studies evaluated the acute impact of physical activity or assessed the impact of short periods of chronic physical activity. The aim of this study was to evaluate the impact of regular moderate aerobic exercises in delaying immunosenescence in elderly people. Thirty one elderly men (65-85 years) were divided in two groups, one with history of moderate regular physical activity for 15 ( ± 3) years and the other without history of physical activity, were evaluated for percentage of CD4+ and CD8+ naïve and memory T cells, loss of CD28 costimulatory molecule, telomere length, lymphocyte proliferation, apoptosis markers, cytokine synthesis (TH1/TH2), serum levels of inflammatory cytokines and anti-influenza antibodies production. The groups were comparable regarding age, cognitive and functional abilities and body mass index. All elderly had good nutritional status and did not have depression. The moderately trained elderly had a higher weekly caloric expenditure (increase in METs, p < 0.0001) and a higher maximal oxygen uptake (VO2max, p < 0.001), showing its higher fitness. The moderately trained elderly had a higher percentage of TMC lymphocytes and lower frequency of Temra lymphocytes, higher lymphoproliferative responsiveness of CD8 + T lymphocytes stimulated with mitogen, lower expression of apoptosis markers in the subpopulation of T CD8 + CD28neg cells and production of higher titles serum anti-influenza antibodies before and after immunization. The data showed that the practice of regular moderate physical activity as a lifestyle contributed to reduce of the some typical features of immunosenescence

A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) representa um dos distúrbios endócrinos reprodutivos mais comuns em mulheres em idade reprodutiva. As mulheres com SOP normalmente respondem bem ao tratamento de reprodução assistida (TRAs), mas frequentemente apresentam oócitos de baixa qualidade e capacidade reprodutiva, a qual está correlacionado com a interação do oócito com as células do cumulus. A baixa qualidade oocitária pode estar relacionada a perda de estabilidade genômica do oócito, ou até mesmo das células do cumulus, o que pode levar a uma redução gradativa da fertilidade feminina. Os telômeros e a atividade da telomerase possuem um papel fundamental na manutenção da estabilidade genômica e são considerados importantes marcadores de viabilidade celular, podendo ser um indicativo da qualidade oocitária. O objetivo do estudo foi avaliar o comprimento do telômero e atividade da telomerase nas células do cumulus de mulheres com SOP. Neste estudo prospectivo caso-controle foram incluídas 110 voluntárias, sendo 43 mulheres com SOP e 67 controles no período de Setembro de 2015 a Junho de 2017. Foram avaliados os dados como idade, Índice de massa corporal (IMC), hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH), globulina de ligação de hormônios sexuais (SHBG), prolactina, estradiol, insulina, testosterona total, androstenediona, índice de androgênio livre (FAI), homocisteína e proteína c-reativa. Foi avaliado o comprimento do telômero nas células do cumulus de oócitos imaturos (CCI), nas células do cumulus de oócitos maduros (CCM), nos oócitos imaturos no estágio de vesícula germinativa (VG), nos oócitos imaturos em metáfase I (MI) e nos leucócitos pelo método quantitativo da reação em cadeia da polimerase (qPCR). A atividade da telomerase das CCI, CCM, dos oócitos VG e MI foram avaliadas pelo Kit TRAPeze® XL. A análise estatística foi determinada pelo teste Mann-Whitney, regressão linear múltipla e correlação de Spearman. Os resultados foram que as variáveis IMC (p=0,001), LH (p=0,015), estradiol (p=0,004), insulina (p=0,002), testosterona (p<0,0001), androstenediona (p=0,001), FAI (p<0,0001) e proteína c-reativa (p=0,003) foram maiores no grupo SOP. FSH (p=0,0002) foi menor no grupo SOP. A prolactina e a homocisteína não diferiram entre os grupos. O comprimento do telômero nas CCI não diferiu entre os grupos SOP e controle (1,60±0,56 vs 1,58±0,33; p=0,649, respectivamente), bem como o comprimento do telômero nas CCM não diferiu entre os grupos SOP e controle (1,61±0,47 vs 1,70±0,43; p=0,378, respectivamente). Entretanto, nos leucócitos o comprimento do telômero foi menor no grupo SOP (p=0,025). A atividade da telomerase nas CCI foi maior no grupo SOP do que no grupo controle (1,62±1,49 vs 0,30±0,42; p=0,003, respectivamente) e a atividade da telomerase nas CCM também foi maior no grupo SOP do que no grupo controle (1,39±1,63 vs 0,55±0,84; p=0,022, respectivamente). O comprimento do telômero e a atividade da telomerase nos oócitos VG e MI não diferiu entre os grupos. Uma correlação positiva foi observada entre a atividade da telomerase e o comprimento do telômero nas CCI no grupo controle (p=0,051). O grupo SOP apresentou uma correlação positiva entre a atividade da telomerase e o comprimento do telômero, porém nas CCM (p=0,048). Foi observada uma correlação positiva do comprimento do telômero entre as células (leucócitos, CCI e CCM) em ambos os grupos. Os dados sugerem que a SOP parece não afetar o comprimento do telômero nas CCI e CCM, apenas nos leucócitos. Por outro lado, uma maior atividade da telomerase nas CCI e CCM pode ser necessária para a manutenção do comprimento telomérico à nível reprodutivo nas mulheres com SOP. / Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS) represents one of the most common reproductive endocrine disorders in women of reproductive age. Women with PCOS, despite responding well to Assisted Reproduction Treatments (ART), the oocytes usually have low quality and reproductive capacity, which is correlated to oocyte interaction with cumulus cells. The low oocyte quality may be related to loss of genomic stability of oocytes, or even cumulus cells, and may lead to a reduction of female fertility. The telomere length and telomerase activity play a fundamental role in maintaining genomic stability, which is considered an important molecular marker of cell viability, whose alterations are related to apoptosis and/or senescence, maybe also an indicative of oocyte quality. The aim of the study was to evaluate the telomere length and telomerase activity in cumulus cells of women with PCOS. In this prospective case-control study, 110 volunteers were included, 43 women with PCOS and 67 controls from September 2015 to June 2017. Data were evaluated as age, body mass index (BMI), luteinizing hormone (LH), follicle stimulating hormone (FSH), sex hormone binding globulin (SHBG), prolactin, estradiol, insulin, total testosterone, androstenedione, index of free androgen (FAI), homocysteine and c-reactive protein. Telomere length in cumulus cells from immature (ICC) and mature (MCC) oocytes, leukocytes and immature oocytes in the germinal vesicle stage (VG) and in metaphase I (MI) were evaluated by quantitative real-time polymerase chain reaction (qPCR). Telomerase activity of ICC, MCC, VG and IM oocytes were evaluated by TRAPeze® XL Kit. Statistical analyses were determined by the MannWhitney test, multiple linear regression and Spearman\'s correlation. The results were that the variables BMI (p=.001), LH (p=.015), estradiol (p=.004), insulin (p=.002), testosterone (p<.0001), androstenedione (p=.001), FAI (p<.0001) and c-reactive protein (p=.003) was increased in PCOS group. FSH (p=.0002) was smaller in PCOS group. Prolactin and homocysteine were not different between the groups. The telomeres length in ICC did not differ between PCOS and control groups (1.60±0.56 vs 1.58±0.33; p=.649, respectively). The telomeres length in MCC did not differ between PCOS and control groups (1.61±0.47 vs 1.70±0.43; p=.378, respectively). However, in leukocytes reduced telomeres were observed in the PCOS (p=.025), respectively. The telomerase activity in ICC was higher in the PCOS group than in the control group (1.62±1.49 vs 0.30±0.42; p=.003, respectively) and the telomerase activity in MCC was higher in the PCOS group than in the control group (1.39±1.63 vs 0.55±0.84; p=.022, respectively). The telomere length and telomerase activity in VG and MI oocytes did not differ between groups. A positive correlation between telomerase activity and telomere length in the ICC was observed in control group (p=.051). PCOS also presented a positive correlation between telomerase activity and telomere length in MCC (p=.048). Telomere length of leukocytes, ICC and MCC were a positive correlated in both groups. The data suggest that PCOS does not appear to affect telomere length in ICC and MCC, only in leukocytes. On the other hand, a greater activity of telomerase in CCI and CCM may be necessary for the maintenance of telomere length at the reproductive level in women with PCOS.

O T. cruzi, é o agente causador da doença de Chagas. O estado redox NAD+/NADH intracelular é fundamental na manutenção do metabolismo celular. A GAPDH apresenta a função de proteção do telômero em mamíferos contra degradação, isto por causa de ligar se ao telômero. Aqui, mostramos que a GAPDH recombinante de T. cruzi (rTcGAPDH) interage com o DNA telomérico. A rTcGAPDH liga ao DNA de simples fita. Mostramos que a GAPDH liga ao DNA telomérico in vivo em células epimastigotas, onde a [NADH] é maior que [NAD+], mas a adição de NAD+ exógeno bloqueia esta interação. Corroborando a hipótese de que o equilíbrio NAD+/NADH determina a interação GAPDH-telômero, vimos que o tripomastigota tem maior [NAD+] intracelular que a [NADH] e a GAPDH não é capaz de ligar se ao DNA telomérico. Além disso, o NADH exógeno resgata a interação GAPDH-telómero nesta fase. É importante o equilíbrio NAD+/NADH desta interação em tripanosomas, sugerindo que a proteção do telômero do parasita pode ser regulada pelo estado metabólico das células. / The T. cruzi, is the causative agent of Chagas disease. The redox state of NAD+/NADH intracellular is critical in the maintenance of cellular metabolism. The GAPDH has the protection function of the telomere in mammals against degradation, because it is connecting to the telomere. Here we show the recombinant GAPDH of T. cruzi (rTcGAPDH) interacts with telomeric DNA. The rTcGAPDH binds to single-stranded DNA. We show GAPDH to bind to telomeric DNA in vivo epimastigotes cells, where [NADH] is greater than [NAD+], but the addition of exogenous NAD+ blocks this interaction. Corroborating the hypothesis that the NAD+/NADH balance determines the GAPDH-telomere interaction, we saw that the trypomastigote has higher [NAD+] that intracellular [NADH] and GAPDH is not able to connect to telomeric DNA. In addition, the exogenous NADH recovers the GAPDH-telomere interaction at this stage. It is important the NAD+/NADH balance this interaction in trypanosomes, suggesting that the protection of the telomere of the parasite can be regulated by the metabolic state of the cells.

A anemia aplástica severa (AAS) pode ser tratada com sucesso na maioria dos casos com terapia imunossupressora (IS) ou transplante alogenêico de medula óssea (TMO). Os principais fatores que determinam a escolha da modalidade terapêutica são a idade e a disponibilidade de um doador HLA-histocompatível. Em pacientes mais jovens, o TMO de um doador aparentado é preferível, enquanto que em pacientes acima de 40-50 anos, a terapia IS é a modalidade terapêutica de escolha. Resposta hematológica é obtida em 60-75% dos casos com terapia IS na AAS, o que correlaciona com melhor sobrevida. Recidivas ocorrem em aproximadamente um terço dos respondentes e evolução clonal para mielodisplasia em 10-15% ao longo termo. A doença do enxerto-versus-hospedeiro (GVHD) agudo ocorre em 30-40% dos casos sendo a forma crônica presente em 40-50%. Infecções são frequentes e podem complicar o transplante. Portanto, a refratariedade à terapia IS, recidivas e evolução clonal limitam o sucesso da terapia IS na AAS, enquanto rejeição do enxerto, GVHD, e infecções limitam o sucesso do TMO na clínica. Fatores preditivos dessas complicações seriam de grande valor na clínica, uma vez que poder-se-iam realizar decisões terapêuticas com base mais racional, onde pacientes fossem alocados a diferentes tratamentos com base no seu perfil de risco. Ou seja, pacientes com alta probabilidade de resposta e baixo risco de recidiva e evolução clonal se beneficiariam de terapia IS, enquanto àqueles com baixa probabilidade de resposta e alto risco de recidiva e/ou evolução clonal teriam mais benefícios do TMO, por exemplo. Com base nessa premissa, desenvolvemos estudos para investigar fatores que pudessem estar associados ao sucesso da terapia IS na AAS. Os principais achados de 3 análises distintas sobre o tema evidenciou: 1) crianças (< 18 anos) apresentam alta taxa de resposta à terapia IS (em torno de 75%) com uma excelente sobrevida geral em pacientes respondentes; 2) o número absoluto de reticulócitos e de linfócitos pré-tratamento correlaciona com resposta hematológica aos seis meses após terapia IS; e 3) o comprimento telomérico não está associado à resposta hematológica, porém, está associado a probabilidade de recidiva, evolução clonal, e sobrevida geral após terapia IS. Esses parâmetros identificados nesses estudos podem servir de base em algoritmos futuros onde faz-se estratificação de risco de cada paciente, a fim de alocar a modalidade terapêutica mais apropriada com base no perfil individual de risco. No que diz respeito ao comprimento telomérico, é provável que esse marcador biológico não só esteja associado ao processo de evolução clonal na AAS, mas que também participe na biologia da instabilidade genômica de células na medula óssea levando a aberrações cromossômicas e o desenvolvimento de mielodisplasia e leucemias. / Severe aplastic anemia (SAA) can be treated successfully in the majority of cases with immunosuppressive therapy (IST) or allogeneic bone marrow transplantation (BMT). The principal factors that determine the choice of treatment modalities are age and availability of an HLA-histocompatible donor. In younger patients, BMT from a related donor is preferred, while in patients over 40-50 years of age, IST is often employed. Hematologic response is achieved in 60-75% of cases with IST, which correlates with better survival. Relapses occur in approximately one third of responders and clonal evolution to myelodysplasia occurs in 10-15% of cases long-term. Acute graft-versus-host disease (GVHD) occurs in 30-40% of cases and chronic GVHD in 40-50%. Infections are common and complicate transplant outcomes. Therefore, refractoriness, relapses and clonal evolution limit the success of IST in SAA, while graft rejection, GVHD, and infections limited the success of BMT in the clinic. Predictors for these complications would be of great value in the clinic since one could make more rational treatment decisions where patients were allocated to different treatment modalities based on their risk profile. For example, patients with high probability of response and low risk of relapse and clonal evolution would benefit more from IST, while those with low probability of hematologic response and high risk of recurrence and/or clonal evolution most likely to benefit from BMT. Based on this premise, we developed studies to investigate factors that could be associated with the success of IST in SAA. The main findings of three separate analysis on the subject showed: 1) children ( < 18 years) have a high response rate to IST (around 75%) with an excellent long-term survival rate among responders; 2) the absolute number of reticulocytes and lymphocytes pre-treatment correlates with hematologic response at 6 months after IST, and 3) telomere length is not associated with hematologic response, but, associated with the likelihood of relapse, clonal evolution, and overall survival after IST. These parameters may serve as a basis for future algorithms allowing for risk stratification for each individual patient allowing for better treatment allocation. With respect to the telomere length, it is likely that it not only represents a biological marker but that it is involved in the process of clonal evolution contributing to genomic instability in bone marrow cells leading to the development of myelodysplasia and leukemia

INTRODUÇÃO: O aumento na expectativa de vida da população justifica o interesse em compreender melhor o processo de envelhecimento. Uma projeção recente do Instituto Brasileiro de Geografia e Estatística prevê que a população de idosos vai triplicar até 2050. Esse aumento trará para o sistema de saúde do Brasil um desafio. O aumento do número de doenças, o comprometimento imunológico, a diminuição da resposta às vacinas são evidenciados na população idosa. A associação entre encurtamento do telômero e senescência celular tem sido estabelecida laboratorialmente. Neste estudo avaliamos comparativamente três grupos de indivíduos idosos quanto à atividade física na categoria de alto desempenho, moderado desempenho e sedentário. Comparamos o comprimento do telômeros em linfócitos T entre os grupos citados. Avaliamos a cognição, a qualidade de vida e incidência de depressão dos idosos dos grupos citados. MÉTODOS: Os pacientes foram selecionados no ambulatório do Instituto de Ortopedia e Traumatologia da Universidade de São Paulo. Avaliamos as características clínicas, funcionais, qualidade de vida, depressão, cognição, miniavaliação nutricional, imunidade e medida do telômeros em linfócitos T. RESULTADOS: Foi detectada correlação estatística significante entre a medida do telômeros em linfócitos e CD8CD28- e a atividade física. Foi, também, detectada diferença na mini avaliação mental e consumo de O2. CONCLUSÕES: Comprovou-se diferença estatística entre a medida do telômeros em linfócitos e CD8CD28- bem como na cognição e a atividade física / INTRODUCTION: The increase in population life expectancy justifies the interest in better understanding the aging process. A recent projection of the Brazilian Institute of Geography and Statistics predicts that the elderly population will triple by 2050. This increase will bring a challenge to the healthcare system in Brazil. The increase in the number of diseases, the immunological impairment, and the decreased response to vaccines are evident, especially in the elderly population. The association between telomere shortening and cellular senescence has been established in a laboratory setting. In this study we compared three groups of elderly individuals regarding their physical activity in the categories of high performance, moderate performance and sedentary. We compared telomere length in T cells between the aforementioned groups. We evaluated the cognition and incidence of depression in the elderly of the aforementioned groups. METHODS: Patients were selected from the clinic of the Institute of Orthopedics and Traumatology, University of São Paulo. We evaluated the clinical characteristics, functional characteristics, quality of life, depression, cognition, nutritional mini-assessment, immunity and telomere length in T cells. RESULTS: A statistically significant correlation was found between telomere length in CD8CD28- T cells and physical activity. Also, differences in the mental mini assessment and the consumption of O2 were detected. CONCLUSION: A statistically significant correlation was proven between the length of the telomeres in CD8CD28- T cells and cognition, as well as in physical activity

Introdução: A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma doença que implica em várias alterações como metabólicas, endócrinas e de composição corporal. Atualmente têm se discutido sobre medidas não farmacológicas para seu tratamento, e o exercício tem sido indicado como primeira conduta para melhora de diversos parâmetros. Objetivos: Avaliar os efeitos de dois protocolos de treinamento físico aeróbio sobre parâmetros hormonais, metabólicos, inflamatórios, de composição corporal, índices antropométricos e comprimento do telômero em mulheres com SOP. Material e Métodos: Trata-se de um ensaio clínico controlado com alocação aleatória e randomização estratificada pelo índice de massa corporal em 3 grupos: treinamento aeróbio contínuo (AC) com 28 voluntárias, treinamento aeróbio intermitente (AI) com 29 voluntárias e controle sem treinamento (GC) com 30 voluntárias. As avaliações dos parâmetros hormonais, metabólicos, inflamatórios e comprimento do telômero, foram realizadas por meio da dosagem sanguínea; os índices da composição corporal, avaliados pela circunferência de cintura e quadril e a composição corporal por meio da avaliação da absortometria de raio x de dupla energia. As avalições ocorreram antes e após o período de 16 semanas de intervenção do treinamento físico aeróbio ou de observação no grupo controle. Resultados: No grupo AC houve redução da circunferência de cintura (CC) (p = 0,045), circunferência de quadril (p = 0,032), níveis de colesterol total (p <= 0,01), LDL (p = 0,03) e testosterona (p <= 0,01). No grupo AI houve redução da CC (p = 0,014), relação cintura-quadril (p = 0,012), testosterona (p = 0,019) e índice de androgênio livre (p = 0,037). No grupo GC houve aumento da CC (p = 0,049), gordura corporal total (p = 0,015) e percentual da gordura corporal total (%) (p = 0,034), massa total dos braços (p < 0,01), percentual de gordura do tronco (p = 0,033), % de gordura das pernas (p = 0,021) e massa total ginóide (p = 0,011). Não houve alteração nas demais variáveis. Conclusão: Ambos os protocolos de treinamento reduziram índices antropométricos e hiperandrogenismo. O treinamento intermitente foi mais eficiente no controle do hiperandrogenismo, enquanto ocontínuo além de melhorar o hiperandrogenismo, promoveu redução nos parâmetros lipídicos, sem correlação entre a melhora de ambos parâmetros. Adicionalmente, ambos foram eficazes na prevenção do ganho de gordura corporal e do aumento da CC. Não ocorreram alterações após a intervenção no comprimento do telômero e demais variáveis analisadas. / Introduction: A Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a disease that implicates in various changes like metabolic, endocrine and body composition. At present, non-pharmacological measures have been discussed for its treatment, and exercise has been indicated as the first conduit for improvement of several parameters.. Objectives: To evaluate the effects of two aerobic physical training protocols on hormonal, metabolic, inflammatory parameters, body composition, anthropometric indices and telomere length in women with PCOS. Material and methods: This was a randomized controlled trial and stratified randomized to body mass index into 3 groups: continuous aerobic training (CA) with 28 volunteers, intermittent aerobic training (IA) with 29 volunteers, and control without training with 30 volunteers. The evaluations of hormonal, metabolic, inflammatory parameters and telomere length were performed by means of a blood sample; body composition indices evaluated by waist and hip circumference and body composition by means of dual energy x-ray absorptiometry. The evaluations occurred before and after the 16-week intervention period of aerobic physical training or observation in the control group. Results: In the AC group, waist circumference (WC) (p = 0.045), hip circumference (HC) (p = 0.032), total cholesterol levels (p <= 0.01), LDL (p = 0.03) and testosterone (p <= 0.01). In the AI group there was a reduction in WC (p = 0.014), waist-hip ratio (p = 0.012), testosterone (p = 0.019) and free androgen index (p = 0.037). In the CG group there was an increase in WC (p = 0.049), total body fat (p = 0.015) and percentage (%) (p = 0.034), total arms mass (p <0.01), % trunk fat (p = 0.033), % of leg fat (p = 0.021) and total gynoid mass (p = 0.011). There was no change in the other variables. Conclusion: Both training protocols reduced anthropometric indices and hyperandrogenism. Intermittent training was more efficient in the control of hyperandrogenism, while the continuous, besides improving hyperandrogenism, promoted a reduction in lipid parameters, without correlation between the improvement of both parameters. Additionally, both wereeffective in preventing body fat gain and increased CC. There were no changes after intervention in telomere length and other variables analyzed.

Face à la menace des pathogènes présents dans l’environnement, l’immunité représente une fonction cruciale pour la survie des organismes. Cependant, cette fonction représente divers coûts de développement et d’utilisation, et le caractère limité des ressources dans l’environnement impose des compromis d’allocation entre différentes fonctions (immunité, croissance, reproduction). Sur le long-terme, ces choix peuvent avoir de lourdes conséquences sur les probabilités de se reproduire et de survivre à chaque âge. L’objectif de cette thèse a été de décrire les variations avec l’âge du phénotype immunitaire d’un mammifère longévif, le chevreuil (Capreolus capreolus) et de mieux comprendre les compromis régissant l’allocation de ressources entre l’immunité et les autres grandes fonctions de l’organisme. Cette thèse a été menée au sein de deux populations naturelles, permettant de tester l’influence de conditions environnementales contrastées sur ces variations. Nous avons montré qu’une croissance rapide pendant les premiers mois de vie du chevreuil n’imposait pas de coûts en terme de développement du phénotype immunitaire sur la même période (niveaux des traits innés et acquis), ni sur le long-terme. Nous avons aussi montré que le développement de l’immunité des jeunes n’était pas dépendant de l’âge de leur mère, mais était fortement influencé par la condition corporelle de celle-ci. Chez les adultes, nous avons décrit les variations avec l’âge d’une dizaine de traits reflétant l’immunité innée et adaptative. Cela a permis de mettre en évidence de profondes modifications du profil immunitaire aux âges avancés, i.e. une augmentation de la production de marqueurs inflammatoires (haptoglobine, beta-globulines) et une diminution de la réponse adaptative (lymphocytes). L’augmentation parallèle avec l’âge de la charge parasitaire des individus appuie l’idée que le chevreuil est sujet à l’immunosenescence. Enfin, nous avons montré que la longueur des télomères leucocytaires varie avec l’âge. Nous n’avons pas trouvé d’associations entre la longueur des télomères et les proportions de chaque forme leucocytaire (neutrophiles, monocytes, lymphocytes). Cependant, nous avons montré que de forts niveaux de certains marqueurs inflammatoires (beta- et alpha1-globulines) semblent être associés à des télomères courts dans les cellules immunitaires. Ces résultats ouvrent de nombreuses pistes pour une meilleure compréhension des mécanismes physiologiques à la base du vieillissement / Immunity determines an organism’s sensitivity to pathogens and parasites and thus represent a crucial function that affects survival of individuals in the wild. However, this function represents several energy costs for development and use, and in natural conditions, resources are limited. Organisms consequently face energy allocation trade-offs between costly functions such as immunity, growth or reproduction. On the long term, these allocations are supposed to have serious consequences on probability of individuals to reproduce and to survive at each age.The aim of this thesis was to describe age-related variations of immune phenotype in a wild and long-lived mammal, the roe deer (Capreolus capreolus), and to provide a better understanding of energy trade-offs between immune function and other life-history traits. This thesis was conducted in roe deer of both sexes and from two natural populations, which allow to test the influence of sex and contrasting environmental conditions on these variations.We first described that rapid growth did not impair the development of young roe deer immune phenotype (levels of innate and adaptive traits), neither on the short-term (during growth), neither on the long-term (during adulthood). We also proved that immune development of juveniles was not dependent of maternal age, but was strongly influenced by maternal body condition. In adult roe deer, we have described the precise patterns of age-related changes in ten immune traits reflecting both innate and adaptive immunity. It revealed that roe deer are subjected to profound changes in their immune profile with increasing age, i.e. an increase in the production of inflammatory markers (haptoglobin, beta-globulin) and a decrease in the adaptive response (lymphocytes). In the same individuals, the parallel increase with age of parasite load supports the idea that deer are subject to immunosenescence. Finally, we described age-related changes in leukocyte telomere length. We found no associations between telomere length and proportions of each leukocyte form (neutrophils, monocytes, lymphocytes). However, we observed that high levels of some inflammatory markers (beta- and alpha1-globulin) tend to be associated with short telomeres in immune cells. These results open many avenues for a better understanding of the physiological mechanisms underlying aging

Os estágios avançados da DPOC são longos e dolorosos processos onde há o aumento dos sintomas, fazendo com que o paciente entre em um ciclo vicioso de deterioração da capacidade física, dispneia, ansiedade e isolamento social. Deste modo, o exercício vem se mostrando um componente importante na DPOC, auxiliando no tratamento medicamentoso para a redução dos sintomas e melhora da qualidade de vida. Neste contexto, não há muitos relatos na literatura sobre o papel da atividade física no padrão de secreção de citocinas e na resposta proliferativa de pacientes com DPOC. Além disso, não há muita concordância sobre o comprimento do telômero e fenótipo celular quando a comparados tabagistas que não desenvolvem a doença e pacientes com DPOC. O objetivo deste trabalho foi comparar alguns parâmetros imunológicos entre pacientes com DPOC e indivíduos tabagistas sem DPOC, e em pacientes com DPOC antes e após o programa de reabilitação oferecido no Hospital das Clínicas da FMUSP. As coletas de sangue foram realizadas em dois momentos para o grupo DPOC (pré e pós-programa de reabilitação pulmonar), e em um único momento para o grupo tabagista. Estas amostras foram processadas para obtenção de células mononucleares do sangue periférico, onde foram analisados os seguintes parâmetros: proliferação celular e apoptose, fenotipagem de linfócitos, comprimento relativo do telômero e dosagem de citocinas. Verificamos que indivíduos tabagistas possuem menores quantidades de proteína C reativa que pacientes com DPOC, e uma tendência a maior número de linfócitos. Além disso, o comprimento relativo do telômero em tabagistas é maior do que em pacientes com DPOC, especialmente em linfócitos TCD8+, e em menor grau em linfócitos TCD4+. Linfócitos TCD8+ de portadores de DPOC apresentaram maiores porcentagens de células terminalmente diferenciadas, sugerindo exaustão celular destes linfócitos, e menores porcentagens de células de memória central e memória efetora. Pacientes com DPOC apresentam maiores quantidades de citocinas comparados aos tabagistas sem DPOC. Já na comparação pré e pós-reabilitação verificamos menores quantidades de leucócitos, menores pontuações nos questionários de sintomas, e maiores distâncias percorridas no teste de caminhada de 6 minutos. Na avaliação da linfoproliferação, para as células estimuladas com mitógeno (fitohemaglutinina) e antígenos (citomegalovirus e Haemophilus influenza) foi possível verificar melhora na resposta linfoproliferativa dos pacientes no período pós-reabilitação, assim como maiores níveis da citocina imunoreguladora IL-10. Deste modo concluímos que pacientes com DPOC possuem um perfil mais pró-inflamatório e de diferenciação terminal que tabagistas sem a doença e que exercício físico é capaz de modular o ambiente inflamatório melhorando alguns parâmetros da resposta imune celular / The advanced stages of COPD are long and painful with increase of symptoms making the patients enter a vicious cycle of deterioration of physical capacity, dyspnea, anxiety and social isolation. Therefore, the exercise shows an important component of COPD pathogenesis, assisting in pharmacological treatment, reducing symptoms and enhancing life quality. In this context, there are no concise reports in literature about the role of physical activity in the pattern of cytokine secretion and proliferative response in COPD patients. Besides this, there is no consensus in the data comparing smokers with COPD and smokers without COPD. Because of this, we compared some immune parameters of smokers with COPD and smokers without COPD, and evaluated the cellular immune response before and after a rehabilitation program offered at the Hospital das Clínicas FMUSP. Blood collection was performed in two moments in the COPD group (before and after the rehabilitation program), and once in smokers without COPD. After that the samples were processed to peripheral blood mononuclear cells isolation, in which were analyzed the cellular proliferation and apoptosis, the lymphocyte phenotypic characteristics, the telomere length and the cytokines levels in serum and culture supernatants. Smokers without COPD have lower levels of C reactive protein, and a trend to greater percentages of lymphocytes than in smoker with COPD. The telomere length of COPD patients was shorter than that of smokers without COPD, especially in TCD8+ lymphocytes, with a non-significant trend in the TCD4+ lymphocytes. The TCD8+ subpopulation of COPD patients comprised greater percentages of terminally differentiated cells, and lower percentages of central memory and effector memory cells, suggesting a bias to more terminally differentiated (and eventually exhausted) cells. Moreover, the levels of pro inflammatory cytokines were greater in COPD patients. Evaluation of the exercise effect, we found greater quantities of leucocytes, lower scores in the symptoms questionnaires and longer distances in the six minute walk test after the rehabilitation program. Besides this, the proliferative response to the mitogen phytohemaglutinin, and the antigens from cytomegalovirus and nontypeable Haemophilus influenza were all improved after the exercise program with greater levels of secretion of the anti-inflammatory cytokine IL-10. In conclusion, COPD patients have a pro inflammatory profile and a bias for more terminally differentiated (and eventually exhausted) cells when compared with smokers without COPD, and that the exercise program is capable of modulating the inflammatory microenvironment enhancing some parameters of the cellular immune response

Introdução: A Síndrome dos Ovários Policísticos (SOP) é uma doença que implica em várias alterações como metabólicas, endócrinas e de composição corporal. Atualmente têm se discutido sobre medidas não farmacológicas para seu tratamento, e o exercício tem sido indicado como primeira conduta para melhora de diversos parâmetros. Objetivos: Avaliar os efeitos de dois protocolos de treinamento físico aeróbio sobre parâmetros hormonais, metabólicos, inflamatórios, de composição corporal, índices antropométricos e comprimento do telômero em mulheres com SOP. Material e Métodos: Trata-se de um ensaio clínico controlado com alocação aleatória e randomização estratificada pelo índice de massa corporal em 3 grupos: treinamento aeróbio contínuo (AC) com 28 voluntárias, treinamento aeróbio intermitente (AI) com 29 voluntárias e controle sem treinamento (GC) com 30 voluntárias. As avaliações dos parâmetros hormonais, metabólicos, inflamatórios e comprimento do telômero, foram realizadas por meio da dosagem sanguínea; os índices da composição corporal, avaliados pela circunferência de cintura e quadril e a composição corporal por meio da avaliação da absortometria de raio x de dupla energia. As avalições ocorreram antes e após o período de 16 semanas de intervenção do treinamento físico aeróbio ou de observação no grupo controle. Resultados: No grupo AC houve redução da circunferência de cintura (CC) (p = 0,045), circunferência de quadril (p = 0,032), níveis de colesterol total (p <= 0,01), LDL (p = 0,03) e testosterona (p <= 0,01). No grupo AI houve redução da CC (p = 0,014), relação cintura-quadril (p = 0,012), testosterona (p = 0,019) e índice de androgênio livre (p = 0,037). No grupo GC houve aumento da CC (p = 0,049), gordura corporal total (p = 0,015) e percentual da gordura corporal total (%) (p = 0,034), massa total dos braços (p < 0,01), percentual de gordura do tronco (p = 0,033), % de gordura das pernas (p = 0,021) e massa total ginóide (p = 0,011). Não houve alteração nas demais variáveis. Conclusão: Ambos os protocolos de treinamento reduziram índices antropométricos e hiperandrogenismo. O treinamento intermitente foi mais eficiente no controle do hiperandrogenismo, enquanto ocontínuo além de melhorar o hiperandrogenismo, promoveu redução nos parâmetros lipídicos, sem correlação entre a melhora de ambos parâmetros. Adicionalmente, ambos foram eficazes na prevenção do ganho de gordura corporal e do aumento da CC. Não ocorreram alterações após a intervenção no comprimento do telômero e demais variáveis analisadas. / Introduction: A Polycystic Ovary Syndrome (PCOS) is a disease that implicates in various changes like metabolic, endocrine and body composition. At present, non-pharmacological measures have been discussed for its treatment, and exercise has been indicated as the first conduit for improvement of several parameters.. Objectives: To evaluate the effects of two aerobic physical training protocols on hormonal, metabolic, inflammatory parameters, body composition, anthropometric indices and telomere length in women with PCOS. Material and methods: This was a randomized controlled trial and stratified randomized to body mass index into 3 groups: continuous aerobic training (CA) with 28 volunteers, intermittent aerobic training (IA) with 29 volunteers, and control without training with 30 volunteers. The evaluations of hormonal, metabolic, inflammatory parameters and telomere length were performed by means of a blood sample; body composition indices evaluated by waist and hip circumference and body composition by means of dual energy x-ray absorptiometry. The evaluations occurred before and after the 16-week intervention period of aerobic physical training or observation in the control group. Results: In the AC group, waist circumference (WC) (p = 0.045), hip circumference (HC) (p = 0.032), total cholesterol levels (p <= 0.01), LDL (p = 0.03) and testosterone (p <= 0.01). In the AI group there was a reduction in WC (p = 0.014), waist-hip ratio (p = 0.012), testosterone (p = 0.019) and free androgen index (p = 0.037). In the CG group there was an increase in WC (p = 0.049), total body fat (p = 0.015) and percentage (%) (p = 0.034), total arms mass (p <0.01), % trunk fat (p = 0.033), % of leg fat (p = 0.021) and total gynoid mass (p = 0.011). There was no change in the other variables. Conclusion: Both training protocols reduced anthropometric indices and hyperandrogenism. Intermittent training was more efficient in the control of hyperandrogenism, while the continuous, besides improving hyperandrogenism, promoted a reduction in lipid parameters, without correlation between the improvement of both parameters. Additionally, both wereeffective in preventing body fat gain and increased CC. There were no changes after intervention in telomere length and other variables analyzed.

Telômeros são complexos DNA-proteína presentes nas extremidades dos cromossomos. Os telômeros se encurtam a cada divisão celular, sendo o comprimento telomérico, portanto, considerado um biomarcador do envelhecimento celular. Esse encurtamento é vinculado a diversas doenças relacionadas à idade avançada. Na doença de Alzheimer (DA), têm sido associados com diversas vias fisiopatológicas, como a neuroinflamação e o estresse oxidativo, porém seus mecanismos ainda são pouco conhecidos. A maioria dos estudos sobre comprimento telomérico na DA é realizada em DNA leucocitário, pouco se sabendo sobre seu estado no sistema nervoso central. O lítio é um importante estabilizador de humor, com efeitos neuroprotetores amplamente evidenciados, mas pouco se sabe sobre seu efeito na manutenção do comprimento telomérico. O objetivo do presente estudo foi avaliar o efeito do tratamento crônico com lítio no comprimento telomérico em diferentes regiões cerebrais (córtex parietal, hipocampo e epitélio olfatório) de camundongos triplo transgênicos para DA (3xTg-AD) e selvagens. Dezoito animais transgênicos e 22 selvagens foram tratados por oito meses com ração contendo 1,0 g (Li1) ou 2,0 g (Li2) de carbonato de lítio/kg, ou ração padrão (Li0). O comprimento telomérico do DNA extraído destes tecidos foi quantificado por PCR em tempo real. O tratamento crônico com lítio foi associado a telômeros mais longos no córtex parietal (Li1, p=0,04) e hipocampo (Li2, p=0,02) dos camundongos 3xTg-AD comparados com os respectivos selvagens. Nossos achados sugerem que o tratamento crônico com lítio afeta a manutenção do comprimento telomérico, mas que a magnitude desse efeito depende da concentração de lítio ministrada e das características do tecido envolvido. Esse efeito foi apenas observado quando comparando os animais triplo transgênicos com os selvagens, indicando que a presença da patologia, no caso a DA, se faz necessária para a modulação do comprimento telomérico promovida pelo lítio / Telomeres are DNA-protein complexes present in the extremities of chromosomes. Telomeres shorten at each cell division, being the telomere length, therefore, considered a cell aging biomarker. This telomere shortening is associated to several age-related diseases. In Alzheimer\'s disease (AD), telomere length has been linked to several pathophysiological pathways, such as neuroinflammation and oxidative stress, though its mechanism are still poorly understood. Majority of studies regarding telomere length in AD are based in leucocyte DNA, with little information about its status in the central nervous system. Lithium is an important mood stabilizer, with neuroprotective effects widely evidenced, but little is known about its effects in telomere length maintenance. The objective of this present study was to evaluate the effect of chronical lithium treatment on telomere length in different brain regions (parietal cortex, hippocampus and olfactory epithelium) of wild type and triple transgenic mice model for AD (3xTg-AD). Eighteen transgenic and 22 wild type male mice were treated for eight months with chow containing 1.0g (Li1) or 2.0g (Li2) of lithium carbonate/kg, or standard chow (Li0). Telomere length of extracted DNA from theses tissues was quantified by real-time PCR. Chronic lithium treatment was associated with longer telomeres in the parietal cortex (Li1, p=0.04) and in the hippocampus (Li2, p=0.02)of 3xTg-AD compared with the respective wild type.Our findings suggest that chronic lithium treatment does affect telomere maintenance, but the magnitude of this effect depends on the working concentrations of lithium and characteristics of the involved tissue. This effect was only observed when comparing triple transgenic with wild type mice, suggesting that the presence of AD pathology was required for the lithium modulation of telomere length