O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

O transtorno bipolar (TB) é caracterizado como um grave transtorno psiquiátrico, que apresenta curso crônico com notável prejuízo cognitivo e funcional nos pacientes. Nesta tese, através de duas revisões avaliamos as alterações de marcadores periféricos de estresse oxidativo, neurotrofinas e inflamação presentes em pacientes com TB e discutimos o envolvimento destes na toxicidade sistêmica, bem como uma possível associação destas alterações com as disfunções cognitivas e funcionais apresentadas pelos pacientes ao longo do transtorno. Neste sentido, muitos estudos têm sido realizados buscando compreender a fisiopatologia do TB, no entanto, para o estabelecimento de um modelo in vitro é necessário ter um modelo celular adequado e um desafio que possa mimetizar a fisiopatologia da doença. Neste contexto, não há na literatura, até o momento, um modelo adequado que compreenda toda a complexidade dos sintomas do TB, por isso o objetivo geral desta tese consistiu na caracterização gênica do modelo in vitro de diferenciação celular da linhagem de neuroblastoma humano SH-SY5Y, induzido por ácido retinóico, e a busca por um modelo experimental para a avaliação da toxicidade sistêmica apresentada pelos pacientes com TB. O modelo de diferenciação foi avaliado através da técnica de microarranjo, onde verificamos que nas células diferenciadas há maior expressão de processos biológicos envolvidos no desenvolvimento neuronal, enquanto nas células indiferenciadas observamos maior expressão de processos biológicos relacionados a proliferação e manutenção celular. Ainda, genes relacionados a função sináptica e a síntese dopaminérgica estavam mais expressos nas células diferenciadas. Estes achados contribuem para a validação de um modelo de origem humana, de fácil manuseio e que apresenta perfil neuronal; auxiliando assim no estudo de doenças que acometem o sistema nervoso central, dentre elas o TB. Para avaliar o perfil de toxicidade no soro de pacientes bipolares, tratamos as células SH-SY5Y diferenciadas com soro de pacientes com TB, tanto em estágio inicial quanto avançado do transtorno. Como resultado, verificamos que o soro dos pacientes em estágio avançado apresenta maior toxicidade quando comparado ao soro de indivíduos controles por causar uma diminuição da viabilidade celular e uma diminuição na densidade de neuritos. Analisados em conjunto, os achados desta tese apontam para um novo modelo in vitro para analisar a fisiopatologia do TB, bem como o efeito de medicações e vias metabólicas envolvidas. Além disso, corroboram com dados prévios da literatura de que perifericamente os pacientes apresentam um índice de toxicidade relevante quando comparado a indivíduos controles e que este índice estaria relacionado a progressão do transtorno. / Bipolar disorder (BD) is characterized as a serious psychiatric disorder that presents chronic course with remarkable cognitive and functional impairment. In this thesis, we analyzed in two reviews the changes in peripheral markers of oxidative stress, neurotrophins and inflammation, discussing their involvement in systemic toxicity, as well as a possible association of these changes with the cognitive and functional impairment presented by BD patients throughout the disorder. In this sense, many studies have been performed seeking to understand the pathophysiology of this illness. Moreover, research on BD and drug development is hampered by the lack of suitable in vitro models. To counteract this, many attempts to explore patient-derived samples have been undertaken, resulting in partial reproduction of disease aspects. However, still does not exist in the literature a suitable model to understand the complexity of the BD symptoms. Therefore, the aims of this thesis was to evaluate the differential gene expression of the cell differentiation model of human neuroblastoma cell line SH-SY5Y, induced by retinoic acid, and the search for an experimental model for the evaluation of systemic toxicity in patients with BD. The differentiation model was assessed by microarray analysis and we found that the differentiated cells had increased expression of biological processes involved in neuronal development, while undifferentiated cells showed higher expression of biological processes related to cellular proliferation and maintenance. Also, genes related to the synaptic function and dopaminergic synthesis were more expressed in differentiated cells. These findings contribute to the validation of a cellular model from human source, easy handling and featuring neuronal profile; thereby aiding in the study of diseases that affect the central nervous system, including BD. In order to evaluate the toxicity profile in serum of bipolar patients, differentiated SH-SY5Y cells were treated with sera of BD patients in early and late stages of the disorder. As a result, for the first time in the literature, it has been verified the potential neurotoxicity of bipolar patients serum directly in human cells with a neuronal profile and we found that the serum of patients at late stage would present higher toxicity when compared to the control sera, causing a decrease in cell viability and a reduced neurite outgrowth density. Taken together, the findings of this thesis point to a new in vitro model to analyze the pathophysiology of BD, as well as the effect of medications and metabolic pathways involved in this disorder. Moreover, corroborate previous peripherally data found in the literature where patients would have a toxicity index compared to control subjects and that this index would be related to the progression of the disorder.

O presente estudo avaliou um grupo de pacientes com transtorno do humor bipolar (THB), episódio depressivo, através de uma bateria de testes neuropsicológicos – Dígitos da Escala Wechsler de Inteligência para Adultos, 3ª edição (WAIS-III) e Wisconsin Card Sorting Test (WCST) –, escala de funcionalidade – Functioning Assessment Short Test (FAST) – e escala de sintomas depressivos – Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) – e o comparou com um grupo de controles saudáveis. Obtiveram-se como resultados déficits cognitivos significativos no grupo dos pacientes com THB, no que se refere à memória imediata e de trabalho e funções executivas, quando comparados aos controles saudáveis. Também se encontrou uma correlação entre funcionalidade, sintomatologia depressiva e déficits na memória de trabalho e funcionamento executivo. Estes achados levantam a hipótese de que as dificuldades cognitivas e sintomas depressivos interferem significativamente no funcionamento laboral, afetivo e social dos pacientes com THB. / The present study evaluated a group of patients with Bipolar Disorder (BD), major depressive episode, through a battery of neuropsychological tests - Digits of the Wechsler Intelligence Scale for Adults, 3rd edition (WAIS-III) and Wisconsin Card Sorting Test (WCST) - scale functionality - Functioning Assessment Short Test (FAST) - and scale of depressive symptoms - Montgomery-Asberg Depression Rating scale (MADRS) - and compared with a group of healthy controls. Results were obtained as significant cognitive deficits in the patients with BD, with regard to the immediate and working memory and executive functions compared to healthy controls. We also found a correlation between functionality, depressive symptoms and deficits in working memory and executive functioning. These findings raise the hypothesis that the cognitive and depressive symptoms significantly interfere with work functioning, affective and social development of BD patients.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma das doenças mais incapacitantes no mundo. É frequentemente acompanhado de comorbidades, tanto clínicas quanto psiquiátricas. Ansiedade é uma das comorbidades mais prevalente em TB, e o tratamento é difícil, pois as medicações podem induzir mania. Portanto, os métodos alternativos com potencial para melhorar sintomas ansiosos são muito importantes. Respiração profunda (RP) é uma técnica simples, que não necessita de grandes investimentos, não precisa de espaço específico. A respiração profunda tem grande potencial para o tratamento de transtornos psicológicos, porém a literatura ainda carece de avaliações dos benefícios e um protocolo definido de RP, com tempo de duração e frequência dos exercícios respiratórios. Essa dissertação tem como objetivo geral avaliar os efeitos de um protocolo de exercícios de respiração profunda em pacientes com Transtorno Bipolar. Os pacientes realizaram sete encontros, sendo três destes para avaliação (antes e após aplicação do protocolo e um mês após protocolo) e quatro para intervenção. Foi utilizado o programa estatístico R para compilação e análise dos dados. Vinte pacientes aceitaram participar do estudo e realizaram a avaliação pré-intervenção, porém quatorze pacientes completaram o protocolo, sendo que 3 desistiram devido a questões de logística e 3 foram excluídos do estudo por não atenderem todos os critérios de inclusão. As escalas HAM-A, BECK-A, HAM-D e YMRS tiveram diferenças significativas pré, pós-intervenção e follow-up. Os resultados indicam que o protocolo de Respiração Profunda é efetivo na redução dos níveis de ansiedade em pacientes com Transtorno Bipolar. O protocolo de Respiração Profunda não tem efeitos colaterais e pode ser aplicado para aliviar os sintomas de ansiedade em pacientes com Transtorno Bipolar. / Bipolar Disorder (BD) is one of the most disabling diseases in the world. It is often accompanied by comorbidities, both clinical and psychiatric. Anxiety is one of the most prevalent comorbidities in BD, and treatment is difficult as medications can induce mania. Therefore, alternative methods with potential for improving anxiety symptoms are very important. Deep breathing (DB) is a simple technique that does not require large investments, does not need specific space. Deep breathing has great potential for the treatment of psychological disorders, but the literature still lacks benefits assessments and a defined DB protocol, with duration and frequency of breathing exercises. This project aims to evaluate the effects of a protocol of deep breathing exercises in patients with Bipolar Disorder. The patients performed seven meetings, three of which were for evaluation (before and after the application of the protocol and one day after the protocol) and four for the intervention. The statistical program R was used for data compilation and analysis. Twenty patients accepted to participate in the study and carried out the pre-intervention evaluation, but fourteen patients completed the protocol, three of whom gave up due to logistics issues and three were excluded from the study because they did not meet all the inclusion criteria. The HAM-A, BECK-A, HAM-D and YMRS scales had significant pre, post-intervention, and follow-up differences. The results indicate that the Deep Breathing protocol is effective in reducing anxiety levels in patients with Bipolar Disorder. The Deep Breathing protocol has no negative side effects and can be applied to alleviate anxiety symptoms in patients with Bipolar Disorder.

O Transtorno Bipolar é uma doença crônica e grave que apresenta curso episódico e alto impacto sobre a funcionalidade do paciente. Possui potencial para alto grau de severidade, recorrência e intensidade e estima-se que sua prevalência ao longo da vida seja de 2,4% da população mundial. A fisiopatologia deste transtorno ainda não é bem compreendida e ainda o fármaco de primeira escolha é o lítio, embora tampouco seja claro seu mecanismo de ação. O sistema purinérgico principalmente devido a suas ações sobre neuroproteção, inflamação e ativação microglial se destaca como uma via promissora de novos alvos terapêuticos, especialmente o receptor purinérgico P2X7 (P2X7R). Dessa maneira, o objetivo desta tese é caracterizar o envolvimento do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar. De maneira geral, avaliamos metabólitos do sistema purinérgico em soro de pacientes e controles, correlacionando com dados clínicos. Avaliamos a frequência do polimorfismo do P2RX7 1513A>C em pacientes e controles. Realizamos um modelo animal farmacológico de mania e investigamos o envolvimento do P2X7R neste modelo e por último buscamos melhor compreender a ação neuroprotetora do lítio verificando a participação purinérgica. Nossos resultados primeiramente nos mostraram uma diminuição nos níveis de adenosina em pacientes em comparação a controles e uma importante correlação inversa entre os níveis de adenosina e a piora dos sintomas. Demonstramos ainda que pacientes com transtorno bipolar apresentam diminuição na frequência do alelo 1513C e o potencial aumento na frequência do genótipo 1513AA e 1513AA/AC em relação aos controles configurando um pior prognóstico de aumento da forma mais ativa do receptor. Também mostramos que o P2X7R possui um papel importante no estabelecimento do modelo de mania, modulando principalmente a via dopaminérgica que é refletida na mudança comportamental observada pelo modelo e por último, o lítio foi capaz de prevenir a resposta de insulto nas células neuronais (linhagem PC-12) e não foi capaz de prevenir a ativação mediada pelo P2X7R em células microgliais (linhagem N9), indicando uma resposta celular diferenciada. Podemos concluir que de maneira translacional conseguimos demonstrar a participação do sistema purinérgico na fisiopatologia do transtorno bipolar, sugerindo ainda um possível biomarcador tanto para diagnóstico como para progressão da doença, os níveis séricos de adenosina, e ainda um potencial biomarcador genético de predição e diagnóstico da doença, o polimorfismo do P2X7R 1513A>C, assim como contribuímos para o entendimento do mecanismo de ação do lítio e definimos um potencial novo alvo terapêutico para o transtorno, o receptor P2X7. / Bipolar Disorder is a severe and chronic psychiatric disorder that presents an episodic course and high impact on the patient's functionality. It has potential for a high degree of severity, recurrence and intensity. The prevalence throughout life of bipolar disorder is 2.4% of the world population. The pathophysiology of this disorder is still not well understood and the drug of first choice is lithium, although its mechanism of action is not clear. The purinergic system mainly due to its actions on neuroprotection, inflammation and microglial activation stands out as a promising pathway for new therapeutic targets, especially the purinergic receptor P2X7 (P2X7R). Thus, the purpose of this thesis is to characterize the involvement of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. In general, we evaluated purinergic system metabolites in serum from bipolar disorder patients and healthy controls, correlating with clinical data. We evaluated the frequency of P2RX7 1513A>C polymorphism in bipolar disorder patients and in healthy subjects. We performed a pharmacological animal model of mania and investigated the involvement of the P2X7 purinergic receptor in this model and finally we sought to better understand the neuroprotective action of lithium by verifying the purinergic participation. Our results primarily showed a decrease in adenosine levels in patients compared to controls and a significant inverse correlation between adenosine levels and worsening of symptoms. We also demonstrated that patients with bipolar disorder present a decrease in the frequency of the 1513C allele and the potential increase in the frequency of genotype 1513AA and 1513AA/AC in relation to controls, setting a worse prognosis of the most active form of the receptor. We also showed that P2X7R plays an important role in the establishment of the mania model, modulating mainly the dopaminergic pathway that is reflected in the behavioral change observed by the model. Finally, lithium was able to prevent the insult response in neuronal cells (PC-12 lineage) and was not capable of preventing P2X7R-mediated activation in microglial cells (N9 lineage), indicating a differentiated cellular response. We can conclude that in a translational way we could demonstrate the participation of the purinergic system in the pathophysiology of bipolar disorder. We also suggested a possible biomarker for both diagnosis and progression of the disorder, the serum adenosine levels, and a potential genetic marker for prediction and diagnosis, the polymorphism of P2X7R 1513A>C. Lastly we contributed to the understanding of lithium action mechanism and defined a potential new therapeutic target for the disorder, the P2X7 receptor.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Os transtornos psiquiátricos são um problema de saúde pública, ocupando cinco das dez principais causas de incapacitação no mundo. O transtorno bipolar (TB) é um transtorno de humor, segundo o DSM-IV (manual diagnóstico e estatístico de doenças mentais), o qual afeta cerca de 1% da população mundial. O TB do tipo I (TBI) é o mais frequente entre os TBs e é caracterizado pela presença de episódios maníacos ou mistos acompanhados por episódios depressivos. Assim como outros transtornos psiquiátricos, como a depressão, ansiedade e esquizofrenia, o TB representa um importante fator de risco cardiovascular, e pacientes com este transtorno apresentam mortalidade cardiovascular duas vezes maior que a população em geral. No entanto, os exatos mecanismos envolvidos nesta relação permanecem desconhecidos. Estudos sugerem o envolvimento da via L-arginina-óxido nitrico (NO) na patofisiologia do TB. O NO é responsável por diversas funções fisiológicas, incluindo a inibição da função plaquetária. A L-arginina, sua precursora, é transportada em plaquetas pelo carreador y+L, ativando a enzima NO sintase (NOS), a qual produz NO e e L-citrulina. Uma vez produzido, o NO ativa a enzima guanilato ciclase (GC), levando ao aumento dos níveis de guanosina monofosfato cíclica (GMPc). Adicionalmente, a L-arginina não é exclusivamente utilizada pela NOS, ela também pode ser metabolizada pela arginase e produzir L-ornitina e uréia. A biodisponibilidade do NO depende tanto de sua síntese como de sua degradação pelo estresse oxidativo ou pela inflamação. O objetivo deste estudo foi investigar detalhadamente a via L-arginina-NO-GMPc em plaquetas de pacientes com TBI, a expressão da arginase e outros marcadores de estresse oxidativo e inflamação. Vinte e oito pacientes com TB e dez indivíduos saudáveis foram incluídos no estudo. Nossos estudos mostraram uma redução da atividade da NOS em todos os grupos de pacientes bipolares (fases de eutimia, depressão e mania), quando comparados aos controles. Isto ocorreu na presença de concentrações normais do substrato e de seu transporte, e da expressão inalterada das isoformas eNOS e iNOS. A expressão da arginase II não diferiu entre os grupos estudados, indicando que a disponibilidade da L-arginina não está sendo desviada para o ciclo de uréia em plaquetas. A produção reduzida de GMPc foi observada mesmo com a expressão inalterada da GC. A atividade e marcadores de estresse oxidativo, avaliada através da quantificação da oxidação de proteínas e atividade da catalase, não foram modificadas em plaquetas de pacientes com TB, enquanto que a atividade da SOD estava aumentada em todas as fases. Os níveis séricos da proteína C-reativa (PCR), um marcador inflamatório, estão aumentados em pacientes maníacos, comparados aos controles. A reduzida produção de NO observada em plaquetas de pacientes bipolares pode ser um elo entre esta complexa associação entre TB e a doença cardiovascular. / Psychiatric disorders are public health problems, ocuppying five of ten major causes of incapacitation in the world. Bipolar disorder (BD) is a mood disorder, according to DMS-IV (Diagnostic and Statistic Manual of Mental Disease), which affects about 1% of world population. Bipolar I disorder (BDI) is the most frequent among the BDs and is characterized by the presence of manic or mixed episodes accompanied by depressive episodes. Similarly to other psychiatric disorders, such as depression, anxiety and schizophrenia, BD represents an important cardiovascular risk factor, and patients with this disorder have twice the cardiovascular mortality expected from general population. However, the exact mechanisms underlying this relationship remain unknown. Studies suggest the involvement of L-arginine-nitric oxide (NO) pathway on the pathogenesis of BD. NO is responsible for several physiological functions, including platelet function inhibition. L-arginine, its precursor, is transported into platelets by y+L carrier, and activates the enzyme NO synthase (NOS), which produces NO and L-citrulline. Once produced, NO activates the enzyme guanilyl cyclase (GC), increasing cyclic guanosine monophosphate (cGMP) levels. Additionally, L-arginine is not exclusively used by NOS, it can also be metabolized by arginase and produce L-ornithine and urea. NO bioavailability depends on both its synthesis and its degradation by oxidative stress and inflammation. The aim of this study was to investigate in detail L-arginine-NO-cGMP pathway in platelets of BDI patients, arginase expression and other markers that can affect NO bioavailability, such as oxidative stress and inflammation. Twenty eight patients with BD and ten healthy volunteers were included in this study. Our results showed decreased NOS activity in all groups of BDI patients (euthymic, depressive and manic episodes), when compared with controls. This occurred in the presence of normal substrate concentrations and unchanged expressions of eNOS and iNOS isoforms. Arginase II expression was not different between studied groups, indicating that L-arginine availability is not shifted to urea cycle in platelets. Decreased GMPc production was observed even in inalthered expression of GC. Activity and oxidative stress markers, evaluated through protein oxidation quantification and SOD and catalase activity, were not modified in platelets of BD patients while SOD activity was increased in all groups. Serum C-reactive protein (CRP) levels, an inflammatory marker, were higher in manic patients, compared with controls. The reduced production of NO observed in platelets of bipolar patients can be a link in this complex association between BD and cardiovascular disease.

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior / Bipolar disorder (BD) is a severe psychiatric disorder, recurrent, characterized by mood swings and involves neurochemical, cognitive, psychological, functional, family and socioeconomic factors. The literature describes impairments in multiple cognitive domains in patients with BD, which may persist even during periods of euthymia. Executive functions involves cognitive sub-processes, among them self-regulation, mental flexibility, decision making, selective attention and inhibitory control. These functions are impaired in BD, but there is no consensus on the persistence of deficits in euthymia. It is understood that such impairments affect the daily life of the BD patients, and the way they deal with their treatment. In this research, we sought to understand the socio-demographic and clinical characteristics of 41 patients with BD in euthymia, aged between 25 and 60 years, assisted by the Mood Clinic of the Department of Psychiatry, University Hospital of Santa Maria, RS, Brazil, comparing them with a matched group of 41 healthy controls, in order to test for possible differences in executive functions performance, more specifically, mental flexibility and inhibitory control. This is an exploratory, descriptive and case-control study, where the following instruments were used to compare the groups: Wisconsin Card Sorting Test, Stroop Test, and Trail Making Test B. Ethical procedures required for research with human beings were followed. The social-demographic profile, of the group of patients with BD, showed a predominance of female gender, white ethnicity, average age 42.8 years, mean education of 9.4 years of schooling, low occupancy rate in the workplace, most without conjugal relationship, and low family incomes. In the clinical profile of BD patients, the main characteristics were: occurrence of first episode of BD between 21 and 40 years of age; illness duration between 16 and 30 years; at least one psychiatric hospitalization in 80,5% of the patients. There were statistically significant differences between groups in the variables perseverative errors and perseverative responses in WCST, time in TMT, Stroop3, number of errors in the Stroop task, indicating poorer performance of patients with BD, in euthymia, which suggests they present impairments relative to cognitive flexibility and inhibitory control. A marginally significant difference in WCST categories completed variable was observed. Based on the results it is concluded that social life, family and occupational background of BD patients is affected not only by the symptoms of the disease, but also by deficits in cognitive performance. So, it is necessary to take these aspects into account in order to provide a more comprehensive therapeutic approach to patients. / O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia psiquiátrica grave, recorrente, que se caracteriza por oscilações de humor e envolve aspectos neuroquímicos, cognitivos, psicológicos, funcionais, familiares e socioeconômicos. A literatura descreve prejuízos em vários domínios cognitivos em portadores de TB, que podem persistir mesmo nos períodos de eutimia. As funções executivas envolvem subprocessos cognitivos, entre eles, auto-regulação, flexibilidade mental, tomada de decisão, atenção seletiva e controle inibitório. Estas funções encontram-se prejudicadas no TB, contudo, não há um consenso sobre a persistência de déficits em eutimia. Entende-se que tais prejuízos interferem no cotidiano do portador e na maneira com que este lida com seu tratamento. Nesta pesquisa, buscou-se conhecer as características sócio-demográficas e clínicas de 41 portadores de TB, em eutimia, com idades entre 25 e 60 anos, atendidos pelo Ambulatório de Transtornos do Humor do Setor de Psiquiatria do Hospital Universitário de Santa Maria, RS. Esse grupo foi pareado a outro com 41 controles saudáveis, sendo comparadas suas funções executivas, mais especificamente, flexibilidade mental e controle inibitório. Trata-se de um estudo exploratório, descritivo e caso-controle, em que foram utilizados, para comparação dos grupos, o Wisconsin Card Sorting Test, o Stroop Test e o Trail Making Test B. Foram obedecidos os procedimentos éticos exigidos para pesquisas com seres humanos. O perfil sócio-demográfico do grupo de portadores de TB apontou predominância do gênero feminino, etnia branca, idade média de 42,8 anos; escolaridade média de 9,4 anos de estudo; baixo índice de ocupação laboral; maioria sem relação conjugal; e baixa renda familiar. No perfil clínico dos portadores de TB destacaram-se: a ocorrência do primeiro episódio de TB entre 21 e 40 anos; o tempo de duração da doença entre 16 e 30 anos; ao menos uma hospitalização psiquiátrica em 80,5% dos casos. Foram observadas diferenças estatisticamente significativas entre os grupos nas variáveis erros perseverativos e respostas perseverativas no WCST, tempo no TMT, Stroop3, número de erros na tarefa de Stroop, apontando pior desempenho dos portadores de TB, em eutimia, sugerindo prejuízos quanto à flexibilidade cognitiva e ao controle inibitório. Uma diferença marginalmente significativa na variável completar categorias do WCST, foi encontrada. Com base nos resultados, conclui-se que a vida social, familiar e ocupacional dos pacientes com TB é afetada, não somente pelos sintomas da doença, como também pelas falhas no desempenho cognitivo, sendo então necessário levar estes aspectos em consideração numa abordagem terapêutica mais abrangente oferecida ao paciente.

O transtorno do humor bipolar (THB) é uma doença de curso recorrente, crônica e altamente incapacitante e está associado com o aumento da morbidade e da mortalidade por condições médicas gerais, como câncer e diabetes, as quais podem estar associadas com o aumento do dano ao DNA. Marcadores periféricos vêm sendo utilizados para verificarmos alterações bioquímicas que possam estar associadas com o THB e/ou possivelmente associadas à patofisiologia do THB. Diversos grupos têm proposto o envolvimento da S100B nos transtornos psiquiátricos. Outros marcadores bioquímicos, particularmente os associados como o dano oxidativo, também estão sendo estudados nesses trastornos. No presente estudo, nós avaliamos marcadores de dano neuronal, estresse oxidativo e dano ao DNA em pacientes com THB. As aterações astrocíticas foram verificadas através dos níves séricos de S100B; espécies reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS) e atividade das enzimas antioxidantes foram medidas para verificar os níveis séricos de estresse oxidativo nos paciente com THB nas diferentes fases da doença. O dano ao DNA foi avaliado utilizando-se o ensaio Cometa em trinta e dois pacientes bipolares tipo-I. Nós encontramos um aumento significativo dos níveis de S100B, atividade da Superóxido dismutase (Sod) e da razão entre Sod/(glutationa peroxidase + catalase) nos pacientes maníacos e deprimidos. Os pacientes bipolares tipo-I apresentaram elevação da freqüencia de dano ao DNA em comparação ao grupo controle. Estes resultados sugerem um potencial dano oxidativo nos pacientes bipolares. A variação oxidativa periférica pode estar indicando que estas ocorram durante as fases ativas da doença (depressão e mania) e estejam realcionadas ao aumento do dano ao DNA dos pacientes. Além disso, alterações astrocíticas também foram relatadas pelas alterações dos níveis de S100B. / Bipolar disorder (BD) is a chronic, severe, and highly disabling psychiatric disorder that is associated with increased morbidity and mortality due to general medical conditions. There is an emerging body of evidence correlating chronic medical conditions to DNA damage. Peripheral markers have been used to assess biochemical alterations associated with BD and/or possibly involved in its pathophysiology. Many groups have proposed the involvement of S100B in psychiatric disorders. Other biochemical markers, particularly associated with oxidative stress have been studied in this disorder. In the present study we evaluated markers of brain injury, oxidative stress and DNA damage in patients with BD. Brain injury was assessed using serum S100B content; oxidative stress was assessed using serum thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and activities of antioxidant enzymes in BD patients in different episodes of disease. The DNA damage was assessed using Comet assay in thirty-two bipolar-I outpatients. We found a significant increment of serum S100B during episodes of mania and depression but not in euthymic patients. Superoxide dismutase (Sod) activity, as well the Sod/glutathione peroxidase plus catalase ratio, was also increased in manic and depressed patients. On the other hand, TBARS levels were increased in BD patients regardless of the phase of the disorder. Bipolar-I outpatientes present an increase frequency of DNA damage as compared to controls. These findings suggest a potential oxidative damage in BD patients. This peripheral oxidative imbalance indicates that systemic changes are taking place during the active phases (depressive and mania) of the illness, and this may be increases DNA damage in BD patients. Such changes seem to relate to astrocyte function, as assessed using serum S100B.

Estudos demonstram que os pacientes bipolares apresentam prejuízos cognitivos durante episódios de humor e períodos de eutimia. São objetivos deste estudo: comparar o desempenho de 31 bipolares eutímicos, 34 bipolares deprimidos e 31 controles saudáveis nos subtestes da Escala Wechsler de Inteligência para Adultos – Terceira Edição; explorar quais variáveis clínicas influíram no desempenho desses subtestes; e investigar quais déficits relacionaram-se com atividade ocupacional. Os pacientes deprimidos tiveram performance inferior aos controles nos subtestes envolvendo material visual e memória de trabalho. Em um subteste de atenção e memória de trabalho ambos os grupos de pacientes apresentaram desempenho inferior aos controles. A performance em diversos subtestes foi negativamente associada à gravidade do transtorno nos dois grupos de pacientes. O uso de medicações mostrou-se relacionado à performance dos pacientes nos subtestes. Os pacientes deprimidos em atividade ocupacional também apresentaram melhor desempenho em diferentes tarefas cognitivas. / Studies have demonstrated that bipolar patients display cognitive deficits during mood episodes and remission periods. This study had the following objectives: to compare the performance of 31 bipolar euthymic patients, 34 depressed bipolar patients and 31 healthy controls at the subtests from the Wechsler Adult Intelligence Scale – Third Edition (WAISIII); to explore which clinical variables had an influence in the performance of these subtests; and to investigate which deficits might be related to occupational activity. The depressed patients performed worse to the controls on the subtests involving visual material and working memory. In an attention and working memory subtest (Digit Span) both patient groups had a poorer performance than the controls. The performance on several subtests was negatively associated to the severity of the disorder in both patient groups. The use of medication was related with performance of the patients on the subtests. The depressed patients with occupational activity had also a better performance on different cognitive tasks.

Introdução O consumo de álcool é altamente prevalente em pacientes com Transtorno de Humor Bipolar (THB); este, por sua vez, é o transtorno de eixo I associado ao maior risco de co-ocorrência com Transtornos por Uso de Substâncias (TUS), incluindo os Transtornos por Uso de álcool, especificamente. Os efeitos deletérios de um dos transtornos são potencializados pela presença do outro. Nos padrões de abuso e de dependência de álcool, há prejuízo ao curso do THB quanto à funcionalidade, qualidade de vida e gravidade clínica, como o aumento do número de tentativas de suicídio nos pacientes com a comorbidade. O objetivo do presente estudo é o de examinar o impacto do consumo de álcool, representado pelos padrões de abuso e dependência, nestes parâmetros do THB, sobretudo no que concerne às tentativas de suicídio, dada a gravidade deste desfecho. Metodologia Este é um estudo transversal realizado com 186 pacientes ambulatoriais do Programa de Atendimento do Transtorno de Humor Bipolar (PROTAHBI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Os pacientes, com diagnóstico de THB I e II pelo SCID I, foram avaliados quanto aos parâmetros de Funcionalidade, através da Escala Global de Funcionamento (GAF); qualidade de vida, através do instrumento WHOQOL-BREF, e número de tentativas de suicídio, por protocolo padronizado, através do qual também foram avaliadas as características sociodemográficas e dados clínicos. Os pacientes foram então divididos em dois grupos: pacientes com Transtorno de Humor Bipolar e Transtorno por Uso de Álcool em comorbidade (abuso e dependência), com diagnóstico conforme SCID I, e pacientes bipolares sem a referida comorbidade, e os grupos comparados quanto aos parâmetros em estudo; além disso, realizou-se também a avaliação destes parâmetros nos subgrupos de abuso e dependência de álcool. Resultados Abuso e dependência de álcool estão associados a gênero masculino, educação incompleta, início mais precoce do THB, psicose no primeiro episódio, sintomas depressivos e piora na funcionalidade; em contrapartida, não houve alteração nos escores de qualidade de vida dos pacientes com a comorbidade. Há associação significativa com comorbidade adicional de Transtorno por uso de substâncias não-álcool, mas não com Transtornos de Ansiedade. Ainda, há associação significativa entre abuso e dependência de álcool e maior número de tentativas de suicídio nos pacientes bipolares com a comorbidade em relação àqueles sem esta. Conclusão Os achados do presente estudo sugerem que a co-ocorrência de abuso e dependência de álcool estão associados a um aumento no número de tentativas de suicídio ao longo da vida, o que pode refletir em parte a maior gravidade dos sintomas e a pior funcionalidade dos pacientes com a comorbidade. A discrepância entre os achados de pior funcionalidade sem que houvesse alteração significativa nos escores de qualidade de vida aponta para o prejuízo cognitivo e de insight nos pacientes acometidos pelos transtornos comórbidos. Tendo em vista que ambas as condições tem mútuo impacto deletério, com importante prejuízo nos desfechos do THB, salienta-se a importância de uma abordagem terapêutica dirigida aos transtornos em conjunção. / Introduction: Alcohol consumption is highly prevalent in patients with Bipolar Disorder (BD); this, in turn, is the Axis I disorder with the greatest risk for cooccurrence with Substance Use Disorder (SUD), including Alcohol Use Disorder (AUD), specifically. The hazardous effects of one disorder are enhanced by the other disorder effects. For both alcohol abuse and dependence patterns, there is hazardous consequences for BD course regarding to functioning, quality of life and clinical severity, concerning for example to an increased number of suicide attempts in patients with the referred comorbidity. The objective of the present study is to examine the impact of alcohol consumption, namely abuse and dependence, in these BD parameters, mainly regarding to suicide attempts, given the important severity of this outcome. Methods This is a cross-sectional survey of 186 bipolar outpatients from the Bipolar Disorder Program PROTAHBI, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, presenting BD type I or II according to the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Patients were assessed regarding to functioning, as indicated by GAF scores, quality of life, as indicated by World Health Organization Quality of Life Instrument (WHOQOL-BREF), and number of suicide attempts through standard protocol; through this protocol were also assessed sociodemographic and clinical variables. Patients were then divided in two groups: BD and AUD comorbidity (abuse and dependence), these according to SCID , and BD without the comorbidity, and both groups were compared concerning to the referred parameters; also, an assessment of the same parameters was done for subgroups of alcohol abuse and dependence. Results Alcohol Abuse and Dependence comorbidity are associated to male gender, lower education, earlier age of onset, psychosis within first episode, depressive symptoms and worse functioning, contrasting to our findings in QOL scores, which were not significant. There is also significant association with SUD other than alcohol, but no association with Anxiety Disorder comorbidity. In addition, the presence of alcohol abuse or dependence in bipolar patients was associated with increased number of suicide attempts when compared to bipolar patients without the comorbidity. Conclusion Our findings suggest that the co-occurrence of either alcohol abuse or dependence with BD is markedly associated with an increased number of lifetime suicide attempts, which may reflect in part the greater severity of symptoms and impaired functioning in patients with the comorbidity. The discrepancy between functioning and QOL score findings points to the cognitive hazard and poorer insight in this dual-diagnosed patients. Considering that both conditions have mutual deleterious impact, with relevant hazards for BD outcomes, it is important to mention that this subgroup of bipolar patients requires a treatment tailored to address both conditions.