O transtorno bipolar (TB) é uma das doenças psiquiátricas mais comuns e com altas taxas de morbimortalidade. Existe uma busca de um modelo neurofisiológico que poderia fornecer medidas objetivas para o diagnóstico desta doença, bem como fornecer parâmetros fisiológicos para monitorar a progressão, quantificar o dano causado pela mesma e prever a resposta ao tratamento na tentativa de direcionar a terapêutica adequada a cada estágio e evitar sua progressão. Kapczinski et al (2014) propôs um modelo de estadiamento do TB baseado em sintomas interepisódio, biomarcadores (inflamatórios e neuroplásticos) e dano cognitivo. Na última década, técnicas de neuroimagem e de genética proliferaram e vem se tornando promissoras ferramentas para se estabelecer a base de modelos neurofisiológicos do TB. Embora o prejuízo cognitivo já esteja bem descrito na literatura, o conhecimento sobre as alterações de conectividade em estudos de neuroimagem associadas a esta condição ainda é escasso. A atual pesquisa se propos a investigar os mecanismos fisiopatológicos do transtorno do humor bipolar com enfoque na substância branca (SB) cerebral. Primeiramente foi feita uma revisão sistemática da literatura internacional de estudos que correlacionaram o TB e estudo de tensor de difusão (DTI) por ressonância magnética (RM). Foram incluidos 18 trabalhos que fechavam com os critérios da pesquisa. Os trabalhos mostraram nas análises de DTI alterações na integridade da SB entre o os pacientes com TB em comparação com os controles normais. Essas alterações foram encontradas especialmente nos tratos de SB implicados em conectar uma ampla gama de redes neurais, incluindo as regiões estriatais ventrais e fronto-temporais. A maioria dos estudos mostrou valores de anisotropia fracionada (FA) reduzidos em tratos comissurais inter-hemisféricos e de associação frontolímbicos, com destaque para o corpo caloso que foi a estrutura mais acometida nos diferentes estudos. Estes achados são concordantes com a "síndrome de desconexão" que é encontrada em pacientes com TB. O segundo propósito desta tese foi fazer uma comparação dos volumes de substância branca total, do volume do corpo caloso e do volume total de substância cinzenta entre pacientes com TB em estagio inicial e avançado em relação aos seus respectivos controles normais pareados para sexo, idade, hemisfério dominante e nível de escolaridade. A análise de volumetria das estruturas corticais e subcorticais foi feita por meio de método de segmentação automatizada pelo software Freesurfer. Foram avaliados 55 sujeitos, sendo 29 pacientes com TB e 26 controles normais. A análise volumétrica encontrou redução da SB total e do volume do corpo caloso tanto em pacientes com TB no estagio inicial quanto tardio da doença. O volume de susbtância cinzenta (SC) total estava reduzido somente nos pacientes com TB em estágio tardio. Estes achados são inéditos na literatura e podem explicar a síndrome desconectiva dos pacientes com TB desde os estágios iniciais e o declínio cognitivo acentuado dos pacientes em estágios mais avançados da doença. Podem propor uma pista para achados de biomarcadores em populações em risco para desenvolver TB. / Bipolar disorder (BD) is one of the most common psychiatric disorders and with high morbidity and mortality rates. There is a search for a neurophysiological model that could provide objective measurements for diagnosis of this disease, as well as providing physiological parameters to monitor the progression, quantify the damage caused by it and predict response to treatment in an attempt to direct the appropriate therapy for each stage and prevent its progression. Kapczinski et al. (2014) proposed a staging BD model based on interepisode symptoms, biomarkers (inflammatory and neuroplastic) and cognitive impairment. In the last decade, techniques of neuroimaging and genetic proliferated and are becoming promising tools to settle the basis of neurophysiological models of BD. Although cognitive impairment is already well described in the literature, knowledge of the connectivity changes in neuroimaging studies associated with this condition is still scarce. Current research is proposed to investigate the pathophysiological mechanisms of bipolar disorder focusing on white matter (WM) brain. It was first made a systematic review of the literature studies that correlated the BD and diffusion tensor imaging (DTI). We found 18 published DTI studies that identified WM changes in subjects with bipolar disorder. The studies showed changes in the integrity of DTI WM between BD patients compared with normal controls. These changes were found especially in the treatment of WM connecting implicated in a wide range of neural networks, including ventral striatal regions and frontotemporal. Most studies showed reduced FA values in commissural inter-hemispheric and fronto-limbic association tracts, especially the corpus callosum which was the most affected structure in different studies. These findings are consistent with the "disconnection syndrome" which is found in patients with TB. The second purpose of this thesis was to compare the total white matter volume, the corpus callosum volume and total volume of gray matter in patients with BD in early and advanced stage in relation to their normal controls matched for sex, age, dominant hemisphere and education level. The volumetric analysis of cortical and subcortical structures was performed by automated segmentation method by FreeSurfer software. We evaluated 55 subjects, 29 BD patients and 26 normal controls. Volumetric analysis found reduced total WM and the corpus callosum volume both in BD patients at the early stage and late disease. The volume of total gray matter (GM) was reduced only in patients with late-stage BD. These findings are unprecedented in the literature and may explain the disconnection syndrome that is present in patients from the early stages and the marked cognitive decline of patients in more advanced stages of the disease. These findings may offer a clue to biomarker findings in populations at risk to develop BD.

O Transtorno Bipolar (TB) é uma patologia grave, crônica, associada à alta morbidade e caracterizada por alterações nos estados de humor (mania, hipomania e depressão). Possui comorbidade com diversas patologias clínicas, entre elas a obesidade. Tanto o TB quanto a obesidade possuem um componente imunológico e inflamatório importante. Essa comorbidade é bastante elevada e, quando presente, o paciente tem uma maior probabilidade de possuir déficits na memória declarativa, que está relacionada à disfunção do hipocampo, uma vez que é uma estrutura sensível à inflamação. As adipocinas (por exemplo, a leptina e a adiponectina) são biomarcadores inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo que possuem receptores no hipocampo. Assim, o objetivo desta tese é estudar o impacto da obesidade, do tamanho do hipocampo e dos níveis de adipocinas (leptina e adiponectina) em pacientes com TB comparados a controles sem o transtorno. O tamanho do hipocampo foi adquirido com um scanner Philips Achieva de 1,5 Tesla. As dosagens das adipocinas (leptina e adiponectina) foram medidas utilizando kits ELISA-sanduíche. Para ambos os artigos foram selecionados pacientes eutímicos com TB e seus controles. No nosso estudo verificou-se que não há diferença no tamanho do hipocampo total entre pacientes com TB e controles (p = 0,123). Também não há correlação estatisticamente significativa entre o volume do hipocampo total e o IMC na amostra total (p = 0,153, rho = - 0,194), ou nos pacientes com TB (p = 0,084, rho = - 0,345), bem como nos controles (p = 0,823, rho = - 0,043), quando avaliados separadamente. Entretanto, nos pacientes com TB, foi encontrada uma significativa correlação negativa entre os volumes do hipocampo direito e níveis séricos de leptina (r = -0,472, p = 0,021), fato que não se observou entre os controles (r = -0,122, p = 0,563). Nossos resultados sugerem que apesar de não haver sido demonstrada uma associação entre o IMC e o volume do hipocampo, verificou-se que um aumento da leptina sérica nos pacientes com TB está associada com as alterações de volume do hipocampo direito, dados que podem ter tem implicações potencialmente significativas para a nossa compreensão da fisiopatologia do TB. Além disso, embora muito prevalente no TB, a obesidade é um fator de risco modificável, mas negligenciado nos esquemas de neuroprogressão da doença, o que sugere que as intervenções nutricionais são altamente desejáveis para se obter melhores resultados. / The Bipolar Disorder (BD) is a serious and chronic illness, associated with high morbidity and characterized by changes in mood states (mania, hypomania and depression). It has several comorbid medical conditions, including obesity. Both BD and obesity have an important immunological and inflammatory component. This comorbidity is quite high and, when present, the patient has an increased likelihood of having deficit in declarative memory, which is related to hippocampal dysfunction since it is a sensitive structure to inflammation. Adipokines (e.g., leptin and adiponectin) inflammatory biomarkers are produced by adipose tissue that have receptors in the hippocampus. The objective of this thesis is to study the impact of obesity, the hippocampus size and levels of adipokines (leptin and adiponectin) in BD patients compared to controls without the disorder. The hippocampus size was acquired with a Philips Achieva 1.5 Tesla scanner. Dosages of adipokines (leptin and adiponectin) were measured using ELISA-sandwich kits. For both articles were selected patients and controls. In our study we found that there was no difference in total hippocampus size between patients and controls (p=0.123). There was no correlation between total hippocampus size and BMI in the whole sample (p=0.153, rho=-0.194), or in BD (p=0.084, rho=-0.345) and controls (p=0.823, rho=-0.043) groups separatedIn patients with BD. However we found a significant negative correlation between the volumes of the right hippocampus and serum leptin levels (p = 0.021, rho = -0.472), a fact that was not observed among controls (p = 0.563, rho = -0.122). Our results suggest that the association between high BMI and increased serum leptin with hippocampal volume changes in patients with BD, has potentially significant implications for our understanding of BD pathophysiology. Furthermore, although very prevalent in BD, obesity is a modifiable risk factor, but neglected in neuroprogressão schemes of the disease, suggesting that the nutritional interventions are highly desirable to obtain best results.

Evidências sugerem que o transtorno bipolar esteja associado a uma toxicidade sistêmica, representada por alterações periféricas em marcadores de inflamação, estresse oxidativo e neurotrofinas, a qual parece estar associada aos episódios de humor e à progressão da doença levando a prejuízos sistêmicos e na neuroplasticidade. Os trabalhos apresentados nesta tese tiveram como objetivo revisar estas alterações e explorar possíveis mecanismos responsáveis por estes achados, com enfoque em uma desregulação transcricional no transtorno bipolar. No primeiro capítulo, revisamos os biomarcadores periféricos associados aos episódios de humor, a relação destes com a toxicidade sistêmica e os possíveis mecanismos subjacentes a esta toxicidade. Seguimos ilustrando, no capítulo 2, um exemplo de alterações estruturais cerebrais em um paciente bipolar com experiência de múltiplos episódios, como um possível exemplo da neuroprogressão no transtorno bipolar. Em seguida, buscamos por vias de regulação transcricional disfuncionais no córtex pré-frontal de pacientes que poderiam estar associadas a essas alterações e neuroplasticidade prejudicada. A partir de abordagem inovadora de bioinformática, no capítulo 3, identificamos algumas unidades regulatórias (regulons) associadas com as duas assinaturas gênicas do transtorno bipolar avaliadas, obtidas a partir de bancos de dados de microarranjo de pré-frontal postmortem. Em uma análise mais rigorosa, identificamos apenas o regulon do gene early growth response 3 (EGR3) enriquecido nas duas assinaturas da doença em duas redes transcricionais do pré-frontal, estando reprimido no fenótipo bipolar. Nossos resultados sugerem o regulon do EGR3 como um alvo importante no transtorno bipolar. Considerando seu papel fundamental na resposta ao estresse e na translação de estímulos ambientas em mudanças na expressão gênica neuronal, propomos que uma disfunção em vias biológicas envolvendo EGR3 poderia levar a uma resposta prejudicada ao estresse e influenciar no risco para o transtorno bipolar. No quarto capítulo, então, caracterizamos o perfil de expressão gênica do modelo de células SH-SY5Y diferenciadas e avaliamos o comportamento do regulon do EGR3 de acordo com o protocolo de diferenciação. Além disso, identificamos moléculas com potencial de modular os regulons enriquecidos no transtorno bipolar visando testar o efeito destas drogas no referido modelo celular. Nossos resultados reforçam o fenótipo neuronal deste modelo in vitro e demonstram que o regulon do EGR3 está enriquecido nas células diferenciadas, sugerindo que ele é importante nesse processo e que este modelo experimental é adequado para estudar este regulon e as moléculas selecionadas pela análise de mapa de conectividade. Nós ainda avaliamos nas células SH-SY5Y o efeito do soro de pacientes bipolares, para investigar o papel da toxicidade sistêmica em células neuronais. O soro de pacientes, especialmente em estágio tardio da doença, causou toxicidade às células, reduzindo a densidade de neuritos e a viabilidade celular. Esses achados representam uma forma de desafio celular relacionado à toxicidade sistêmica do transtorno bipolar, propondo as células SH-SY5Y diferenciadas como um modelo in vitro para estudo desta doença. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a toxicidade sistêmica relacionada aos episódios recorrentes de humor pode influenciar nas alterações anatômicas cerebrais associadas com a progressão do transtorno bipolar, e a disfunção no regulon do EGR3 poderia estar envolvida com aspectos desta neuroprogressão considerando o papel de EGR3 na resposta ao estresse e na neuroplasticidade. Estas hipóteses, que também sugerem alvos interessantes para o desenvolvimento de novos tratamentos, devem ser apropriadamente validadas em modelos experimentais, como o modelo de células SH-SY5Y diferenciadas estudado neste trabalho. / Evidence suggests that bipolar disorder is associated with a systemic toxicity, represented by peripheral changes in markers of inflammation, oxidative stress and neurotrophins, which appears to be associated with mood episodes and illness progression leading to systemic damage and impaired neuroplasticity. The work presented in this thesis aimed to review these changes and explore possible mechanisms responsible for these findings, focusing on transcriptional regulation in bipolar disorder. In the first chapter, we review the peripheral biomarkers associated with mood episodes, their relationship with systemic toxicity and the possible mechanisms underlying this toxicity. We have shown, in Chapter 2, an example of structural brain changes in a bipolar patient with multiple episodes experience, as a possible example of ‘neuroprogression’ in bipolar disorder. Then we investigated dysfunctional transcriptional regulatory pathways in the prefrontal cortex of patients that could be associated with these changes and impaired neuroplasticity. Using innovative bioinformatics approaches, in Chapter 3, we identified some regulatory units (regulons) associated with the two gene signatures of bipolar disorder evaluated, obtained from microarray data sets from prefrontal postmortem studies. With a more rigorous analysis, we only identified the regulon of early growth response 3 gene (EGR3) enriched in the two bipolar signatures in the two transcriptional prefrontal networks evaluated, being EGR3 repressed in bipolar phenotype. Our results suggest the EGR3 regulon as an important target in bipolar disorder. Considering its key role in response to stress and translation of environmental stimuli into long-term changes in neuronal gene expression, we propose that a dysfunction in biological pathways involving EGR3 could lead to an impaired response to stress and influence on the risk for bipolar disorder. Then, in Chapter 4, we characterized the gene expression profile of differentiated SHSY5Y cells and evaluated the EGR3 regulon according to the differentiation protocol. Furthermore, we have identified molecules with potential to modulate the regulons enriched in bipolar disorder, using connectivity map analysis, in order to test the effect of these drugs on this cellular model in future studies. Our results consolidated the neuronal phenotype of this in vitro model and demonstrated that the EGR3 regulon is enriched in differentiated cells, suggesting that it is important in this process and that this experimental model is suitable for studying this regulon and molecules selected by connectivity map analysis. Moreover, in Chapter 5, we evaluated the effect of serum of bipolar patients on differentiated SH-SY5Y cells to investigate the role of systemic toxicity in neuronal cells. The serum of patients, especially at late stages of illness, caused toxicity to cells, reducing neurite density and cell viability. These findings represent a strategy of challenging cells related to the systemic toxicity of bipolar disorder, proposing differentiated SH-SY5Y cells as an in vitro model to study this disorder. Therefore, the results of this thesis suggest that systemic toxicity related to recurrent mood episodes may influence on the brain anatomical changes associated with the bipolar disorder progression, and dysfunction in EGR3 regulon could be involved with aspects of ‘neuroprogression’ considering the role of EGR3 in response to stress and neuroplasticity. These hypotheses, which also suggest interesting targets for the development of new treatments, should be further properly validated in experimental models such as the differentiated SH-SY5Y cells model studied in this work.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:50:52Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2010-09-29 / Objetivo: Realização de dois estudos com crianças e adolescentes, visando identificar transtornos psiquiátricos em filhos de pais com transtorno bipolar tipo I, e avaliar traços de temperamento e caráter em pacientes com transtorno depressivo maior. Métodos: Estudo 1: O estudo envolveu uma série de casos composta por 35 crianças e adolescentes (20 meninos/15 meninas) de seis a 17 anos (média de idade: 12,5±2,9 anos). Todos os participantes foram avaliados através da entrevista diagnóstica The Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). A história psiquiátrica familiar e os dados sociodemográficos também foram investigados. Estudo 2: Estudo caso-controle envolvendo 41 crianças e adolescentes (8–17 anos) com depressão maior pareadas por idade e sexo com 40 controles saudáveis. Todos os participantes foram avaliados pela entrevista diagnóstica K-SADS-PL. Os traços de temperamento e caráter foram avaliados através das versões para pais e para crianças do instrumento The Junior Temperament and Character Inventory (JTCI), e a gravidade da depressão através da escala Children’s Depression Rating Scale (CDRS). Resultados: Estudo 1: Pelo menos um diagnóstico psiquiátrico foi identificado em 71,4% da amostra. Altas taxas de transtornos específicos foram observadas: transtornos de humor (28,6%), transtornos disruptivos (incluindo transtorno de déficit de atenção e hiperatividade/TDAH) (40,0%) e transtornos de ansiedade (20,0%). A taxa de transtornos de humor comórbidos com TDAH (17,2%) foi maior do que a presença transtornos de humor isolados (11,4%). Psicopatologia foi frequentemente encontrada em parentes de segundo grau dos participantes (71,4%). Estudo 2: Os pacientes com depressão maior tiveram escores significativamente mais altos nas dimensões esquiva ao dano e busca por novidades, e escores mais baixos em dependência de gratificação, persistência, auto-direcionamento e cooperatividade em comparação aos controles saudáveis. A comorbidade com transtornos disruptivos influenciou praticamente todas as dimensões de temperamento e caráter, em geral aumentando as diferenças entre as médias de escores de casos e controles. Além disso, estar deprimido no momento da avaliação não influenciou os resultados, com exceção da dimensão dependência de gratificação de acordo com as informações fornecidas pelos pais. Conclusões: Filhos de bipolares constituem grupo de risco para desenvolver transtornos psiquiátricos, especialmente transtornos de humor e disruptivos. Crianças e adolescentes com transtorno depressivo maior têm um perfil de temperamento e caráter que difere de controles saudáveis, apontando para características estadoindependentes das dimensões esquiva ao dano e auto-direcionamento. / Purpose: To conduct two studies with children and adolescents, aiming to identify psychiatric disorders in the offspring of bipolar parents type I, and to evaluate temperament and character traits in patients with major depressive disorder (MDD). Methods: Study 1: The study involved a case series comprising 35 children and adolescents (20 males/15 females) aged 6 to 17 years (mean age: 12.5±2.9 years). All participants were assessed using the diagnostic interview The Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version (K-SADS- PL). Psychiatric family history and demographics were also evaluated. Study 2: A case-control study comprising 41 MDD children and adolescents (8-17 years) matched by gender and age to 40 healthy controls (HC). All participants were diagnostically assessed with the K-SADS-PL. Temperament and character traits were measured by the parent and child versions of The Junior Temperament and Character Inventory (JTCI), and depression severity by The Children’s Depression Rating Scale - Revised (CDRS-R). Results: Study 1: At least one psychiatric disorder was identified in 71.4% of the sample. High rates of specific disorders were noted: mood disorders (28.6%), disruptive behaviour disorders (including attention deficit hyperactivity disorder/ADHD) (40.0%) and anxiety disorders (20.0%). The rate of mood disorders comorbid with disruptive behaviour disorders (17.2%) was higher than the rate of pure mood disorders (11.4%). Presence of psychopathology was commonly reported in second-degree relatives of the offspring (71.4%). Study 2: MDD subjects had significantly higher scores on harm avoidance and novelty seeking dimensions, and lower scores on reward dependence, persistence, self-directedness and cooperativeness compared with HC. Comorbidity with disruptive behaviour disorders exerted influence on almost all dimensions of temperament and character, in general increasing the mean score differences between MDD and HC subjects. Moreover, being currently depressed did not influence the results, except for reward dependence according to parent data. Conclusions: Bipolar offspring are at high risk for developing psychiatric disorders, especially mood and disruptive behaviour disorders. MDD children and adolescents have a different temperament and character profile compared to HC subjects, pointing towards trait-like characteristics of the dimensions harm avoidance and self-directedness. / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: Existem fortes evidências de um fator genético estar envolvido na etiologia do transtorno bipolar (TB), contudo a interação entre polimorfismos genéticos e alterações bioquímicas permanecem desconhecidas. O fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) parece exercer um papel importante na patofisiologia do TB. Objetivos: O presente estudo tem por objetivo avaliar a associação do polimorfismo localizado no gene do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e os níveis séricos desta substância em pacientes com transtorno bipolar. Material e Métodos: Foram selecionados 114 pacientes com TB tipo I de acordo com critério do DSMIV e 137 controles pareados por sexo, idade e anos de estudo para a análise do polimorfismo val66met do BDNF e do BDNF sérico. Suas associações foram medidas através da análise de variância (ANOVA).Resultados: Não houve diferenças significativas na freqüência dos genótipos do polimorfismo val66met do BDNF entre pacientes e controles (p>0.05; teste Qui-quadrado). Não foi encontrada associação entre o polimorfismo do gene do BDNF e o diagnósticode transtorno bipolar(eutímicos) nos níveis séricos de BDNF (p=0.34; ANOVA Fatorial) Conclusão: O polimorfismo do BDNF val66met parece não interferir no nível sérico de BDNF em pacientes bipolares em tratamento e controles sem TB, sugerindo que a variante BDNFMet não diminui a secreção constitutiva; possivelmente este polimorfismo do BDNF exerça alguma influencia nos níveis séricos do BDNF durante os episódios agudos da doença. / Introduction: There is strong evidence demonstrating that genetic inheritance is associated with higher susceptibility to bipolar disorder (BD) but the interaction between gene polymorphisms and biochemical changes remains largely unknown. The brainderived neurotrophic factor (BDNF) may play a role in the pathophysiology of BD. Objectives: The aim of the present study was to evaluate the association between BDNF polymorphism val66met and its serum levels in bipolar patients. Methods: One hundred and seven Caucasian type-I bipolar patients were recruited from the Bipolar Disorders Program and underwent Structured Clinical Interview for DSMIV- Axis I for diagnosis. The subjects were matched by age, gender and education with137 controls without BD. The association between BDNF serum levels and polymorphism was analysed by ANOVA. Results: No significant differences were found in the frequency of the BDNF val66met genotype or allele distribution between patients and controls (p>0.05; Chi-square test). We have found no significant interaction between BDNF polymorphism anddiagnostic status (bipolar disorder and controls) on serum BDNF levels (p=0.34; Factorial ANOVA) Conclusion: BDNF val66met polymorphism does not affect serum BDNF levels in a sample of mostly euthymic BD subjects currently on medication. Considering that the BDNFMet variant decreases only the activity-dependent but not the constitutive BDNF secretion, it is conceivable that BDNF polymorphism may exert some influence on serum BDNF levels during acute mood episodes.

Objetivo geral: O objetivo geral desta tese foi comparar o desempenho de memória em tarefas com e sem conteúdo afetivo de pacientes internados com depressão maior, transtorno bipolar do tipo I na fase maníaca e indivíduos saudáveis. Além disso, também foi avaliado o efeito da presença de sintomas psicóticos no desempenho de memória nos dois grupos de pacientes. Métodos: Pacientes com diagnóstico de transtorno do humor de acordo com o DSM VI-TR foram selecionados durante a primeira semana após a internação em uma unidade de internação psiquiátrica de um hospital universitário. Os indivíduos saudáveis foram selecionados aleatoriamente da mesma comunidade onde se localiza o hospital universitário. Para esta tese métodos e resultados são apresentados em dois estudos. O primeiro estudo foi constituído de 78 participantes (24 pacientes com transtorno bipolar do tipo I, 29 com depressão maior e 25 controles saudáveis). O segundo estudo foi composto de 31 pacientes com transtorno bipolar do tipo I (19 com sintomas psicóticos e 12 sem sintomas psicóticos) e 27 indivíduos saudáveis. Nos dois estudos, o desenho foi transversal controlado, e foram selecionados testes de memória para avaliar o desempenho com e sem valência afetiva dos participantes. Os sintomas psiquiátricos também foram avaliados com as escalas: Young, para mania, e de Hamilton, para a depressão. A presença de sintomas psicóticos foi definida pelos critérios do DSM IV-TR. O número de episódios afetivos e o tempo de doença foram controlados nas análises. Resultados: No primeiro estudo, os pacientes com depressão maior apresentaram pior desempenho no MEEM, no teste de memória lógica (imediata e tardia) e no de span de reconhecimento visual do que os indivíduos saudáveis. No teste de span de dígitos, os pacientes com depressão maior apresentaram desempenho mais baixo do que os pacientes com transtorno bipolar e do que os controles. Os pacientes com transtorno bipolar apresentaram escores mais elevados no span de palavras com tom positivo do que os pacientes com depressão maior e controles saudáveis. Efeito significativo do número de episódios afetivos foi observado para este teste (B = -0.13; p = 0,035). Nenhuma outra diferença foi observada para os testes com tom afetivo. No segundo estudo, observou-se uma diferença significativa nos escores do span de palavras com conteúdo afetivo entre os três grupos, controlando para número de episódios de mania (p = 0,042). Pacientes com transtorno bipolar não psicóticos apresentaram escores mais elevados. Houve uma tendência de os pacientes com transtorno bipolar com e sem sintomas psicóticos desempenharem-se de forma mais pobre do que os controles no teste memória lógica de evocação tardia (p = 0,069). Conclusão: Observou-se um efeito de congruência do humor para o span de palavras positivas entre os pacientes com transtorno bipolar, mas não encontramos efeito similar entre os pacientes com depressão maior para os itens negativos. Pacientes com depressão maior apresentaram mais comprometimentos de memória do que os pacientes com transtorno bipolar, enquanto que os pacientes com transtorno bipolar também mostraram comprometimento de memória em relação aos participantes saudáveis. De fato, pacientes com transtorno bipolar não se assemelham aos pacientes deprimidos nos desempenhos em diferentes tarefas de memória, mas dificuldades cognitivas em pacientes com transtorno bipolar podem auxiliar a explicar comprometimentos na função de vida diária. Pacientes com transtorno bipolar com sintomas psicóticos e sem sintomas durante fase maníaca apresentaram fenômeno de congruência do humor em uma tarefa de memória verbal com conteúdo afetivo positivo em relação a indivíduos saudáveis. Evidência nítida de congruência do humor foi observada no grupo de pacientes não psicóticos, sugerindo manifestação mais pura da doença. No entanto, mais estudos são necessários para analisar a natureza diferencial de marcadores específicos do transtorno bipolar nestas duas manifestações. / Objectives: The objective of this study was to compare memory performance in tasks with and without affective content in patients with Major Depressive Disorder, type I Bipolar Disorder (during manic episodes) and healthy individuals. We also evaluated the effect of psychotic symptoms in memory performance on both groups. Methods: Patients with diagnosed mood disorders according to the DSM IV-TR were selected during the first week after admission at the psychiatric ward of a hospital. The healthy individuals were randomly selected from the same community were the hospital is located. Methods and results are divided into two studies. The first study encompassed 78 participants (24 patients with type I Bipolar Disorder, 29 patients with Major Depressive Disorder, and 25 healthy controls). The second study was composed of 31 patients with type I Bipolar Disorder (19 with psychotic symptoms and 12 without) and 27 healthy controls. Both studies were transversal controlled, and we selected memory tests to evaluate performance with and without emotional valence on all patients. The psychiatric symptoms were evaluated using the following scales: Young for mania and Hamilton for depression. The presence of psychotic symptoms was defined by DSM IV-TR criteria. The number of affective episodes and disease length were controlled during the analysis. Results: In the first study, the patients with Major Depressive Disorder presented the worse performance at the MMSE, logic memory test and visual recognition span test than normal control subjects. In the digit span test, patients with Major Depressive Disorder did worse than patients with Bipolar Disorder and healthy controls. Patients with Bipolar Disorder scored higher on the word spam test with positive tone than patients with Major Depressive Disorder and healthy controls. Patients with Bipolar Disorder scored higher on the word spam test with positive tone than patients with Major Depressive Disorder and healthy controls. A significant effect related to the number of affective episodes was observed for this test (B = -0.13; p = 0,035). No other difference was observed on tests with affective tone. On the second study, we observed a significant difference on the word span scores with affective content among the three groups, controlled for the number of manic episodes (p = 0,042). Non-psychotic patients with Bipolar Disorder presented higher scores. Bipolar patients with and without psychotic symptoms tended to perform worse than controls on late evocation memory test (p = 0,069). Conclusion: we observed an effect of humor congruence for the positive word span on bipolar patients, but we did not find the same association on patients with Major Depressive Disorder and negative items. Patients with Major Depressive Disorder presented more memory impairment than patients with Bipolar Disorder, while patients with Bipolar Disorder also showed impairment compared to healthy controls. In fact, patients with Bipolar Disorder are not similar depressed patients when it comes to performance on memory tests, but the cognitive deficit presented by bipolar patients could help explain some daily life difficulties. Bipolar patients with and without psychotic symptoms during the manic episodes a congruent humor phenomenon on a verbal memory task with positive affective content compared to healthy individuals. Clear evidence of humor congruence was observed in the non-psychotic group, suggesting a pure manifestation of the disease. However, more studies are necessary to analyze the differential nature of the specific markers of the Bipolar Disorder in these two manifestations.

Introdução: O Transtorno Bipolar (TB) é uma doença crônica e recorrente, e sua fisiopatologia ainda não esta completamente elucidada. Recentes estudos têm encontrado significativas alterações em vias neurotróficas em pacientes com TB, principalmente na neurotrofina BDNF. O BDNF está envolvido em muitas funções cerebrais, como sobrevivência, diferenciação neuronal e plasticidade sináptica. Fármacos que atuem aumentando os níveis de BDNF podem se tornar promissores tratamentos para o TB. Objetivos: O objetivo desse trabalho foi avaliar os efeitos neuroprotetores da tianeptina, um antidepressivo atípico, e de uma nova molécula sintetizada a partir da tianeptina em um modelo in vitro. Métodos: Para o estudo, foi utilizada uma linhagem de células de neuroblastoma humano SH-SY5Y, diferenciada em neurônios dopaminérgicos tratadas com tianeptina e NANT 03 nas concentrações de 30, 50 e 100μM por 48 horas. Após, foi quantificado os níveis de mRNA do BDNF, BDNF intracelular e secretado e níveis intracelulares de Bcl-2. Resultado: NANT 03 aumentou os níveis de mRNA do BDNF no tratamento com 50 e 100μM, aumentou BDNF intracelular e secretado e Bcl-2 na dose de 100μM. A tianeptina na dose de 100μM aumentou os níveis de BDNF intracelular e secretado. Conclusão: O novo composto apresentou um caráter neuroprotetor maior que a tianeptina o que demonstra que essa nova molécula pode contribuir para melhorar a plasticidade sináptica e cognição dos pacientes com TB. / Background: Bipolar disorder (BD) is a chronic and recurrent illness and its pathophysiology is not yet completely understood. Recent studies have found significant changes in neurotrophic pathways in patients with BD, especially in the neurotrophin BDNF. BDNF is involved in several brain functions, such as neuronal survival and differentiation and synaptic plasticity. Drugs that act by increasing levels of BDNF may become promising treatments for BD. Objectives: The aim of this study was to evaluate the neuroprotective effects of tianeptine, an atypical antidepressant, and of new molecule synthesized from tianeptine in an in vitro model. Methods: For study, a cell line of human neuroblastoma SH-SY5Y differentiated into dopaminergic neurons was treated with concentrations of 30, 50 and 100μM of tianeptine and NANT 03 for 48 hours. Afterwards, it was measured the levels of BDNF mRNA, intracellular and secreted BDNF and intracellular levels of Bcl-2. Results: NANT 03 increased BDNF mRNA levels in treatment with 50 and 100μM, and increased intracellular and secreted BDNF and Bcl-2 levels in a dose of 100μM. The tianeptine in the dose of 100μM increased levels of intracellular and secreted BDNF. Conclusion: The new compound showed a neuroprotective character greater than tianeptine. This suggests this new molecule can improve cognition and neuronal plasticity of bipolar patients.

O transtorno do humor bipolar (THB) é uma doença de curso recorrente, crônica e altamente incapacitante e está associado com o aumento da morbidade e da mortalidade por condições médicas gerais, como câncer e diabetes, as quais podem estar associadas com o aumento do dano ao DNA. Marcadores periféricos vêm sendo utilizados para verificarmos alterações bioquímicas que possam estar associadas com o THB e/ou possivelmente associadas à patofisiologia do THB. Diversos grupos têm proposto o envolvimento da S100B nos transtornos psiquiátricos. Outros marcadores bioquímicos, particularmente os associados como o dano oxidativo, também estão sendo estudados nesses trastornos. No presente estudo, nós avaliamos marcadores de dano neuronal, estresse oxidativo e dano ao DNA em pacientes com THB. As aterações astrocíticas foram verificadas através dos níves séricos de S100B; espécies reativas do ácido tiobarbitúrico (TBARS) e atividade das enzimas antioxidantes foram medidas para verificar os níveis séricos de estresse oxidativo nos paciente com THB nas diferentes fases da doença. O dano ao DNA foi avaliado utilizando-se o ensaio Cometa em trinta e dois pacientes bipolares tipo-I. Nós encontramos um aumento significativo dos níveis de S100B, atividade da Superóxido dismutase (Sod) e da razão entre Sod/(glutationa peroxidase + catalase) nos pacientes maníacos e deprimidos. Os pacientes bipolares tipo-I apresentaram elevação da freqüencia de dano ao DNA em comparação ao grupo controle. Estes resultados sugerem um potencial dano oxidativo nos pacientes bipolares. A variação oxidativa periférica pode estar indicando que estas ocorram durante as fases ativas da doença (depressão e mania) e estejam realcionadas ao aumento do dano ao DNA dos pacientes. Além disso, alterações astrocíticas também foram relatadas pelas alterações dos níveis de S100B. / Bipolar disorder (BD) is a chronic, severe, and highly disabling psychiatric disorder that is associated with increased morbidity and mortality due to general medical conditions. There is an emerging body of evidence correlating chronic medical conditions to DNA damage. Peripheral markers have been used to assess biochemical alterations associated with BD and/or possibly involved in its pathophysiology. Many groups have proposed the involvement of S100B in psychiatric disorders. Other biochemical markers, particularly associated with oxidative stress have been studied in this disorder. In the present study we evaluated markers of brain injury, oxidative stress and DNA damage in patients with BD. Brain injury was assessed using serum S100B content; oxidative stress was assessed using serum thiobarbituric acid reactive substances (TBARS) and activities of antioxidant enzymes in BD patients in different episodes of disease. The DNA damage was assessed using Comet assay in thirty-two bipolar-I outpatients. We found a significant increment of serum S100B during episodes of mania and depression but not in euthymic patients. Superoxide dismutase (Sod) activity, as well the Sod/glutathione peroxidase plus catalase ratio, was also increased in manic and depressed patients. On the other hand, TBARS levels were increased in BD patients regardless of the phase of the disorder. Bipolar-I outpatientes present an increase frequency of DNA damage as compared to controls. These findings suggest a potential oxidative damage in BD patients. This peripheral oxidative imbalance indicates that systemic changes are taking place during the active phases (depressive and mania) of the illness, and this may be increases DNA damage in BD patients. Such changes seem to relate to astrocyte function, as assessed using serum S100B.

Estudos demonstram que os pacientes bipolares apresentam prejuízos cognitivos durante episódios de humor e períodos de eutimia. São objetivos deste estudo: comparar o desempenho de 31 bipolares eutímicos, 34 bipolares deprimidos e 31 controles saudáveis nos subtestes da Escala Wechsler de Inteligência para Adultos – Terceira Edição; explorar quais variáveis clínicas influíram no desempenho desses subtestes; e investigar quais déficits relacionaram-se com atividade ocupacional. Os pacientes deprimidos tiveram performance inferior aos controles nos subtestes envolvendo material visual e memória de trabalho. Em um subteste de atenção e memória de trabalho ambos os grupos de pacientes apresentaram desempenho inferior aos controles. A performance em diversos subtestes foi negativamente associada à gravidade do transtorno nos dois grupos de pacientes. O uso de medicações mostrou-se relacionado à performance dos pacientes nos subtestes. Os pacientes deprimidos em atividade ocupacional também apresentaram melhor desempenho em diferentes tarefas cognitivas. / Studies have demonstrated that bipolar patients display cognitive deficits during mood episodes and remission periods. This study had the following objectives: to compare the performance of 31 bipolar euthymic patients, 34 depressed bipolar patients and 31 healthy controls at the subtests from the Wechsler Adult Intelligence Scale – Third Edition (WAISIII); to explore which clinical variables had an influence in the performance of these subtests; and to investigate which deficits might be related to occupational activity. The depressed patients performed worse to the controls on the subtests involving visual material and working memory. In an attention and working memory subtest (Digit Span) both patient groups had a poorer performance than the controls. The performance on several subtests was negatively associated to the severity of the disorder in both patient groups. The use of medication was related with performance of the patients on the subtests. The depressed patients with occupational activity had also a better performance on different cognitive tasks.

Introdução O consumo de álcool é altamente prevalente em pacientes com Transtorno de Humor Bipolar (THB); este, por sua vez, é o transtorno de eixo I associado ao maior risco de co-ocorrência com Transtornos por Uso de Substâncias (TUS), incluindo os Transtornos por Uso de álcool, especificamente. Os efeitos deletérios de um dos transtornos são potencializados pela presença do outro. Nos padrões de abuso e de dependência de álcool, há prejuízo ao curso do THB quanto à funcionalidade, qualidade de vida e gravidade clínica, como o aumento do número de tentativas de suicídio nos pacientes com a comorbidade. O objetivo do presente estudo é o de examinar o impacto do consumo de álcool, representado pelos padrões de abuso e dependência, nestes parâmetros do THB, sobretudo no que concerne às tentativas de suicídio, dada a gravidade deste desfecho. Metodologia Este é um estudo transversal realizado com 186 pacientes ambulatoriais do Programa de Atendimento do Transtorno de Humor Bipolar (PROTAHBI) do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). Os pacientes, com diagnóstico de THB I e II pelo SCID I, foram avaliados quanto aos parâmetros de Funcionalidade, através da Escala Global de Funcionamento (GAF); qualidade de vida, através do instrumento WHOQOL-BREF, e número de tentativas de suicídio, por protocolo padronizado, através do qual também foram avaliadas as características sociodemográficas e dados clínicos. Os pacientes foram então divididos em dois grupos: pacientes com Transtorno de Humor Bipolar e Transtorno por Uso de Álcool em comorbidade (abuso e dependência), com diagnóstico conforme SCID I, e pacientes bipolares sem a referida comorbidade, e os grupos comparados quanto aos parâmetros em estudo; além disso, realizou-se também a avaliação destes parâmetros nos subgrupos de abuso e dependência de álcool. Resultados Abuso e dependência de álcool estão associados a gênero masculino, educação incompleta, início mais precoce do THB, psicose no primeiro episódio, sintomas depressivos e piora na funcionalidade; em contrapartida, não houve alteração nos escores de qualidade de vida dos pacientes com a comorbidade. Há associação significativa com comorbidade adicional de Transtorno por uso de substâncias não-álcool, mas não com Transtornos de Ansiedade. Ainda, há associação significativa entre abuso e dependência de álcool e maior número de tentativas de suicídio nos pacientes bipolares com a comorbidade em relação àqueles sem esta. Conclusão Os achados do presente estudo sugerem que a co-ocorrência de abuso e dependência de álcool estão associados a um aumento no número de tentativas de suicídio ao longo da vida, o que pode refletir em parte a maior gravidade dos sintomas e a pior funcionalidade dos pacientes com a comorbidade. A discrepância entre os achados de pior funcionalidade sem que houvesse alteração significativa nos escores de qualidade de vida aponta para o prejuízo cognitivo e de insight nos pacientes acometidos pelos transtornos comórbidos. Tendo em vista que ambas as condições tem mútuo impacto deletério, com importante prejuízo nos desfechos do THB, salienta-se a importância de uma abordagem terapêutica dirigida aos transtornos em conjunção. / Introduction: Alcohol consumption is highly prevalent in patients with Bipolar Disorder (BD); this, in turn, is the Axis I disorder with the greatest risk for cooccurrence with Substance Use Disorder (SUD), including Alcohol Use Disorder (AUD), specifically. The hazardous effects of one disorder are enhanced by the other disorder effects. For both alcohol abuse and dependence patterns, there is hazardous consequences for BD course regarding to functioning, quality of life and clinical severity, concerning for example to an increased number of suicide attempts in patients with the referred comorbidity. The objective of the present study is to examine the impact of alcohol consumption, namely abuse and dependence, in these BD parameters, mainly regarding to suicide attempts, given the important severity of this outcome. Methods This is a cross-sectional survey of 186 bipolar outpatients from the Bipolar Disorder Program PROTAHBI, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, presenting BD type I or II according to the Structured Clinical Interview for DSM-IV (SCID). Patients were assessed regarding to functioning, as indicated by GAF scores, quality of life, as indicated by World Health Organization Quality of Life Instrument (WHOQOL-BREF), and number of suicide attempts through standard protocol; through this protocol were also assessed sociodemographic and clinical variables. Patients were then divided in two groups: BD and AUD comorbidity (abuse and dependence), these according to SCID , and BD without the comorbidity, and both groups were compared concerning to the referred parameters; also, an assessment of the same parameters was done for subgroups of alcohol abuse and dependence. Results Alcohol Abuse and Dependence comorbidity are associated to male gender, lower education, earlier age of onset, psychosis within first episode, depressive symptoms and worse functioning, contrasting to our findings in QOL scores, which were not significant. There is also significant association with SUD other than alcohol, but no association with Anxiety Disorder comorbidity. In addition, the presence of alcohol abuse or dependence in bipolar patients was associated with increased number of suicide attempts when compared to bipolar patients without the comorbidity. Conclusion Our findings suggest that the co-occurrence of either alcohol abuse or dependence with BD is markedly associated with an increased number of lifetime suicide attempts, which may reflect in part the greater severity of symptoms and impaired functioning in patients with the comorbidity. The discrepancy between functioning and QOL score findings points to the cognitive hazard and poorer insight in this dual-diagnosed patients. Considering that both conditions have mutual deleterious impact, with relevant hazards for BD outcomes, it is important to mention that this subgroup of bipolar patients requires a treatment tailored to address both conditions.