Tem sido postulado que os distúrbios psiquiátricos, incluindo a esquizofrenia, estão relacionados com uma redução da expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF). Nos últimos anos um número crescente de estudos clínicos que avaliaram BDNF no sangue (soro ou plasma obtido do sangue, nesta tese também designado como “periférico”) de indivíduos com esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior foram publicados. Nossos objetivos nesta tese foram verificar se o BDNF periférico está diminuído na esquizofrenia em conjunto com as sintomatologias positiva e negativa, e se aumenta posteriormente no decurso de um tratamento com antipsicóticos. Para isso, realizamos duas metanálises distintas de BDNF periférico em esquizofrenia, incluindo um total de 41 estudos e mais de 7.000 participantes. Níveis periféricos de BDNF no soro e no plasma estão moderadamente reduzidos em pessoas com esquizofrenia quando comparados com controles saudáveis a partir do primeiro episódio psicótico, e esta diminuição é acentuada com a progressão da doença. Além disso, a diminuição do BDNF periférico não se correlaciona com a gravidade dos sintomas positivos e negativos No plasma, mas não no soro, os níveis periféricos de BDNF são sempre aumentados após o tratamento com antipsicóticos, independentemente da resposta do paciente ao medicamento. Depois, queríamos verificar a especificidade dos níveis de BDNF no soro e plasma nos transtornos psiquiátricos maiores. Para isso, foi realizada uma metanálise comparativa de 99 estudos de BDNF no soro e plasma na esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, e verificamos que os níveis periféricos de BDNF estão igualmente reduzidos em todas essas condições, mas que ele retorna ao normal durante a fase de remissão de transtorno bipolar e transtorno depressivo maior. Em conclusão, há evidências de que a esquizofrenia está relacionada com níveis alterados de BDNF periférico. Se estes níveis de BDNF estão causalmente relacionados com o desenvolvimento da esquizofrenia ou se eles são apenas um epifenômeno nesta patologia ainda precisa ser determinado. Além disso, os níveis de BDNF no soro e plasma são inespecíficos para a esquizofrenia, transtorno bipolar e transtorno depressivo maior, mas podem ser considerados um biomarcador de atividade de doença nessas condições. / It has been postulated that psychiatric disorders, including schizophrenia, are related with a lower expression of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). In the last few years an increasing number of clinical studies assessing BDNF in serum and plasma of subjects with schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder have been published. The aims in this thesis were to verify if peripheral BDNF is decreased in SZ in tandem with positive and negative symptomatology, and if it increases subsequently in the course of antipsychotic treatment. For this, we conducted two distinct meta-analyses of peripheral BDNF in SZ including a total of 41 studies and more than 7,000 participants. Peripheral BDNF levels in serum and plasma are moderately reduced in persons with SZ when compared to controls following the first episode of psychosis, and this decrease is accentuated with the progression of the disorder. Mostly notably, the extent peripheral BDNF level decrease does not correlate with the severity of positive and negative symptoms. In plasma, but not serum, peripheral BDNF levels are always increased after antipsychotic treatment irrespective of the patient’s response to the medication After, we wanted to verify the specificity of serum and plasma BDNF levels in major psychiatric disorders. For this, we conducted a comparative meta-analysis of 99 studies of serum and plasma BDNF in schizophrenia, bipolar disorder, and major depressive disorder, and verified that peripheral BDNF levels are equally reduced in all these conditions, but that it returns to normal during the remission phase of bipolar disorder and major depressive disorder. In conclusion, there is compelling evidence that SZ is related to altered levels of peripheral BDNF. Whether these BDNF levels are causally related to the development of SZ or if they are merely a pathology epiphenomenon remains to be seen. In addition, serum and plasma BDNF levels are unspecific for schizophrenia, bipolar disorder and major depressive disorder, but can be considered a biomarker of disease activity in these conditions.

O transtorno bipolar (TB) é uma doença crônica, altamente incapacitante e sua fisiopatologia não esta bem esclarecida. Apresenta altas taxas de comorbidades clínicas e risco de suicídio trazendo prejuízos e custos significativos para o indivíduo com a doença e para a sociedade. Existem evidências que relacionam o TB à alterações no fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF- 1) e nos sistemas endócrino e imune. O objetivo deste estudo foi avaliar os níveis séricos de IGF-1 em pacientes bipolares comparados com indivíduos controle e sua relação com a inflamação. Foram selecionados 31 pacientes com TB e 33 controles saudáveis. Foram avaliadas as concentrações séricas de IGF-1, hormônio do crescimento (GH), insulina e fator de necrose tumoral α (TNF-α). Como resultado deste estudo, observamos que os níveis séricos de IGF-1 estavam aumentados em pacientes com TB em relação aos controles (p = 0,001). Não foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas dosagens de insulina, GH e TNF- α. Este estudo sugere uma associação entre IGF-1 na fisiopatologia do transtorno bipolar. É possível que este aumento periférico esteja relacionado com um aumento da resistência do IGF- 1 no SNC, reduzindo assim a sua ação neuroprotetora. / Bipolar disorder (BD) is a chronic, highly debilitating and its pathophysiology is not well understood. It offers high rates of clinical comorbidities and suicide risk causing losses and significant costs to the individual with the disease and society. There is evidence that relates to changes in TB-like growth factor type 1 insulin (IGF-1) and the endocrine and immune systems. The aim of this study was to evaluate serum levels of IGF-1 in bipolar patients compared with control subjects and their relationship to inflammation. We selected 31 patients with TB and 33 healthy controls. Serum concentrations of IGF-1, growth hormone, were evaluated (GH), insulin and tumor necrosis factor α (TNF-α). As a result of this study, we observed that serum levels of IGF-1 were increased in TB patients compared to controls (p = 0.001). No statistically significant differences were found between groups in insulin dosages, GH, and TNF-α. This study suggests an association between IGF-1 in the pathophysiology of bipolar disorder. It is possible that this increase is associated with peripheral increased IGF-1 resistance in the CNS, thus reducing its neuroprotective action.

Introdução: A condição de ser um cuidador de um familiar com transtorno mental pode gerar sentimentos de sobrecarga, estresse e depressão. Entretanto, sabe-se que alguns cuidadores consideram esta situação como recompensadora ou satisfatória. A maior parte das pesquisas com esta população aborda esta experiência de forma dicotômica, utilizando instrumentos de avaliação que implicam em aspectos ou positivos ou negativos. Estudos que abordem conceitos mais neutros e abrangentes, como Qualidade de Vida, se fazem necessários. Objetivos: Comparar a qualidade de vida dos cuidadores de indivíduos com transtorno de humor bipolar (THB) com os cuidadores de indivíduos com esquizofrenia (ESQ). Comparar a qualidade de vida destes cuidadores com os escores normativos de qualidade de vida no Brasil. Identificar fatores sociodemográficos e clínicos tanto dos pacientes como dos cuidadores que estivessem associados com a qualidade de vida destes cuidadores. Métodos: Realizou-se um estudo transversal em ambulatórios especializados em transtornos de humor e esquizofrenia do Hospital Psiquiátrico São Pedro. Foram entrevistados 125 cuidadores, 62 de indivíduos com transtorno de humor bipolar e 63 de indivíduos com esquizofrenia. Dados sociodemográficos e clínicos dos cuidadores e dos pacientes foram avaliados. Os questionários WHOQOL-Bref, o SF-36 e o Beck Depression Inventory foram aplicados nos cuidadores para avaliar o desfecho qualidade de vida e a presença de sintomas depressivos, respectivamente. A Escala Impressão Clínica Global foi utilizada para classificar a gravidade da doença do paciente e foi avaliada de 2 formas, pelo médico e pelo familiar. Resultados: Esta pesquisa sugere que cuidadores de esquizofrênicos apresentam escores mais baixos de QV do que cuidadores de indivíduos bipolares, com maiores diferenças nos domínios do WHOQOL-BREF: físico (ESQ média=55,83+19,57 THB média=67,45+21,18) e relações sociais (ESQ média=50,86+25,50 THB média=60,35+23,80); e no SF-36: aspectos físicos (ESQ md=41,14 THB md=65,16) e emocionais (ESQ md=37,83 THB md=58,06) (p<0,05). Os cuidadores desta amostra apresentaram escores menores de QV quando comparados aos escores normativos de qualidade de vida no Brasil, principalmente nos domínios de aspectos sociais do WHOQOL-BREF e do SF-36 e nos de aspectos emocionais e de saúde mental do SF-36. Quando os grupos de cuidadores foram comparados conforme a gravidade da doença do paciente indicada pelo médico, não houve diferença significativa em nenhum domínio. Entretanto, quando comparados utilizando a gravidade indicada pelo cuidador, houve diferença em quase todos os domínios, com exceção dos domínios físicos. Cuidadores de esquizofrênicos apresentaram maior presença de sintomas depressivos quando comparados com cuidadores de bipolares (66,7% vs. 27,4%) (p<0,001). Na análise de regressão, piores escores de qualidade de vida no cuidador estavam associados ao diagnóstico de esquizofrenia do paciente; gênero feminino, presença de doença clínica e, principalmente, de sintomas depressivos no cuidador. Conclusões: Este estudo demonstrou o prejuízo na QV dos cuidadores de indivíduos com transtorno mental, especialmente na de cuidadores de esquizofrênicos. A elevada prevalência de sintomas depressivos nestes cuidadores é impactante. Estes achados reforçam a relevância da criação e implementação de políticas de saúde que busquem identificar as necessidades específicas destes cuidadores. / Introduction: The condition of being a caregiver of a family member with a mental disorder can generate feelings of burden, stress and depression. However, it is known that some caregivers consider this as satisfactory or rewarding. Most research with this population addresses this experience dichotomously, using assessment tools that imply in aspects or positive or negative. Studies focusing in more neutral and broad concepts such as quality of life are necessary. Objectives: Compare quality of life between caregivers of individuals with bipolar disorder (BD) and caregivers of individuals with schizophrenia (ESQ). Compare quality of life of these caregivers with the normative data of quality of life in Brazil. Identify sociodemographic and clinical factors of patients and caregivers that were associated with quality of life of caregivers. Methods: A cross-sectional study in specialized clinics in mood disorders and schizophrenia at Hospital Psiquiátrico São Pedro. 125 caregivers were interviewed, 62 of individuals with bipolar disorder and 63 of individuals with schizophrenia. Sociodemographic and clinical data of caregivers and patients were evaluated. The WHOQOL-Bref questionnaire, SF-36 and Beck Depression Inventory were applied to the caregivers to assess the outcome quality of life and the presence of depressive symptoms, respectively. The Clinical Global Impression Scale was used to classify the severity of the patient's disease and was evaluated in 2 ways, through the physician and the caregivers. Results: This research suggests that schizophrenic caregivers have lower scores of quality of life than bipolar caregivers, with greater differences in WHOQOL-BREF domains: physical (ESQ mean=55,83+19,57 THB mean=67,45+21,18) and social relations (ESQ mean=50,86 +25,50 THB mean=60,35+23,80); and in SF-36 domains: physical (ESQ md=41,14 THB md=65,16) and emotional aspects (ESQ md=37,83 THB md=58,06) (p <0.05). Caregivers of this sample presented lower quality of life scores when compared to the normative data of quality of life in Brazil, mainly in the domains of social aspects of WHOQOL-BREF and SF-36 and in emotional aspects and mental health of SF-36. When caregivers groups were compared according to the severity of the patient's disease indicated by the physician, there was no significant difference in any domain. However, when compared using the severity indicated by the caregiver, there were differences in almost all domains, except for the physical domains. Caregivers of schizophrenics had more depressive symptoms when compared with bipolar caregivers (66.7% vs. 27.4%) (p <0.001). In the regression model, worse quality of life scores in caregivers were associated with the diagnosis of schizophrenia in patients; female gender, presence of clinical disease and especially of depressive symptoms in the caregiver. Conclusion: This study demonstrated the impairment in quality of life of caregivers of individuals with mental disorders, especially in caregivers of schizophrenics. The high prevalence of depressive symptoms in these caregivers is alarming. These findings reinforce the importance of developing and implementing health policies that seek to identify the specific needs of these caregivers.

Objetivo geral: O objetivo geral desta tese foi comparar o desempenho de memória em tarefas com e sem conteúdo afetivo de pacientes internados com depressão maior, transtorno bipolar do tipo I na fase maníaca e indivíduos saudáveis. Além disso, também foi avaliado o efeito da presença de sintomas psicóticos no desempenho de memória nos dois grupos de pacientes. Métodos: Pacientes com diagnóstico de transtorno do humor de acordo com o DSM VI-TR foram selecionados durante a primeira semana após a internação em uma unidade de internação psiquiátrica de um hospital universitário. Os indivíduos saudáveis foram selecionados aleatoriamente da mesma comunidade onde se localiza o hospital universitário. Para esta tese métodos e resultados são apresentados em dois estudos. O primeiro estudo foi constituído de 78 participantes (24 pacientes com transtorno bipolar do tipo I, 29 com depressão maior e 25 controles saudáveis). O segundo estudo foi composto de 31 pacientes com transtorno bipolar do tipo I (19 com sintomas psicóticos e 12 sem sintomas psicóticos) e 27 indivíduos saudáveis. Nos dois estudos, o desenho foi transversal controlado, e foram selecionados testes de memória para avaliar o desempenho com e sem valência afetiva dos participantes. Os sintomas psiquiátricos também foram avaliados com as escalas: Young, para mania, e de Hamilton, para a depressão. A presença de sintomas psicóticos foi definida pelos critérios do DSM IV-TR. O número de episódios afetivos e o tempo de doença foram controlados nas análises. Resultados: No primeiro estudo, os pacientes com depressão maior apresentaram pior desempenho no MEEM, no teste de memória lógica (imediata e tardia) e no de span de reconhecimento visual do que os indivíduos saudáveis. No teste de span de dígitos, os pacientes com depressão maior apresentaram desempenho mais baixo do que os pacientes com transtorno bipolar e do que os controles. Os pacientes com transtorno bipolar apresentaram escores mais elevados no span de palavras com tom positivo do que os pacientes com depressão maior e controles saudáveis. Efeito significativo do número de episódios afetivos foi observado para este teste (B = -0.13; p = 0,035). Nenhuma outra diferença foi observada para os testes com tom afetivo. No segundo estudo, observou-se uma diferença significativa nos escores do span de palavras com conteúdo afetivo entre os três grupos, controlando para número de episódios de mania (p = 0,042). Pacientes com transtorno bipolar não psicóticos apresentaram escores mais elevados. Houve uma tendência de os pacientes com transtorno bipolar com e sem sintomas psicóticos desempenharem-se de forma mais pobre do que os controles no teste memória lógica de evocação tardia (p = 0,069). Conclusão: Observou-se um efeito de congruência do humor para o span de palavras positivas entre os pacientes com transtorno bipolar, mas não encontramos efeito similar entre os pacientes com depressão maior para os itens negativos. Pacientes com depressão maior apresentaram mais comprometimentos de memória do que os pacientes com transtorno bipolar, enquanto que os pacientes com transtorno bipolar também mostraram comprometimento de memória em relação aos participantes saudáveis. De fato, pacientes com transtorno bipolar não se assemelham aos pacientes deprimidos nos desempenhos em diferentes tarefas de memória, mas dificuldades cognitivas em pacientes com transtorno bipolar podem auxiliar a explicar comprometimentos na função de vida diária. Pacientes com transtorno bipolar com sintomas psicóticos e sem sintomas durante fase maníaca apresentaram fenômeno de congruência do humor em uma tarefa de memória verbal com conteúdo afetivo positivo em relação a indivíduos saudáveis. Evidência nítida de congruência do humor foi observada no grupo de pacientes não psicóticos, sugerindo manifestação mais pura da doença. No entanto, mais estudos são necessários para analisar a natureza diferencial de marcadores específicos do transtorno bipolar nestas duas manifestações. / Objectives: The objective of this study was to compare memory performance in tasks with and without affective content in patients with Major Depressive Disorder, type I Bipolar Disorder (during manic episodes) and healthy individuals. We also evaluated the effect of psychotic symptoms in memory performance on both groups. Methods: Patients with diagnosed mood disorders according to the DSM IV-TR were selected during the first week after admission at the psychiatric ward of a hospital. The healthy individuals were randomly selected from the same community were the hospital is located. Methods and results are divided into two studies. The first study encompassed 78 participants (24 patients with type I Bipolar Disorder, 29 patients with Major Depressive Disorder, and 25 healthy controls). The second study was composed of 31 patients with type I Bipolar Disorder (19 with psychotic symptoms and 12 without) and 27 healthy controls. Both studies were transversal controlled, and we selected memory tests to evaluate performance with and without emotional valence on all patients. The psychiatric symptoms were evaluated using the following scales: Young for mania and Hamilton for depression. The presence of psychotic symptoms was defined by DSM IV-TR criteria. The number of affective episodes and disease length were controlled during the analysis. Results: In the first study, the patients with Major Depressive Disorder presented the worse performance at the MMSE, logic memory test and visual recognition span test than normal control subjects. In the digit span test, patients with Major Depressive Disorder did worse than patients with Bipolar Disorder and healthy controls. Patients with Bipolar Disorder scored higher on the word spam test with positive tone than patients with Major Depressive Disorder and healthy controls. Patients with Bipolar Disorder scored higher on the word spam test with positive tone than patients with Major Depressive Disorder and healthy controls. A significant effect related to the number of affective episodes was observed for this test (B = -0.13; p = 0,035). No other difference was observed on tests with affective tone. On the second study, we observed a significant difference on the word span scores with affective content among the three groups, controlled for the number of manic episodes (p = 0,042). Non-psychotic patients with Bipolar Disorder presented higher scores. Bipolar patients with and without psychotic symptoms tended to perform worse than controls on late evocation memory test (p = 0,069). Conclusion: we observed an effect of humor congruence for the positive word span on bipolar patients, but we did not find the same association on patients with Major Depressive Disorder and negative items. Patients with Major Depressive Disorder presented more memory impairment than patients with Bipolar Disorder, while patients with Bipolar Disorder also showed impairment compared to healthy controls. In fact, patients with Bipolar Disorder are not similar depressed patients when it comes to performance on memory tests, but the cognitive deficit presented by bipolar patients could help explain some daily life difficulties. Bipolar patients with and without psychotic symptoms during the manic episodes a congruent humor phenomenon on a verbal memory task with positive affective content compared to healthy individuals. Clear evidence of humor congruence was observed in the non-psychotic group, suggesting a pure manifestation of the disease. However, more studies are necessary to analyze the differential nature of the specific markers of the Bipolar Disorder in these two manifestations.

Introdução: Existem fortes evidências de um fator genético estar envolvido na etiologia do transtorno bipolar (TB), contudo a interação entre polimorfismos genéticos e alterações bioquímicas permanecem desconhecidas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) parece exercer um papel importante na patofisiologia do TB. Objetivos: O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação do polimorfismo localizado no gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e os níveis séricos desta substância em pacientes com transtorno bipolar. Material e Métodos: Foram selecionados 114 pacientes com TB tipo I de acordo com critério do DSMIV e 137 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo para a análise do polimorfismo val66met do BDNF e do BDNF sérico. Suas associações foram medidas através da análise de variância (ANOVA).Resultados: Não houve diferenças significativas na freqüência dos genótipos do polimorfismo val66met do BDNF entre pacientes e controles (p>0.05; teste Qui-quadrado). Não foi encontrada associação entre o polimorfismo do gene do BDNF e o diagnósticode transtorno bipolar(eutímicos) nos níveis séricos de BDNF (p=0.34; ANOVA Fatorial) Conclusão: O polimorfismo do BDNF val66met parece não interferir no nível sérico de BDNF em pacientes bipolares em tratamento e controles sem TB, sugerindo que a variante BDNFMet não diminui a secreção constitutiva; possivelmente este polimorfismo do BDNF exerça alguma influencia nos níveis séricos do BDNF durante os episódios agudos da doença. / Introduction: There is strong evidence demonstrating that genetic inheritance is associated with higher susceptibility to bipolar disorder (BD) but the interaction between gene polymorphisms and biochemical changes remains largely unknown. The brainderived neurotrophic factor (BDNF) may play a role in the pathophysiology of BD. Objectives: The aim of the present study was to evaluate the association between BDNF polymorphism val66met and its serum levels in bipolar patients. Methods: One hundred and seven Caucasian type-I bipolar patients were recruited from the Bipolar Disorders Program and underwent Structured Clinical Interview for DSMIV- Axis I for diagnosis. The subjects were matched by age, gender and education with137 controls without BD. The association between BDNF serum levels and polymorphism was analysed by ANOVA. Results: No significant differences were found in the frequency of the BDNF val66met genotype or allele distribution between patients and controls (p>0.05; Chi-square test). We have found no significant interaction between BDNF polymorphism anddiagnostic status (bipolar disorder and controls) on serum BDNF levels (p=0.34; Factorial ANOVA) Conclusion: BDNF val66met polymorphism does not affect serum BDNF levels in a sample of mostly euthymic BD subjects currently on medication. Considering that the BDNFMet variant decreases only the activity-dependent but not the constitutive BDNF secretion, it is conceivable that BDNF polymorphism may exert some influence on serum BDNF levels during acute mood episodes.

O Transtorno Afetivo Bipolar (TAB), conhecido por sua cronicidade, complexidade e altos índices de morbidade e mortalidade, é uma das principais causas de incapacitação no mundo, gerando um impacto significativo na qualidade de vida dos portadores, bem como uma grande carga para a família e a sociedade em geral. Há evidências crescentes de que o curso desse transtorno pode ser modificado por abordagens psicoterápicas, tais como a psicoeducação, que promove o aumento do funcionamento social e ocupacional, bem como da capacidade de manejarem situações estressantes. Assim, o objetivo deste trabalho foi identificar as implicações do grupo de psicoeducação no cotidiano dos portadores de Transtorno Afetivo Bipolar. Para tanto, optamos pelo estudo de natureza qualitativa, do tipo Estudo de Caso. Foram incluídos neste estudo doze sujeitos portadores de TAB que tiveram pelo menos seis participações no Grupo de Psicoeducação desenvolvido na Faculdade de Medicina de São José do Rio Preto (FAMERP). Para coleta de dados foram realizadas entrevistas semi-estruturadas, gravadas, transcritas na íntegra pela própria pesquisadora e, posteriormente trabalhadas por meio da Análise Temática. Os resultados apontaram para as conseqüências do TAB na vida das pessoas no que se refere às modificações da rotina, ao desejo de encontrar a causa de todo o sofrimento, ao preconceito sofrido dentro e fora da família, ao sentimento de culpa vivenciado pelo portador, bem como à influência nos relacionamentos interpessoais, nos estudos e no trabalho. Além disso, ao vivenciar o tratamento, é o notório o histórico de não adesão, as experiências negativas em relação a algumas formas de tratamento, a supervalorização do tratamento medicamentoso, o forte desejo de cura e a busca de outras formas de ajuda. Quanto às implicações do grupo de psicoeducação no cotidiano de portadores de TAB, este estudo demonstrou que tal experiência grupal favoreceu a aquisição de conhecimento sobre o TAB; a conscientização da doença e adesão ao tratamento; a realização de mudanças positivas na vida; a possibilidade de ajudarem outros portadores a se beneficiarem do aprendizado construído no grupo; a descoberta de outras realidades e estratégias de enfrentamento, obtidas por meio da troca de experiências entre os participantes; o desejo de ampliarem as possibilidades de acesso à informação pela comunidade.Compreender a percepção desses indivíduos sobre a influência do grupo no dia a dia deles favorecerá o enriquecimento deste programa de extensão à comunidade e, assim, contribuir para a prática em saúde mental neste momento de transformações e construção do paradigma psicossocial. / The Bipolar Affective Disorder (BD), known for its chronicity, complexity and high levels of morbidity and mortality, is one of the main causes of incapability in the world, generating a significant impact in the sick people\'s lives, as well as a great burden to the family and to the society in general. There are increasingly evidences that this disorder course can be changed by psychoterapic approaches, such as the psychoeducation, that promotes the increase of the occupational and social functioning, as well as the capacity to deal with stressful situations. Therefore, this study aim was to indentisy the implications of the psychoeducation group in the daily lives of the people with Bipolar Affective Disorder. For this, we opted for a qualitative nature study, like Case Study. Twelve people with Bipolar Affective Disorder, who attended the Psychoeducation Group developed in the Medicine University at São José do Rio Preto (FAMERP), were included in this study. In order to collect the data, some semi-structered, recorded interviews, whole transcripted by the researcher, were made and later on they were considered by means Subject Matter Analysis. The results pointed to the consequences of the BD in people\'s lives related to the routine change, the hope to find the cause of all the suffering, the prejudice suffered inside and outside the family, the guilt feeling the sick ones have, as well as the influence in the interpersonal relationships, in the study and in the job. Besides it, as they live the treatment, it is notorious the not adherence historic, the negative experiences related to some ways of help, the overestimation of the medicine treatment, the strong hope of cure and the search for other kinds of help. Related to the implications of the psychoeducation group in the daily life of people with BD, this study showed that such group experience favored the acquisition of knowledge about BD; the sickness awareness and adherence to the treatment; the fulfillment of positive changes in life, the possibility to help other sick people and benefit from the learning built in the group; the discovery of other realities and facing strtategies, obtained by means of experience exchanges among the participants; the hope to extend the possibilities to access information by means of the community. Comprehending these subjects perceptions on the group influence in their daily lives will favor the enrichment of this program focused on the community and then contribute to the mental health practice at this moment of transformations and building of a psychosocial paradigm.

Introdução: Existem fortes evidências de um fator genético estar envolvido na etiologia do transtorno bipolar (TB), contudo a interação entre polimorfismos genéticos e alterações bioquímicas permanecem desconhecidas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) parece exercer um papel importante na patofisiologia do TB. Objetivos: O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação do polimorfismo localizado no gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e os níveis séricos desta substância em pacientes com transtorno bipolar. Material e Métodos: Foram selecionados 114 pacientes com TB tipo I de acordo com critério do DSMIV e 137 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo para a análise do polimorfismo val66met do BDNF e do BDNF sérico. Suas associações foram medidas através da análise de variância (ANOVA).Resultados: Não houve diferenças significativas na freqüência dos genótipos do polimorfismo val66met do BDNF entre pacientes e controles (p>0.05; teste Qui-quadrado). Não foi encontrada associação entre o polimorfismo do gene do BDNF e o diagnósticode transtorno bipolar(eutímicos) nos níveis séricos de BDNF (p=0.34; ANOVA Fatorial) Conclusão: O polimorfismo do BDNF val66met parece não interferir no nível sérico de BDNF em pacientes bipolares em tratamento e controles sem TB, sugerindo que a variante BDNFMet não diminui a secreção constitutiva; possivelmente este polimorfismo do BDNF exerça alguma influencia nos níveis séricos do BDNF durante os episódios agudos da doença. / Introduction: There is strong evidence demonstrating that genetic inheritance is associated with higher susceptibility to bipolar disorder (BD) but the interaction between gene polymorphisms and biochemical changes remains largely unknown. The brainderived neurotrophic factor (BDNF) may play a role in the pathophysiology of BD. Objectives: The aim of the present study was to evaluate the association between BDNF polymorphism val66met and its serum levels in bipolar patients. Methods: One hundred and seven Caucasian type-I bipolar patients were recruited from the Bipolar Disorders Program and underwent Structured Clinical Interview for DSMIV- Axis I for diagnosis. The subjects were matched by age, gender and education with137 controls without BD. The association between BDNF serum levels and polymorphism was analysed by ANOVA. Results: No significant differences were found in the frequency of the BDNF val66met genotype or allele distribution between patients and controls (p>0.05; Chi-square test). We have found no significant interaction between BDNF polymorphism anddiagnostic status (bipolar disorder and controls) on serum BDNF levels (p=0.34; Factorial ANOVA) Conclusion: BDNF val66met polymorphism does not affect serum BDNF levels in a sample of mostly euthymic BD subjects currently on medication. Considering that the BDNFMet variant decreases only the activity-dependent but not the constitutive BDNF secretion, it is conceivable that BDNF polymorphism may exert some influence on serum BDNF levels during acute mood episodes.

O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

Objetivo geral: O objetivo geral desta tese foi comparar o desempenho de memória em tarefas com e sem conteúdo afetivo de pacientes internados com depressão maior, transtorno bipolar do tipo I na fase maníaca e indivíduos saudáveis. Além disso, também foi avaliado o efeito da presença de sintomas psicóticos no desempenho de memória nos dois grupos de pacientes. Métodos: Pacientes com diagnóstico de transtorno do humor de acordo com o DSM VI-TR foram selecionados durante a primeira semana após a internação em uma unidade de internação psiquiátrica de um hospital universitário. Os indivíduos saudáveis foram selecionados aleatoriamente da mesma comunidade onde se localiza o hospital universitário. Para esta tese métodos e resultados são apresentados em dois estudos. O primeiro estudo foi constituído de 78 participantes (24 pacientes com transtorno bipolar do tipo I, 29 com depressão maior e 25 controles saudáveis). O segundo estudo foi composto de 31 pacientes com transtorno bipolar do tipo I (19 com sintomas psicóticos e 12 sem sintomas psicóticos) e 27 indivíduos saudáveis. Nos dois estudos, o desenho foi transversal controlado, e foram selecionados testes de memória para avaliar o desempenho com e sem valência afetiva dos participantes. Os sintomas psiquiátricos também foram avaliados com as escalas: Young, para mania, e de Hamilton, para a depressão. A presença de sintomas psicóticos foi definida pelos critérios do DSM IV-TR. O número de episódios afetivos e o tempo de doença foram controlados nas análises. Resultados: No primeiro estudo, os pacientes com depressão maior apresentaram pior desempenho no MEEM, no teste de memória lógica (imediata e tardia) e no de span de reconhecimento visual do que os indivíduos saudáveis. No teste de span de dígitos, os pacientes com depressão maior apresentaram desempenho mais baixo do que os pacientes com transtorno bipolar e do que os controles. Os pacientes com transtorno bipolar apresentaram escores mais elevados no span de palavras com tom positivo do que os pacientes com depressão maior e controles saudáveis. Efeito significativo do número de episódios afetivos foi observado para este teste (B = -0.13; p = 0,035). Nenhuma outra diferença foi observada para os testes com tom afetivo. No segundo estudo, observou-se uma diferença significativa nos escores do span de palavras com conteúdo afetivo entre os três grupos, controlando para número de episódios de mania (p = 0,042). Pacientes com transtorno bipolar não psicóticos apresentaram escores mais elevados. Houve uma tendência de os pacientes com transtorno bipolar com e sem sintomas psicóticos desempenharem-se de forma mais pobre do que os controles no teste memória lógica de evocação tardia (p = 0,069). Conclusão: Observou-se um efeito de congruência do humor para o span de palavras positivas entre os pacientes com transtorno bipolar, mas não encontramos efeito similar entre os pacientes com depressão maior para os itens negativos. Pacientes com depressão maior apresentaram mais comprometimentos de memória do que os pacientes com transtorno bipolar, enquanto que os pacientes com transtorno bipolar também mostraram comprometimento de memória em relação aos participantes saudáveis. De fato, pacientes com transtorno bipolar não se assemelham aos pacientes deprimidos nos desempenhos em diferentes tarefas de memória, mas dificuldades cognitivas em pacientes com transtorno bipolar podem auxiliar a explicar comprometimentos na função de vida diária. Pacientes com transtorno bipolar com sintomas psicóticos e sem sintomas durante fase maníaca apresentaram fenômeno de congruência do humor em uma tarefa de memória verbal com conteúdo afetivo positivo em relação a indivíduos saudáveis. Evidência nítida de congruência do humor foi observada no grupo de pacientes não psicóticos, sugerindo manifestação mais pura da doença. No entanto, mais estudos são necessários para analisar a natureza diferencial de marcadores específicos do transtorno bipolar nestas duas manifestações. / Objectives: The objective of this study was to compare memory performance in tasks with and without affective content in patients with Major Depressive Disorder, type I Bipolar Disorder (during manic episodes) and healthy individuals. We also evaluated the effect of psychotic symptoms in memory performance on both groups. Methods: Patients with diagnosed mood disorders according to the DSM IV-TR were selected during the first week after admission at the psychiatric ward of a hospital. The healthy individuals were randomly selected from the same community were the hospital is located. Methods and results are divided into two studies. The first study encompassed 78 participants (24 patients with type I Bipolar Disorder, 29 patients with Major Depressive Disorder, and 25 healthy controls). The second study was composed of 31 patients with type I Bipolar Disorder (19 with psychotic symptoms and 12 without) and 27 healthy controls. Both studies were transversal controlled, and we selected memory tests to evaluate performance with and without emotional valence on all patients. The psychiatric symptoms were evaluated using the following scales: Young for mania and Hamilton for depression. The presence of psychotic symptoms was defined by DSM IV-TR criteria. The number of affective episodes and disease length were controlled during the analysis. Results: In the first study, the patients with Major Depressive Disorder presented the worse performance at the MMSE, logic memory test and visual recognition span test than normal control subjects. In the digit span test, patients with Major Depressive Disorder did worse than patients with Bipolar Disorder and healthy controls. Patients with Bipolar Disorder scored higher on the word spam test with positive tone than patients with Major Depressive Disorder and healthy controls. Patients with Bipolar Disorder scored higher on the word spam test with positive tone than patients with Major Depressive Disorder and healthy controls. A significant effect related to the number of affective episodes was observed for this test (B = -0.13; p = 0,035). No other difference was observed on tests with affective tone. On the second study, we observed a significant difference on the word span scores with affective content among the three groups, controlled for the number of manic episodes (p = 0,042). Non-psychotic patients with Bipolar Disorder presented higher scores. Bipolar patients with and without psychotic symptoms tended to perform worse than controls on late evocation memory test (p = 0,069). Conclusion: we observed an effect of humor congruence for the positive word span on bipolar patients, but we did not find the same association on patients with Major Depressive Disorder and negative items. Patients with Major Depressive Disorder presented more memory impairment than patients with Bipolar Disorder, while patients with Bipolar Disorder also showed impairment compared to healthy controls. In fact, patients with Bipolar Disorder are not similar depressed patients when it comes to performance on memory tests, but the cognitive deficit presented by bipolar patients could help explain some daily life difficulties. Bipolar patients with and without psychotic symptoms during the manic episodes a congruent humor phenomenon on a verbal memory task with positive affective content compared to healthy individuals. Clear evidence of humor congruence was observed in the non-psychotic group, suggesting a pure manifestation of the disease. However, more studies are necessary to analyze the differential nature of the specific markers of the Bipolar Disorder in these two manifestations.