Les enjeux humains liés à l’accidentologie routière et les coûts qu’ils font supporter à la collectivité sont tels qu'ils rendent obligatoire la mise à disposition d'une batterie d'outils la plus complète et complémentaire possible afin de comprendre au mieux la problématique du risque routier. L’enjeu de cette thèse est justement de proposer de nouveaux outils capables de mieux apprécier ce phénomène et, in fine, d'orienter et d'appuyer les décisions des pouvoirs publics en la matière. Ils ont été développés en modélisant successivement le kilométrage parcouru qui formalise l’exposition au risque, les nombres d’accidents corporels, de tués, de blessés ainsi que les taux de gravité associés en privilégiant une longue période d’analyse (janvier 1970-décembre 2013) et une fréquence mensuelle. Ceci en tenant compte, au niveau du panel des variables exogènes testées, de la très forte pluri-dimensionnalité (motifs de déplacement, météorologie, structure du parc automobile et de la population, environnement économique, facteurs comportementaux, etc… ) intrinsèque à cette problématique. En rupture avec les modèles conventionnels du risque routier, les outils proposés par le modèle MIRR sont matérialisés, pour toutes les variables analysées, par des équations économétriques de long terme couplées à des équations de court terme autorisant ainsi deux visions complémentaires liées au risque routier. Ce, au profit d’une meilleure compréhension de cette problématique et d’une perception améliorée des enjeux à venir. / Human and social challenges related to the road safety including the costs for the society, are so important that they require a diversity of complementary analysis tools in order to better understand the road risk problem. The issue of this thesis aimed precisely at offering new tools to assess, in the best possible way, this phenomenon and to ultimately guide and support government decision-making in this field. These tools have been developed by modelling successively the mileage driven which formalizes the risk exposure, the injury accidents, the fatalities, the injuries and the two associated severity rates, using a long period and a monthly frequency. This was made by taking into consideration the multidimensional aspect, regarding the tested exogenous variables (motives for movement, meteorology, structure of the vehicle fleet and of the population, economic environment, behavioural factors, etc..), intrinsic to this issue. Breaking with conventional road accident models, the tools proposed by the MIRR model use, for every analysed variable, long-term econometric equations coupled with short-term ones. These approaches thus allow two complementary views of the road risk for a better understanding of this issue as well as an improved perception of future challenges.

Depuis quelques années, il y a un réel changement dans les usages des réseaux en termes d'applications véhiculées ainsi que dans leur nombre. On voit apparaître de plus en plus d'applications contraintes en termes de délai, comme par exemple la téléphonie sur IP, ainsi que d'applications gourmandes en ressources comme par exemple le Srteaming Video. La croissance en volume de ces applications copmmence à poser des problèmes de congestion dasn les réseaux filiares et sans fil. Les opérateurs réseaux doivent être capables d'absorber ces changements de trafic, de faire face à cette demande de plus en plus intensive en bande passante et de fournir une bonne qualité (QoS) aux applications. Cela nécessite des mécanismes intellignets en termes d'ordonnancement et de gestion des files d'attente, de contrôle d'admission, de contrôle de débit et/ou de routage. L'objectif initial de cette thèse étati d'aboutir à la conception d'une nouvelle architecture de traitement et de gestion du trafic et de la qualité de service pour le contrôle d'admission. Plus précisément nous présentons une nouvelle solution pour le contrôle d'admission qui repose sur l'élaboration en continu d'un plan de connaissance et sur la modélisatio automatique du comportement d'un lien réseau par une file d'attente monoserveur. Norte solution doit permettre d'offrir une garantie probabiliste d'un paramètre de performance QoS qui peut être le délai d'attente moyen des paquets dans le buffer du lien ou le taux de perte. Nous avons évalué les performances de notre nouveau contro^le d'admission par simulation en considérant diverses conditions possibles de trafic. Lers résultats obtenus indiquent que la solution proposée permet d'atteindre un contrôle d'admission ni trop conservateur, ni trop permissif. En outre, notre solution offre l'avantage de se baser uniquement sur une connaisssance acquise au cours du temps et permet ainsi de s'affranchir d'un paramétrage compliqué des paramètres comme c'est le cas pour les solutions classiques de contrôle d'admission / Over the las few years, new ussages such as streaming or live video watching are increasingly representing a significant part of Internet traffic. Network operators face the challenge of satisfying the quality of experience expected by end-users while, in the same time, avoiding the over-provisioning of transmission links. Bandwidth management offers a wide spectrum of policies to overcome this issue. Possible options include congestion control, scheduling algorithms, traffic shaping and admission control. The initial objective of this thesis was to design of a new architecture of traffic management and quality of service for admission control. More precisely, we introduce a novel data-driven method based on a time-varying model that we refer to as Knowledge-Based Admission Control solutions (KBAC). Our KBAC solution consists of three main stages : (i) collect leasurments on the on-going traffic over the communication link ; (ii) maintain an up-to-date broad view of the link behavior, and feed it to a Knowledge Plane ; (iii) model the observed link behavior by a mono-server queue whose parameters are set auutomatically and which predicts the expected QoS if a flow requesting admission were to be accepted. our KBAC solution provides a probalistic guarantee whose admission thresold is either expressed, as a bounded dealy or as a bounded loss rate. We run extensive siçmulations using various traffic conditions to assess the behavior of our KBAC solution in the case of a delay thresold. The results show that our KBAC solution leads to a good trade-off between flow performance and resource utilization. This ability stems from the quick and autoamtic adjustment of its admission policy according to the actual variations on the traffic conditions. On the other hand, our KBAC solution avoids the critical step of precisely calibrating key parameters.

Toxoplasma gondii, comme Plasmodium falciparum appartiennent au phylum des Apicomplexes. Ce groupe de parasites ont comme dénominateurs communs, trois organites apicaux : rhoptries, micronèmes et granules denses contenant des facteurs indispensables pour la reconnaissance, l’entrée et la survie du parasite au sein de la cellule hôte. Le récepteur transmembranaire de type 1 appelé TgSORTLR ("Toxoplasma gondii Sortilin-Like Receptor") est nécessaire à la biogenèse des organelles de sécrétion rhoptrie et micronème (Sloves et al., 2012). Le domaine C-terminale de la TgSORTLR, lie TgVps26 et TgVps35 deux protéines appartement au complexe Rétromère essentiel au recyclage protéique chez les mammifères et S. cerevisiae. Nous avons construit le premier interactome du CRC de T. gondii et des autres Apicomplexes. Contrairement aux mammifères, le Rétromère de T. gondii est composé du CRC (Complexe de Reconnaissance du Cargo) TgVps35-TgVps26-TgVsp29 et l’absence du dimère de Sorting Nexin (SNX). Nous avons identifié plusieurs protéines connues de l’ELC (Endosomal-like compartment) ainsi que des protéines parasitaires spécifiques. La déplétion conditionnelle de TgVps35 démontre que le complexe Rétromère n’est pas seulement crucial pour la biogenèse des rhoptries, micronèmes et granules denses, mais aussi pour l’architecture et l’intégrité du parasite. Nous avons montré que le recyclage de la TgSORTLR entre l’ELC et le TGN (Tans-Golgi-Network) est essentiel au trafic des protéines de sécrétion rhoptries et micronèmes. Par ailleurs nous avons décrit deux nouvelles protéines hypothétiques TgHP12 et TgHP03 pouvant être impliquées respectivement dans le trafic vers l’ELC et vers la membrane plasmique. Afin nous avons identifié et caractérisé une protéine chimérique TgHP25 avec les domaines BAR et SBF2, pouvant être impliquée dans la biogenèse de l’organite rhoptrie. En somme notre travail souligne l’importance du recyclage protéique et l’implication de protéines spécifiques dans la maturation des organites et l’intégrité du parasite. / Toxoplasma gondii, like Plasmodium falciparum are belong to the Apicomplexan phylum. This group of parasites have as a common denominator, three apical organelles: rhoptries, micronemes and dense granules containing the essential factors for recognition, entry and survival into the host cell. The Toxoplasma gondii Sortilin-Like Receptor (TgSORTLR), is essential for the biogenesis of apical secretory organelles rhoptries and micronemes (Sloves et al., 2012). The C-terminal tail of TgSORTLR specifically binds to TgVps26 and TgVps35 proteins, two components of a pentameric complex called retromer (RC), and known to play an essential role in retrograde transport in yeast and mammals. We now report the first retromer-trafficking interactome in T. gondii and other apicomplexan parasites. In contrast to yeast and mammals, T. gondii RC harbors a singular architecture typified by a Vps35-Vps26-Vps29 trimer complex and the absence of the dimer of sorting nexins. Rather, we identified several known endosomal-like compartment (ELC) proteins and unrelated parasite-specific proteins. The conditional ablation of TgVps35 demonstrates that the Retromer complex is not only crucial for the biogenesis of rhoptries, micronemes and dense granules but also for maintaining a proper parasite architecture and integrity. We showed that the recycling of TgSORTLR between ELC and Trans-Golgi Network (TGN), is essential for proper protein trafficking to secretory organelles rhoptries and micronemes. Furthermore, we will describe two novel parasite-specific proteins TgHP12 and TgHP03, whose functions are likely related to ELC and plasma membrane. So we identified and characterized a chimeric protein TgHP25 with the BAR and SBF2 domains, may be involved in the biogenesis of the organelle rhoptrie. In short our work emphasizes the importance of protein recycling and involvement of specific proteins in the maturation of organelles and integrity of the parasite.

Le virus T lymphotrope humain de type 1 (HTLV-1) est l'agent étiologique de la leucémie à cellules T de l'adulte (ATL) et de la paraparésie spastique tropicale/myélopathie associée à HTLV-1 (HAM/TSP). Chez les patients chroniquement infectés, le provirus d'HTLV-1 est majoritairement retrouvé dans les lymphocytes T CD4+. Ex vivo, on peut aussi retrouver le provirus dans les lymphocytes T CD8+, les lymphocytes B, les monocytes, les cellules dendritiques (DCs) myéloïdes, les DCs plasmacytoϊdes (pDCs) et les macrophages. In vitro, HTLV-1 est capable d'infecter productivement les cellules lymphoïdes et les cellules dendritiques dérivées de monocytes humains (MDDCs). De par leur fonction et leur distribution dans l'organisme, les DCs pourraient être les premières cellules à interagir avec HTLV-1 au cours de la primo-infection. Elles seraient ensuite capables de transmettre HTLV-1 aux lymphocytes T CD4+. Cette hypothèse est soutenue par les travaux de notre équipe qui ont montré que les MDDCs sont plus susceptibles que des lymphocytes T autologues à l'infection par HTLV-1. Ainsi, les DCs constitueraient des relais importants pour l'établissement de l'infection chronique. Dans ce contexte, nous nous sommes demandés si toutes les populations de DCs étaient également susceptibles à l'infection par HTLV-1 et si elles transmettaient similairement HTLV-1 aux lymphocytes T. Pour cela, nous avons différencié trois sous types de MDDCs après l'exposition de monocytes humains à divers cocktails de cytokines : - les IL4-DCs (pour interleukine 4 - DCs) miment les DCs immatures myéloϊdes du sang, - les TGF-β DCs (pour tumor-growth factor β - DCs) miment les DCs mucosales à phénotype tolérogène, - les IFN-α DCs (pour interféron α DC) miment les DCs activées et inflammatoires recrutées au niveau des sites d'inflammation. Nous avons aussi traité au lipopolysaccharide (LPS) des IL-4 DCs afin de générer des DCs qui sur-expriment les marqueurs de maturation CD80 et CD86. Nos résultats montrent que les IFN-α DC et les IL-4 DCs traités au LPS ne supportent pas une infection productive au contraire des TGF-β DCs et des IL4-DCs qui sont productivement infectés par HTLV-1. La restriction virale des IFN-α DC et les IL-4 DCs traitées au LPS n'est pas due à leur production d'IFN. Nous avons montré que la susceptibilité des IL4-DCs à l'infection productive par HTLV-1 est liée à leur phénotype immature. De plus, nos résultats montrent qu'HTLV-1 est internalisé par macropinocytose dans les IL-4 DCs alors qu'il est internalisé par endocytose médiée par la clathrine dans les IFN-α DCs. Enfin, nous avons pu restaurer partiellement la susceptibilité à l'infection productive des IL-4 DCs traités au LPS et celle des IFN-α DCs et nous avons pu restreindre celle des IL-4 DCs immatures en modulant le pH de leurs endosomes. Ces résultats suggèrent que le virus utilise le trafic vésiculaire pour infecter les DCs et que le pH des vésicules conditionne, au moins partiellement, le devenir de l'infection productive. De plus, parmi les IL-4 DCs, les IL-4 DCs traités au LPS et les IFN α DCs, seules les IL-4 DCs qui sont productivement infectées peuvent transmettre HTLV-1 aux lymphocytes T. En conclusion, nos résultats suggèrent que c'est le sous type de DC que rencontre HTLV- 1 lors de la primo-infection ainsi que le trafic viral d'HTLV-1 dans la DC qui conditionnent ou pas l'établissement de l'infection productive de la DC ainsi que la transmission aux lymphocytes T / HTLV-1 (Human T cell leukemia/lymphoma virus type 1) is the etiological agent of Adult T cell Leukemia/Lymphoma (ATLL) and HTLV-1-Associated Myelopathy/Tropical Spastic Paraparesis (HAM/TSP). In chronically infected patients, the provirus is mainly detected in the CD4 T-cell population and, to a lesser extent in myeloid dendritic cells (DCs), plasmacytoid DCs (pDCs), macrophages and monocytes. Among the different DCs subsets found in vivo, myeloid DCs from the blood, tolerogenic or inflammatory DCs from mucosa may first encounter HTLV-1 during blood transmission, breast-feeding or sexual transmission, respectively. They would then be able to transmit HTLV-1 to CD4 + T cells. This hypothesis is supported by the recent work of our team that showed that monocyte derived dendritic cells (MDDCs) are more susceptible to HTLV-1 infection in comparison to autologous T cells. We therefore asked whether all these DCs subsets were equally susceptible to HTLV-1 and whether the nature of the DC subset would impact HTLV-1 spread to T-cells. Human monocytes obtained from healthy blood donors were differentiated into IL-4 DCs, TGF-ß DCs or IFN-a DCs. In vitro-derived immature IL-4 DCs, TGF-ß DCs and IFN-a DCs mimic myeloid, tolerogenic and inflammatory DCs, respectively. We also generated LPS-matured IL-4 DCs that exhibited a strong maturation profile with over-expression of maturation markers. We observed HTLV-1 protein expression and provirus accumulation in IL-4 DCs and TGF-ß DCs but not in IFN-a DCs and LPS-matured IL-4 DCs. Despite their increased ability to capture HTLV-1 virion compared to IL-4 DCs and TGF-ß DCs, IFN-a DCs and LPS-matured IL-4 DCs restricted HTLV-1 productive infection. This was not due to the antiviral activity of type–I interferon produced by IFN-a DC or LPS-matured IL-4 DCs. In contrast, we showed that these differences in susceptibility to HTLV-1 infection might be linked to the maturation phenotype of the DCs subsets and to a different trafficking of HTLV-1 in IL-4 DC vs. IFN-a DC. Finally, using IL-4DCs, LPS-matured IL-4 DCs and IFN-a DCs, we demonstrate that productive infection rather than trans-infection is required for HTLV-1 transmission from DCs to CD4 T-cells. Thus, our results demonstrate that the nature of the DCs encountered by HTLV-1 during primo-infection and the trafficking route of the virus through the vesicular pathway of these cells determine the efficiency of viral transmission to T-cells

Den tekniska utvecklingen har gjort att nya möjligheter har tillkommit för att säkra framförandet av fartyg och effektivisera ruttplaneringen. Ett av de effektiviseringssäten som för närvarande utvecklas är ruttutbyte. Syftet med studien är att med hjälp av ett simulerat scenario samt frågeformulär belysa eventuella risker förknippade med ruttutbyte till sjöss. Studien speglar deltagarnas upplevelse av den kritiska situationen som simuleringen återger och visar även skillnaden i beslutsfattandet mellan erfarna och oerfarna navigatörer. Tidigare forskning betonar till stor del fördelar med taktiskt ruttutbyte men mindre angående nackdelar med systemet. Med hjälp frågeformulär insamlades deltagarnas erfarenheter och upplevelser angående taktiskt ruttutbyte. Enligt scenariot var det planerat att ett av fartygen i trafikflödet skulle avvika från sin planerade rutt. Ruttutbyte har simulerats genom att visa fartygsrutter i ECDIS. Resultatet av studien visar att det finns ett klart mönster mellan olika gruppers beslutsfattande och graden av pålitlighet till de i ECDIS visade rutterna för andra fartyg. Studien visar även att det finns en påtaglig risk för kollision om navigatörer följer ruttutbytet utan vidare kritisk granskning på grund av falsk trygghet. / The technical advances in the maritime sector have led to new possibilities to secure the safe passage of the vessels and improve the process of route planning. One example of such advances is route exchange. The purpose of this study was by means of simulation to pinpoint whether there are any probable risks connected with the tactical route exchange. This study reflected the experience of the participants of the critical situation portrayed in the simulation. It also takes in to account the difference of the decision-making between the different groups. These groups are composed of experienced navigators and unexperienced navigators. The study also describes the simulation from a fact-based standpoint. Earlier research describes mostly advantages of the tactical route exchange and in less degree the disadvantages of the tactical route exchange. The study has been composed by means of simulation at several occasions. With the help of questionnaires, a general picture has been compiled of the participants’ background, experience and the general opinion about the tactical route exchange. According to the prepared scenario there was one vessel which was intended to deviate from its intended route. The route exchange was projected in the ECDIS console. The result shows that there is a pattern between the different groups´ decision-making and the degree of reliability of the projected routes. The study also points out the obvious risk of collision dependent on the incompleteness of the system and weaknesses for the worst-case scenario which should be taken into account in the future upgrades of the system.

Les microtubules (MTs) sont importants pour des processus cellulaires majeurs comme la polarisation, le trafic membranaire, la division cellulaire ainsi que pour l'architecture intracellulaire. En retour, les organites influencent l'organisation et la dynamique des MTs. Mon projet de thèse vise à élucider les interactions fonctionnelles existantes entre les MTs et la sécrétion en adoptant une approche quantitative et systématique. En synchronisant le trafic de différents cargos grâce au système RUSH (Retention Using Selective Hooks) et à une dépolymérisation complète des MTs, nous avons montré que les MTs ne sont pas strictement nécessaires à la sécrétion des cargos. D'une manière générale nous avons observé que le trafic intracellulaire est ralenti mais toujours possible en présence d'un appareil de Golgi dispersé. Nous avons caractérisé deux populations d'éléments golgiens. Elles sont présentes peu après la dépolymérisation des MTs et sont différentes en terme de composition et de capacité de sécrétion. Nos résultats montrent qu'une maturation fonctionnelle des éléments golgiens est nécessaire pour le trafic post-golgien, basée sur l'acquisition de certains facteurs golgiens non identifiés à ce jour. Dans une deuxième partie, nous nous sommes intéressés à l'exocytose au niveau de la membrane plasmique. Nous avons observé une sécrétion préférentielle des protéines à proximité des adhésions focales. Différentes techniques de biologie cellulaire nous ont permis de caractériser cet adressage préférentiel vers les sites d'adhésion de la cellule. Nous avons également corrélé les forces exercées par la cellule sur le substrat avec la direction du transport antérograde. / Microtubules (MTs) are important for major cellular processes like cell polarization, intracellular trafficking, cell division, intracellular architecture. Organelles influence back the MTs organization and dynamics. The goal of my project was to study the involvement of MTs in the intracellular trafficking. Thanks to the Retention Using Selective Hooks (RUSH) system to synchronize the trafficking of cargos and with an efficient way to depolymerize MTs, we showed that MTs were not strictly essential to secretion of cargos. More generally, we showed that intracellular trafficking is slowed down but still possible in the presence of a dispersed Golgi apparatus. Moreover, we characterized two populations of Golgi elements in cells without MTs that are different in terms of secretion ability and composition. Our results demonstrated that functional maturation of Golgi elements is needed to ensure post-Golgi trafficking and that MTs driven post-Golgi transport is not strictly required. Besides working on intracellular trafficking without MTs, we conducted a study on the exocytosis at the plasma membrane. By using an antibody coating on coverslips to immobilize secreted cargos, we visualized the first step of arrival at the plasma membrane. We observed a directed and polarized secretion close to focal adhesions that we characterized by different cell biology technics and microscopy (spinning disk, TIRF…). We highlighted a close relationship between forces exerted by the cell on its substrate and the directionality of the anterograde transport by using patterning and Traction Force Microscopy (TFM).

La migration des cellules tumorales à travers la matrice extracellulaire dépend de l'activité d'une métalloprotéase matricielle, MT1-MMP, ancrée à la membrane plasmique. MT1-MMP accumule aux invadopodes, des protrusions membranaires à base d'actine responsables de la dégradation de la matrice. La petite protéine G ARF6 est impliquée dans la régulation du trafic membranaire et dans le remodelage du cytosquelette d'actine. Dans mon travail de thèse, j'ai montré qu'ARF6 et deux de ses protéines effectrices JIP3 et JIP4, sont nécessaires à l'exocytose de MT1-MMP au niveau des invadopodes et, par conséquent, à la capacité des cellules tumorales à remodeler la matrice extracellulaire et migrer à travers un environnement matriciel tridimensionnel. ARF6, à travers son interaction avec JIP3/4, contrôle négativement l'activité du complexe dynactine/dynéine, un moteur moléculaire qui se déplace en direction du bout (-) des microtubules, et donc la clairance des endosomes MT1-MMP à partir de la périphérie cellulaire. En plus dans des échantillons humaines ARF6 est accumulée au niveau de la membrane plasmique, avec MT1-MMP, dans un sous-groupe de carcinomes mammaires agressifs, en confirmant donc l'implication d'un axe ARF6-JIP3/JIP4-MT1-MMP dans le processus invasif du cancer du sein. Dans une deuxième étude, j'ai montré que l'hyperactivation d'ARF6 induit un réarrangement important du cytosquelette d'actine à la surface ventrale des cellules tumorales mammaires et contribue à l'activation et au ciblage de Rac1 au front cellulaire. Mon travail a permis d'identifier de nouveaux mécanismes moléculaires par lesquels ARF6 contribue au programme invasif des cellules tumorales mammaires. / The ability of cancer cells to traffic through the extracellular matrix relies on the action of the membrane-anchored matrix metalloprotease MT1-MMP. MT1-MMP is exocytosed to invadopodia, the actin-based membrane protrusions responsible for matrix degradation. The small GTP-binding protein ARF6 is known to coordinate post-endocytic recycling and actin cytoskeletal organization at the plasma membrane and was shown to be up-regulated in breast cancer cells. In my PhD work I showed that ARF6 and two of its effectors JIP3 and JIP4 are required for MT1-MMP endosomes intracellular positioning and exocytosis at invadopodia and consequently for tumor cells ability to remodel the matrix and invade through a three-dimensional matrix environment. ARF6, through the interaction with JIP3/4, negatively controls the activity of the minus-end-directed microtubule motor dynactin/dynein, thus negatively regulating the clearance and inward movement of MT1-MMP endosomes from the cell periphery. In human samples ARF6 is accumulated at the plasma membrane, together with MT1-MMP, in a subset of highly aggressive breast carcinomas, thus corroborating the ARF6-JIP3/JIP4-MT1-MMP axis in breast cancer invasion. In a second study I addressed the contribution of ARF6 activation on actin cytoskeleton remodeling in breast cancer cells. ARF6 links epidermal growth factor receptor signaling to Rac1 activation and targeting to the leading edge where it activates the SCAR/WAVE complex and regulates ventral actin polymerization during lamellipodia extension. Collectively my work identifies novel molecular mechanisms through which ARF6 contributes to the invasive program of breast tumor cells

L’hépatite B, causée par le virus de l’hépatite B (VHB), est responsable d’un à deux millions de morts chaque année dans le monde. Le VHB occasionne des lésions importantes au niveau du foie, pouvant amener à la cirrhose et au carcinome hépatocellulaire. Ce virus, de la famille des hepadnavirus, contient une capside formée de 240 copies d’une même protéine : la protéine core. Des biopsies de patients infectés par le VHB montrent que la protéine de capside se localise soit dans le noyau soit dans le cytoplasme des cellules infectées. On s’accorde à dire qu’une localisation majoritairement cytoplasmique est liée à une aggravation de la maladie. Nous avons observé que, dans des cellules HuH-7, la protéine core seule est nucléaire alors qu’en contexte viral, elle se localise dans le cytoplasme. Après avoir vérifié que nos observations ne sont pas dues aux conditions de culture des cellules, nous avons démontré que la relocalisation de core est due à des facteurs viraux : la polymérase virale grâce à son domaine TP ainsi que la Tige/Boucle  présente sur l’ARN prégénomique. La localisation de core est aussi influencée par l’état de phosphorylation de ses sérines 157, 170 et 172.Ainsi, nous avons pu montrer à quel point le trafic de core était complexe et qu’il était régulé par divers facteurs viraux et cellulaires. Ces travaux permettront une étude plus approfondie des régulations du trafic intracellulaire de la protéine core et ainsi de faire évoluer plus favorablement l’hépatite B chez les patients infectés. / Hepatitis B is a liver inflammation caused by the Hepatitis B virus (HBV). It is responsible of one to two millions deaths per year in the world. HBV is the cause of important liver damages and may lead to cirrhosis and hepatocellular carcinoma.HBV is a member of hepadnaviral family. It has a capsid composed of 240 copies of the same protein: the core protein. In literature, patients’ biopsies showed that capsid is found either in the nucleus or in the cytoplasm or both compartments of hepatocytes. In general, a cytoplasmic localization is related to an advanced state of the disease.In our study, we observed that in HuH-7 cells, core protein alone has a nuclear localization, whereas in viral context it is essentially found in the cytoplasm. We verified that these observations were not due to culture conditions. Then, we demonstrated that the cytoplasmic localization of core was due to viral factors. The viral polymerase is implied by its TP domain. The second component is the viral pregenomic RNA, by its Epsilon stem loop structure. At last, core localization is also influenced by the phosphorylation state of its serines 157, 170 and 172.Thus, we demonstrated that the core protein traffic is very complex and regulated by different viral and cellular factors. This work will further study the regulation of intracellular trafficking of the core protein and allow a better outcome for the infected patients.

Cette thèse étudie la persistance du conflit angolais entre 1991 et 2002. Elle entend revenir sur les causes de la faillite des processus de paix de Bicesse et de Lusaka. La signature des accords de Bicesse entre le MPLA et l’UNITA, le 31 mai 1991, ne permit guère à l’Angola d’accéder à une paix durable. Après les élections des 29 et 30 septembre 1992, la guerre reprit sur l’ensemble du territoire. Le gouvernement MPLA et l’UNITA signèrent un nouvel accord de paix à Lusaka le 30 novembre 1994. Mais, celui-ci n’eut guère plus de réussite que le précédent malgré l’inauguration d’un Gouvernement d’unité et de réconciliation nationale en avril 1997. Les deux camps s'affrontèrent de nouveau en décembre 1998 et fut alimentée par les entrées d’armes au profit des deux camps, qui finançaient leur effort de guerre grâce au pétrole pour le MPLA et aux diamants pour l’UNITA. L’affaiblissement politique et militaire de l’UNITA permit au MPLA de défaire ce mouvement en tuant son chef le 22 février 2002. / This PhD dissertation examines the persistence of the Angolan conflict between 1991 and 2002. It goes back over the causes of the failure of the Bicesse and Lusaka peace processes. The signing of the Bicesse accords between MPLA and UNITA, on May 31st, 1991, did not permit Angola to reach a lasting peace. After the elections, which took place on September 29 and 30, 1992, the war started again on the whole territory. The MPLA government and UNITA signed a new peace accord in Lusaka on November 30,1994. Nevertheless, it had as little success as the former peace accord, despite the inauguration of a new government of unity and national reconciliation in April 1997. A new war began in December 1998 and was fueled by weapon supplies for the two groups, which financed their war effort thanks to oil resources for MPLA and diamonds for UNITA. UNITA's political and military weakening allowed MPLA to defeat this organization by killing its leader on February 22nd, 2002.

Le travail de thèse présenté dans le manuscrit s’articule autours de plusieurs éléments d’études concernant les modèles macroscopiques de flux de trafic routier à savoir la modélisation, la simulation et la commande. L’objectif de l’étude consiste à atteindre ou à maintenir une circulation automobile fluide sur des voies rapides. Il s’agit donc de s’assurer que le processus de flux de trafic routier reste dans des limites de stabilité et tout en offrant les meilleures performances et qualités de service aux usagers. L’étude repose sur l’analyse de la solution analytique d’une équation dynamique d’évolution du processus afin d’obtenir une fonction de transfert (TF). Le modèle retenu est un modèle macroscopique de flux de trafic du premier ordre du type LWR. L’objectif est d’obtenir une modélisation analytique conforme au modèle du réseau routier, qui dans le cas applicatif retenu est constitué d’un segment en aval d’un péage routier. Une commande du flux de trafic reposant sur le choix d’une stratégie qui satisfait les besoins des usagers sur les autoroutes au niveau des péages a été étudiée. Mettre en place une gestion des axes routier est une nécessité due à la croissance des flux qui ont pour conséquence de provoquer une saturation des voies de circulation. Les congestions apparaissent généralement aux heures de pointe, lors de travaux ou d’incidents. Elles provoquent des retards dans les déplacements des usagers et ont donc des répercutions socio-économiques et sur l’environnement. Il est donc nécessaire de garantir la fluidité du trafic routier par la conception et l’implémentation de stratégies de commande efficaces permettant d’annuler, de réduire, ou de retarder l’apparition des congestions. Une boucle de correction robuste de type CRONE est introduite dans le système de flux de trafic afin de satisfaire les objectifs de qualité requises du réseau routier face aux aléas de circulation et en assurant une circulation fluide, par le contrôle des barrières de péage.La variable de commande proposée est la densité du tronçon en amont du péage. Le résultat obtenu représente un retard pur pour le modèle de trafic comme un système à paramètres distribués. La commande étudiée est une commande robuste d’ordre non-entier associée à un prédicteur de Smith et une compensation du retard. Toutes les études ont été menées en simulation sous Matlab/Simulink. L’étude des réponses temporelles et harmoniques du système de flux de trafic a été réalisée. La stabilité du système et de ses performances ont pu ainsi être abordées. De même l’étude harmonique permet d’assurer que le système présente une marge de stabilité suffisante dans le domaine de variation des paramètres. / This thesis presents research carried out to several elements of the macroscopic traffic flow as the model, the control and the simulation of his control system. The main aims of the realized studies consist to keep the circulation on the high-ways fluid. That means that we must to assure some quality of the process regarding the stability of this process. More over to offer best performances and quality of the traffic services for the users on the ways networks.In our study we use the analytical solution method of the dynamic equation presenting the LWR traffic flow model process, for which we look to obtain transfer function. Our objective is to obtain a conform result to a toll plaza. Furthermore we look to make a choice of appropriate control algorithm to satisfy the traffic network and users’ needs. The traffic flow management needs results from the increasingly of the flows. As consequence of this we can obtain saturation in some places in the road network wildly known as a traffic jam usually in the rush hours, by reason of accident or repairs works. All this provoke a delay of the transportation flow and important environmental after-effect. Therefore it’s very important to assure the fluidity of the traffic using control strategies which will cancel, reduce or delay the traffic jam appearances. Because of all the reasons above, we have proposed a system with non-integer order control algorithm for maintain the traffic fluid by the control of the pikes in the toll plaza. The control variable is the upstream density which will influence on the downstream one. After the analytical solution of the toll plaza model we obtain a delay function which presents the plant in our distributed parameter system. For this system we apply a Smith prediction non-integer control algorithm and moreover we ameliorate this system with a Dead time non-integer order compensator.