Introdução: A condição de ser um cuidador de um familiar com transtorno mental pode gerar sentimentos de sobrecarga, estresse e depressão. Entretanto, sabe-se que alguns cuidadores consideram esta situação como recompensadora ou satisfatória. A maior parte das pesquisas com esta população aborda esta experiência de forma dicotômica, utilizando instrumentos de avaliação que implicam em aspectos ou positivos ou negativos. Estudos que abordem conceitos mais neutros e abrangentes, como Qualidade de Vida, se fazem necessários. Objetivos: Comparar a qualidade de vida dos cuidadores de indivíduos com transtorno de humor bipolar (THB) com os cuidadores de indivíduos com esquizofrenia (ESQ). Comparar a qualidade de vida destes cuidadores com os escores normativos de qualidade de vida no Brasil. Identificar fatores sociodemográficos e clínicos tanto dos pacientes como dos cuidadores que estivessem associados com a qualidade de vida destes cuidadores. Métodos: Realizou-se um estudo transversal em ambulatórios especializados em transtornos de humor e esquizofrenia do Hospital Psiquiátrico São Pedro. Foram entrevistados 125 cuidadores, 62 de indivíduos com transtorno de humor bipolar e 63 de indivíduos com esquizofrenia. Dados sociodemográficos e clínicos dos cuidadores e dos pacientes foram avaliados. Os questionários WHOQOL-Bref, o SF-36 e o Beck Depression Inventory foram aplicados nos cuidadores para avaliar o desfecho qualidade de vida e a presença de sintomas depressivos, respectivamente. A Escala Impressão Clínica Global foi utilizada para classificar a gravidade da doença do paciente e foi avaliada de 2 formas, pelo médico e pelo familiar. Resultados: Esta pesquisa sugere que cuidadores de esquizofrênicos apresentam escores mais baixos de QV do que cuidadores de indivíduos bipolares, com maiores diferenças nos domínios do WHOQOL-BREF: físico (ESQ média=55,83+19,57 THB média=67,45+21,18) e relações sociais (ESQ média=50,86+25,50 THB média=60,35+23,80); e no SF-36: aspectos físicos (ESQ md=41,14 THB md=65,16) e emocionais (ESQ md=37,83 THB md=58,06) (p<0,05). Os cuidadores desta amostra apresentaram escores menores de QV quando comparados aos escores normativos de qualidade de vida no Brasil, principalmente nos domínios de aspectos sociais do WHOQOL-BREF e do SF-36 e nos de aspectos emocionais e de saúde mental do SF-36. Quando os grupos de cuidadores foram comparados conforme a gravidade da doença do paciente indicada pelo médico, não houve diferença significativa em nenhum domínio. Entretanto, quando comparados utilizando a gravidade indicada pelo cuidador, houve diferença em quase todos os domínios, com exceção dos domínios físicos. Cuidadores de esquizofrênicos apresentaram maior presença de sintomas depressivos quando comparados com cuidadores de bipolares (66,7% vs. 27,4%) (p<0,001). Na análise de regressão, piores escores de qualidade de vida no cuidador estavam associados ao diagnóstico de esquizofrenia do paciente; gênero feminino, presença de doença clínica e, principalmente, de sintomas depressivos no cuidador. Conclusões: Este estudo demonstrou o prejuízo na QV dos cuidadores de indivíduos com transtorno mental, especialmente na de cuidadores de esquizofrênicos. A elevada prevalência de sintomas depressivos nestes cuidadores é impactante. Estes achados reforçam a relevância da criação e implementação de políticas de saúde que busquem identificar as necessidades específicas destes cuidadores. / Introduction: The condition of being a caregiver of a family member with a mental disorder can generate feelings of burden, stress and depression. However, it is known that some caregivers consider this as satisfactory or rewarding. Most research with this population addresses this experience dichotomously, using assessment tools that imply in aspects or positive or negative. Studies focusing in more neutral and broad concepts such as quality of life are necessary. Objectives: Compare quality of life between caregivers of individuals with bipolar disorder (BD) and caregivers of individuals with schizophrenia (ESQ). Compare quality of life of these caregivers with the normative data of quality of life in Brazil. Identify sociodemographic and clinical factors of patients and caregivers that were associated with quality of life of caregivers. Methods: A cross-sectional study in specialized clinics in mood disorders and schizophrenia at Hospital Psiquiátrico São Pedro. 125 caregivers were interviewed, 62 of individuals with bipolar disorder and 63 of individuals with schizophrenia. Sociodemographic and clinical data of caregivers and patients were evaluated. The WHOQOL-Bref questionnaire, SF-36 and Beck Depression Inventory were applied to the caregivers to assess the outcome quality of life and the presence of depressive symptoms, respectively. The Clinical Global Impression Scale was used to classify the severity of the patient's disease and was evaluated in 2 ways, through the physician and the caregivers. Results: This research suggests that schizophrenic caregivers have lower scores of quality of life than bipolar caregivers, with greater differences in WHOQOL-BREF domains: physical (ESQ mean=55,83+19,57 THB mean=67,45+21,18) and social relations (ESQ mean=50,86 +25,50 THB mean=60,35+23,80); and in SF-36 domains: physical (ESQ md=41,14 THB md=65,16) and emotional aspects (ESQ md=37,83 THB md=58,06) (p <0.05). Caregivers of this sample presented lower quality of life scores when compared to the normative data of quality of life in Brazil, mainly in the domains of social aspects of WHOQOL-BREF and SF-36 and in emotional aspects and mental health of SF-36. When caregivers groups were compared according to the severity of the patient's disease indicated by the physician, there was no significant difference in any domain. However, when compared using the severity indicated by the caregiver, there were differences in almost all domains, except for the physical domains. Caregivers of schizophrenics had more depressive symptoms when compared with bipolar caregivers (66.7% vs. 27.4%) (p <0.001). In the regression model, worse quality of life scores in caregivers were associated with the diagnosis of schizophrenia in patients; female gender, presence of clinical disease and especially of depressive symptoms in the caregiver. Conclusion: This study demonstrated the impairment in quality of life of caregivers of individuals with mental disorders, especially in caregivers of schizophrenics. The high prevalence of depressive symptoms in these caregivers is alarming. These findings reinforce the importance of developing and implementing health policies that seek to identify the specific needs of these caregivers.

Evidências sugerem que o transtorno bipolar esteja associado a uma toxicidade sistêmica, representada por alterações periféricas em marcadores de inflamação, estresse oxidativo e neurotrofinas, a qual parece estar associada aos episódios de humor e à progressão da doença levando a prejuízos sistêmicos e na neuroplasticidade. Os trabalhos apresentados nesta tese tiveram como objetivo revisar estas alterações e explorar possíveis mecanismos responsáveis por estes achados, com enfoque em uma desregulação transcricional no transtorno bipolar. No primeiro capítulo, revisamos os biomarcadores periféricos associados aos episódios de humor, a relação destes com a toxicidade sistêmica e os possíveis mecanismos subjacentes a esta toxicidade. Seguimos ilustrando, no capítulo 2, um exemplo de alterações estruturais cerebrais em um paciente bipolar com experiência de múltiplos episódios, como um possível exemplo da neuroprogressão no transtorno bipolar. Em seguida, buscamos por vias de regulação transcricional disfuncionais no córtex pré-frontal de pacientes que poderiam estar associadas a essas alterações e neuroplasticidade prejudicada. A partir de abordagem inovadora de bioinformática, no capítulo 3, identificamos algumas unidades regulatórias (regulons) associadas com as duas assinaturas gênicas do transtorno bipolar avaliadas, obtidas a partir de bancos de dados de microarranjo de pré-frontal postmortem. Em uma análise mais rigorosa, identificamos apenas o regulon do gene early growth response 3 (EGR3) enriquecido nas duas assinaturas da doença em duas redes transcricionais do pré-frontal, estando reprimido no fenótipo bipolar. Nossos resultados sugerem o regulon do EGR3 como um alvo importante no transtorno bipolar. Considerando seu papel fundamental na resposta ao estresse e na translação de estímulos ambientas em mudanças na expressão gênica neuronal, propomos que uma disfunção em vias biológicas envolvendo EGR3 poderia levar a uma resposta prejudicada ao estresse e influenciar no risco para o transtorno bipolar. No quarto capítulo, então, caracterizamos o perfil de expressão gênica do modelo de células SH-SY5Y diferenciadas e avaliamos o comportamento do regulon do EGR3 de acordo com o protocolo de diferenciação. Além disso, identificamos moléculas com potencial de modular os regulons enriquecidos no transtorno bipolar visando testar o efeito destas drogas no referido modelo celular. Nossos resultados reforçam o fenótipo neuronal deste modelo in vitro e demonstram que o regulon do EGR3 está enriquecido nas células diferenciadas, sugerindo que ele é importante nesse processo e que este modelo experimental é adequado para estudar este regulon e as moléculas selecionadas pela análise de mapa de conectividade. Nós ainda avaliamos nas células SH-SY5Y o efeito do soro de pacientes bipolares, para investigar o papel da toxicidade sistêmica em células neuronais. O soro de pacientes, especialmente em estágio tardio da doença, causou toxicidade às células, reduzindo a densidade de neuritos e a viabilidade celular. Esses achados representam uma forma de desafio celular relacionado à toxicidade sistêmica do transtorno bipolar, propondo as células SH-SY5Y diferenciadas como um modelo in vitro para estudo desta doença. Em suma, os resultados desta tese sugerem que a toxicidade sistêmica relacionada aos episódios recorrentes de humor pode influenciar nas alterações anatômicas cerebrais associadas com a progressão do transtorno bipolar, e a disfunção no regulon do EGR3 poderia estar envolvida com aspectos desta neuroprogressão considerando o papel de EGR3 na resposta ao estresse e na neuroplasticidade. Estas hipóteses, que também sugerem alvos interessantes para o desenvolvimento de novos tratamentos, devem ser apropriadamente validadas em modelos experimentais, como o modelo de células SH-SY5Y diferenciadas estudado neste trabalho. / Evidence suggests that bipolar disorder is associated with a systemic toxicity, represented by peripheral changes in markers of inflammation, oxidative stress and neurotrophins, which appears to be associated with mood episodes and illness progression leading to systemic damage and impaired neuroplasticity. The work presented in this thesis aimed to review these changes and explore possible mechanisms responsible for these findings, focusing on transcriptional regulation in bipolar disorder. In the first chapter, we review the peripheral biomarkers associated with mood episodes, their relationship with systemic toxicity and the possible mechanisms underlying this toxicity. We have shown, in Chapter 2, an example of structural brain changes in a bipolar patient with multiple episodes experience, as a possible example of ‘neuroprogression’ in bipolar disorder. Then we investigated dysfunctional transcriptional regulatory pathways in the prefrontal cortex of patients that could be associated with these changes and impaired neuroplasticity. Using innovative bioinformatics approaches, in Chapter 3, we identified some regulatory units (regulons) associated with the two gene signatures of bipolar disorder evaluated, obtained from microarray data sets from prefrontal postmortem studies. With a more rigorous analysis, we only identified the regulon of early growth response 3 gene (EGR3) enriched in the two bipolar signatures in the two transcriptional prefrontal networks evaluated, being EGR3 repressed in bipolar phenotype. Our results suggest the EGR3 regulon as an important target in bipolar disorder. Considering its key role in response to stress and translation of environmental stimuli into long-term changes in neuronal gene expression, we propose that a dysfunction in biological pathways involving EGR3 could lead to an impaired response to stress and influence on the risk for bipolar disorder. Then, in Chapter 4, we characterized the gene expression profile of differentiated SHSY5Y cells and evaluated the EGR3 regulon according to the differentiation protocol. Furthermore, we have identified molecules with potential to modulate the regulons enriched in bipolar disorder, using connectivity map analysis, in order to test the effect of these drugs on this cellular model in future studies. Our results consolidated the neuronal phenotype of this in vitro model and demonstrated that the EGR3 regulon is enriched in differentiated cells, suggesting that it is important in this process and that this experimental model is suitable for studying this regulon and molecules selected by connectivity map analysis. Moreover, in Chapter 5, we evaluated the effect of serum of bipolar patients on differentiated SH-SY5Y cells to investigate the role of systemic toxicity in neuronal cells. The serum of patients, especially at late stages of illness, caused toxicity to cells, reducing neurite density and cell viability. These findings represent a strategy of challenging cells related to the systemic toxicity of bipolar disorder, proposing differentiated SH-SY5Y cells as an in vitro model to study this disorder. Therefore, the results of this thesis suggest that systemic toxicity related to recurrent mood episodes may influence on the brain anatomical changes associated with the bipolar disorder progression, and dysfunction in EGR3 regulon could be involved with aspects of ‘neuroprogression’ considering the role of EGR3 in response to stress and neuroplasticity. These hypotheses, which also suggest interesting targets for the development of new treatments, should be further properly validated in experimental models such as the differentiated SH-SY5Y cells model studied in this work.

O curso longitudinal do transtorno bipolar é altamente variável, mas um subconjunto de pacientes parece apresentar uma evolução progressiva associada a alterações cerebrais e comprometimento funcional. Em nosso primeiro artigo, discutimos a teoria da neuroprogressão no transtorno bipolar. Este conceito considera a resposta ao estresse que ocorre nos episódios de humor e déficits no funcionamento e cognição, bem como alterações neuroanatômicas nos estágios tardios da doença. Discutimos também refratariedade ao tratamento que pode ocorrer em alguns casos de transtorno bipolar. Foi executada uma busca na base de dados PubMed para artigos publicados em qualquer idioma até 04 de junho de 2016. Foram encontrados 315 resumos e 87 estudos foram incluídos em nossa revisão. Somos da opinião de que o uso de estratégias farmacológicas específicas e remediação funcional pode ser potencialmente útil em pacientes bipolares em estágios tardios. Novas abordagens analíticas que utilizam dados multimodais têm o potencial para ajudar na identificação de assinaturas de subgrupos de pacientes que irão desenvolver um curso neuroprogressivo. Com base em nossa hipótese de neuroprogressão, decidimos realizar um ensaio clínico randomizado com o antidepressivo tianeptina como tratamento adjuvante para o transtorno bipolar, a fim de melhorar o comprometimento funcional, desfechos clínicos e aumentar os níveis do Brain-Derived Neurothrofic Factor (BDNF). Tianeptina é um fármaco seguro, que atua sobre o sistema glutamatérgico e tem um efeito antidepressivo. Esse estudo teve como objetivo avaliar a eficácia e tolerabilidade da tianeptina como tratamento adjuvante para a depressão bipolar. Foi realizado um ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção controlado por placebo com tianeptina 37,5 mg/dia. Os participantes (n = 161) tinham uma pontuação na Montgomery Asberg Depression Rating ≥12 no início do ensaio. Após oito semanas de tratamento com tianeptina na fase aberta, aqueles que responderam a tianeptina foram randomizados para o placebo ou tianeptina adjuvante. Os participantes foram recrutados na rede pública de saúde. Tempo para qualquer intervenção foi o desfecho primário do estudo. Mudanças nos sintomas de humor, funcionamento, ritmos biológicos, qualidade de vida, taxas de virada maníaca e níveis séricos de BDNF foram considerados como desfechos secundários. Houve uma diminuição importante nos sintomas depressivos, assim como melhoras no funcionamento, qualidade de vida e pontuações no ritmo biológico durante a fase aberta de tratamento com tianeptina por oito semanas. Durante as 24 semanas do ensaio duplo-cego randomizado e controlado por placebo, não houve diferença em relação ao desfecho primário: tempo para qualquer intervenção. Além disso, não houve diferenças significativas entre os grupos em relação aos sintomas de humor, funcionamento e níveis de BDNF. Tianeptina foi bem tolerada e não foi associada a virada maníaca em comparação com o placebo. Estes achados sugerem que tianeptina é um medicamento seguro e pode ser eficaz no tratamento da depressão bipolar aguda. No entanto, tianeptina não mostrou efeitos benéficos na fase de manutenção. Este é o primeiro ensaio clínico duplo-cego randomizado de manutenção e de longo prazo com antidepressivo no transtorno bipolar. / The longitudinal course of bipolar disorder is highly variable, and a subset of patients seems to present a progressive course associated with brain changes and functional impairment. In our first article, we discussed the theory of neuroprogression in bipolar disorder. This concept considers the systemic stress response that occurs within mood episodes and late-stage deficits in functioning and cognition as well as neuroanatomic changes. We also discuss treatment refractoriness that may take place in some cases of bipolar disorder. We searched PubMed for articles published in any language up to June 4th, 2016. We found 315 abstracts and included 87 studies in our review. We are of the opinion that the use of specific pharmacological strategies and functional remediation may be potentially useful in bipolar patients at late-stages. New analytic approaches using multimodal data hold the potential to help in identifying signatures of subgroups of patients who will develop a neuroprogressive course. Based on our hypothesis of neuroprogression, we decided to perform a randomized clinical trial with tianeptine as adjunctive treatment for bipolar disorder in order to improve functional impairment and increase serum Brain-Derived Neurothrophic Factor BDNF levels. Tianeptine is a safe medication that acts on the glutamatergic system and has an antidepressant effect. The present study aimed at assessing the efficacy and tolerability of tianeptine as an adjunctive treatment for bipolar depression. We performed an enriched maintenance multi-center double-blind randomized controlled trial of tianeptine 37•5mg/day. Participants (n = 161) had a Montgomery Asberg Depression Rating Score ≥12 at trial entry. After eight weeks of open-label tianeptine treatment, those who responded to tianeptine were randomized to adjunctive tianeptine or placebo in addition to usual treatment. Participants were recruited from public health services and through advertisement. Time to any intervention was the primary endpoint of the study. Changes in mood symptoms, functioning, biological rhythms, quality of life, rates of mania switch and serum BDNF assessments were considered as secondary outcomes. There was a robust decrease in depressive symptoms along with improvements in functioning, quality of life and biological rhythms scores during the eight-week open-label tianeptine treatment phase. During the subsequent 24-week double-blind controlled phase, there was no difference regarding the primary outcome: time to intervention. In addition, there were no significant differences between groups in mood symptoms, functioning and BDNF levels. Tianeptine was well tolerated and not associated with mania switch as compared to placebo. These findings suggest that tianeptine is a safe medication and may be effective in the treatment of acute bipolar depression. However, tianeptine did not show beneficial effects in the maintenance phase. This is the first long-term randomized, double-blind maintenance trial of antidepressant augmentation in bipolar disorder.

O transtorno bipolar (TB) é caracterizado como um grave transtorno psiquiátrico, que apresenta curso crônico com notável prejuízo cognitivo e funcional nos pacientes. Nesta tese, através de duas revisões avaliamos as alterações de marcadores periféricos de estresse oxidativo, neurotrofinas e inflamação presentes em pacientes com TB e discutimos o envolvimento destes na toxicidade sistêmica, bem como uma possível associação destas alterações com as disfunções cognitivas e funcionais apresentadas pelos pacientes ao longo do transtorno. Neste sentido, muitos estudos têm sido realizados buscando compreender a fisiopatologia do TB, no entanto, para o estabelecimento de um modelo in vitro é necessário ter um modelo celular adequado e um desafio que possa mimetizar a fisiopatologia da doença. Neste contexto, não há na literatura, até o momento, um modelo adequado que compreenda toda a complexidade dos sintomas do TB, por isso o objetivo geral desta tese consistiu na caracterização gênica do modelo in vitro de diferenciação celular da linhagem de neuroblastoma humano SH-SY5Y, induzido por ácido retinóico, e a busca por um modelo experimental para a avaliação da toxicidade sistêmica apresentada pelos pacientes com TB. O modelo de diferenciação foi avaliado através da técnica de microarranjo, onde verificamos que nas células diferenciadas há maior expressão de processos biológicos envolvidos no desenvolvimento neuronal, enquanto nas células indiferenciadas observamos maior expressão de processos biológicos relacionados a proliferação e manutenção celular. Ainda, genes relacionados a função sináptica e a síntese dopaminérgica estavam mais expressos nas células diferenciadas. Estes achados contribuem para a validação de um modelo de origem humana, de fácil manuseio e que apresenta perfil neuronal; auxiliando assim no estudo de doenças que acometem o sistema nervoso central, dentre elas o TB. Para avaliar o perfil de toxicidade no soro de pacientes bipolares, tratamos as células SH-SY5Y diferenciadas com soro de pacientes com TB, tanto em estágio inicial quanto avançado do transtorno. Como resultado, verificamos que o soro dos pacientes em estágio avançado apresenta maior toxicidade quando comparado ao soro de indivíduos controles por causar uma diminuição da viabilidade celular e uma diminuição na densidade de neuritos. Analisados em conjunto, os achados desta tese apontam para um novo modelo in vitro para analisar a fisiopatologia do TB, bem como o efeito de medicações e vias metabólicas envolvidas. Além disso, corroboram com dados prévios da literatura de que perifericamente os pacientes apresentam um índice de toxicidade relevante quando comparado a indivíduos controles e que este índice estaria relacionado a progressão do transtorno. / Bipolar disorder (BD) is characterized as a serious psychiatric disorder that presents chronic course with remarkable cognitive and functional impairment. In this thesis, we analyzed in two reviews the changes in peripheral markers of oxidative stress, neurotrophins and inflammation, discussing their involvement in systemic toxicity, as well as a possible association of these changes with the cognitive and functional impairment presented by BD patients throughout the disorder. In this sense, many studies have been performed seeking to understand the pathophysiology of this illness. Moreover, research on BD and drug development is hampered by the lack of suitable in vitro models. To counteract this, many attempts to explore patient-derived samples have been undertaken, resulting in partial reproduction of disease aspects. However, still does not exist in the literature a suitable model to understand the complexity of the BD symptoms. Therefore, the aims of this thesis was to evaluate the differential gene expression of the cell differentiation model of human neuroblastoma cell line SH-SY5Y, induced by retinoic acid, and the search for an experimental model for the evaluation of systemic toxicity in patients with BD. The differentiation model was assessed by microarray analysis and we found that the differentiated cells had increased expression of biological processes involved in neuronal development, while undifferentiated cells showed higher expression of biological processes related to cellular proliferation and maintenance. Also, genes related to the synaptic function and dopaminergic synthesis were more expressed in differentiated cells. These findings contribute to the validation of a cellular model from human source, easy handling and featuring neuronal profile; thereby aiding in the study of diseases that affect the central nervous system, including BD. In order to evaluate the toxicity profile in serum of bipolar patients, differentiated SH-SY5Y cells were treated with sera of BD patients in early and late stages of the disorder. As a result, for the first time in the literature, it has been verified the potential neurotoxicity of bipolar patients serum directly in human cells with a neuronal profile and we found that the serum of patients at late stage would present higher toxicity when compared to the control sera, causing a decrease in cell viability and a reduced neurite outgrowth density. Taken together, the findings of this thesis point to a new in vitro model to analyze the pathophysiology of BD, as well as the effect of medications and metabolic pathways involved in this disorder. Moreover, corroborate previous peripherally data found in the literature where patients would have a toxicity index compared to control subjects and that this index would be related to the progression of the disorder.

Made available in DSpace on 2015-04-14T13:34:53Z (GMT). No. of bitstreams: 1 422772.pdf: 853974 bytes, checksum: 30f273a08c5bcc95899b572a9f7d1933 (MD5) Previous issue date: 2010-03-05 / Introdu??o: Ao longo da hist?ria o homem busca entender os mecanismos envolvidos no desenvolvimento dos Transtornos Mentais. O principal objetivo do presente trabalho foi investigar o papel do ?cido Valpr?ico na preven??o do preju?zo cognitivo em ratos Wistar submetidos ao estresse neonatal, induzido por separa??o materna, combinado ao tratamento com Anfetamina na idade adulta. Metodologia: Os animais foram subdivididos em estressados e n?o estressados do primeiro ao d?cimo quarto dia de vida. Foram utilizados apenas animais machos para prevenir vi?s com rela??o a altera??es hormonais em f?meas. Na idade adulta foram tratados com Anfetamina (D-AMPH) 2mg/kg e ?cido Valpr?ico (VAL, 400mg/kg/dia). Foram subdivididos em oito sub-grupos cada um contendo entre 10 a 13 animais por grupo. Um grupo recebeu solu??o Salina, outro recebeu D-AMPH e Salina, outro recebeu D-AMPH e ?cido Valpr?ico e outro grupo ?cido Valpr?ico e Salina, por um per?odo de sete dias. Duas horas ap?s a administra??o da ?ltima inje??o de anfetamina foram realizados os testes comportamentais, os quais foram repetidos oito dias mais tarde, no sentido de verificar se os efeitos cognitivos induzidos pelo tratamento cr?nico com anfetamina seriam persistentes mesmo ap?s a interrup??o do tratamento. Resultados: O experimento I (realizado 2 horas ap?s a administra??o da ?ltima inje??o), ambos os grupos n?o separado (NS) e separado (S) de animais que receberam D-AMPH na idade adulta demonstraram no n?mero de cruzamentos e n?mero de explora??es verticais quando comparados com o grupo NS que recebeu Salina na idade adulta. O VAL levou ? redu??o do n?mero de cruzamentos e explora??es verticais quando comparados aqueles grupos de animais NS e S que receberam D-AMPH. 7 No experimento II (realizado sete dias ap?s a ?ltima inje??o), n?o encontramos diferen?as estatisticamente significativas entre os grupos experimentais quanto aos par?metros analisados. A administra??o de D-AMPH produziu preju?zos cognitivos severos, que foram mais pronunciados nos animais submetidos ? priva??o materna, sugerindo que eventos adversos no in?cio da vida podem aumentar a vulnerabilidade a um pat?geno ambiental mais tardiamente. Al?m disso, nossos resultados indicaram que o VAL atenuou o preju?zo cognitivo induzido pela D-AMPH, mas n?o foi efetivo quando os animais foram expostos ? priva??o materna e ? D-AMPH. Conclus?es Nosso trabalho vem ao encontro dos trabalhos anteriores refor?ando o papel dos estabilizantes do humor como ?cido Valpr?ico no mecanismo de neuroprote??o dos transtornos do humor como o transtorno bipolar.

Introdução: O desempenho neurocognitivo é considerado como potencial endofenótipo do transtorno bipolar. As baterias de avaliação totalmente informatizadas representam uma alternativa interessante aos testes neuropsicológicos tradicionais porque oferecem vantagens como correção e armazenagem automatizada dos dados, redução do tempo de aplicação e diminuição da interferência subjetiva do aplicador. No Brasil ainda é raro o número de baterias totalmente computadorizadas disponíveis para uso em pesquisa, portanto, o objetivo deste trabalho foi verificar a aplicabilidade da Bateria Computadorizada da Universidade da Pensilvânia em uma amostra de adultos com Transtorno Bipolar. Métodos: Avaliamos o desempenho da Bateria Neurocognitiva Computadorizada da Universidade da Pensilvânia contra uma Bateria Neurocognitiva Tradicional em uma amostra de 30 pacientes com Transtorno Bipolar eutímicos versus 27 controles saudáveis pareados por idade, gênero e educação parental. Resultados: Os pacientes apresentaram desempenho pior do que controles saudáveis no controle inibitório/controle executivo, velocidade de processamento e tarefas de aprendizagem visuoespacial da Bateria Neurocognitiva Tradicional, enquanto que nenhuma diferença significativa foi observada com a Bateria Neurocognitiva Computadorizada da Universidade da Pensilvânia. Dentro do grupo de pacientes, os sintomas afetivos subclínicos se correlacionaram inversamente com a flexibilidade mental na Bateria Neurocgnitiva Tradicional e, com a memória operacional e o raciocínio visuoespacial na Bateria Neurocognitiva Computadorizada da Universidade da Pensilvânia. Paralelamente, os desempenhos dessas tarefas estão diretamente correlacionados com o funcionamento sócio-ocupacional. Limitações: O tamanho modesto da amostra e o fato de que estudamos um grupo misto de pacientes com Transtorno Bipolar tipo I e tipo II podem ter aumentado o risco de erros estatísticos de tipo II. Conclusões: Os resultados desta investigação preliminar sugerem que os testes tradicionais com uma bateria neuropsicológica abrangente proporcionam maior sensibilidade para detectar diferenças entre grupos. No entanto, as tarefas da Bateria Neurocognitiva Computadorizada da Universidade da Pensilvânia correlacionaram-se com variáveis clínicas específicas no grupo de pacientes, fornecendo informações adicionais relevantes que não foram detectadas com a Bateria Neurocognitiva Tradicional. Assim, a seleção de testes adequada dependeria das funções cognitivas específicas que se pretende analisar e da questão sob investigação / Background: Neurocognitive performance is considered a potential endophenotype of bipolar disorder (BD) and fully computerized batteries represent an interesting alternative to traditional neuropsychological testing because they offer advantages such as automated correction and storage of data, reduction of application time and decrease of the applicator\'s subjective interference. In Brazil, the number of fully computerized batteries available for research use is still rare, so the purpose of this study was to verify the applicability of the Computerized Neurocognitive Battery of the University of Pennsylvania in a sample of adults with Bipolar Disorder. Methods: We assessed the performance of the Computerized Neurocognitive Battery of the University of Pennsylvania against a Traditional Neurocognitve Battery in a sample of 30 euthymic bipolar disorder patients versus 27 healthy controls matched for age, gender and parental education. Results: The patients performed worse than healthy controls in executive control/ response inhibition, processing speed and visuospatial learning tasks of the Traditional Neurocognitve Battery, while no significant differences were observed with the Computerized Neurocognitive Battery of the University of Pennsylvania. Within the Bipolar Disorder group, subclinical affective symptoms inversely correlated with mental flexibility in the Traditional Neurocognitve Battery, and with working memory and visuospatial reasoning in the Computerized Neurocognitive Battery of the University of Pennsylvania. Concurrently, performances on these tasks directly correlated with social/ occupational functioning. Limitations: The modest sample size and the fact that we studied a mixed group of patients with type I and type II Bipolar Disorder might have increased the risk of type II statistical errors. Conclusions: The results of this preliminary investigation suggest that traditional testing with a comprehensive neuropsychological battery affords better sensitivity to detect between-group differences. Nevertheless, Computerized Neurocognitive Battery of the University of Pennsylvania tasks correlated with specific clinical variables in the Bipolar Disorder group, providing relevant additional information that was not detected with the Traditional Neurocognitve Battery. Thus, adequate test selection would depend on the specific neurocognitive functions to be analyzed and the question under investigation

O transtorno bipolar (TB) é um transtorno grave, crônico e recorrente, e com um alto grau de prejuízo social e ocupacional. Pacientes com TB apresentam déficits em funções cognitivas como atenção, memória de trabalho verbal, funcionamento executivo. Estudos recentes têm sugerido que algumas dessas funções cognitivas podem ser candidatas a endofenótipos para o TB. Pacientes com TB também apresentam déficits na função cognitiva de reconhecimento de emoções faciais, mas o papel dessa função cognitiva como candidata a endofenótipo para o TB tem sido pouco estudado. O objetivo deste estudo foi avaliar a existência de déficits no reconhecimento de emoções em pacientes com TB e em seus parentes de primeiro grau quando comparados a um grupo de controles saudáveis. Foram estudados 23 pacientes com TB tipo I, 22 parentes de primeiro grau desses pacientes, e 27 controles saudáveis. Os instrumentos utilizados nas avaliações neuropsicológicas foram: Bateria de Reconhecimento de Emoções da Pennsylvannia (PENNCNP), e os subtestes de Vocabulário e Raciocínio Matricial da Escala Wechsler de Inteligência Abreviada (WASI). A partir dos dados obtidos, realizaram-se análise de variância (ANOVA) para variáveis que seguiam distribuição normal ou teste de Kruskal-Wallis para as demais. Os resultados mostraram que houve diferença estatisticamente significativa no número de respostas corretas para o reconhecimento de emoção tipo medo (p = 0,01) entre os três grupos. Pacientes com TB apresentaram menor número de respostas corretas para a emoção medo quando comparados a seus parentes e a controles saudáveis. Não houve diferença no reconhecimento de emoções faciais para tristeza, felicidade, raiva e neutra. Houve também uma diferença estatisticamente significativa entre os três grupos no tempo médio de resposta para a emoção do tipo felicidade (p = 0,00). Conclui-se assim que distúrbios no reconhecimento de emoções em faces podem não ser candidatos a endofenótipos para o TB tipo I / Bipolar disorder (BD) is a severe, chronic and recurrent disorder, and with a high degree of social and occupational impairment. TB patients have deficits in cognitive functions such as attention, verbal working memory, executive functioning. Recent studies have suggested that some of these cognitive functions may be candidate endophenotypes for TB. TB patients also have deficits in cognitive function of recognition of facial emotions, but the role that cognitive function as a candidate endophenotype for TB has been little studied. The aim of this study was to evaluate the existence of deficits in emotion recognition in patients with TB and their first-degree relatives when compared to a group of healthy controls. 23 patients with BD type I, 22 firstdegree relatives of these patients, and 27 healthy controls were studied. The instruments used in neuropsychological evaluations were: Battery Recognition of Emotions Pennsylvannia (PENNCNP), and subtests Vocabulary and Matrix Reasoning Scale of the Wechsler Abbreviated Intelligence (WAS ). From the data obtained, performed analysis of variance (ANOVA) for variables that followed a normal distribution or the Kruskal - Wallis test to the other. The results showed a statistically significant difference in the number of correct answers for the recognition of emotion fear (p = 0.01) between the three groups type. TB patients had a lower number of correct responses to the emotion fear when compared to their relatives and healthy controls. There was no difference in the recognition of facial emotions sadness, happiness, anger and neutral. There was also a statistically significant difference between groups in the average response time for the emotion of happiness type (p = 0.00). It follows therefore that disturbances in recognizing emotions in faces may not be Candidates for endophenotypes for BD type I

Estudos comparando temperamento, caráter e impulsividade entre portadores de transtorno afetivo bipolar eutímicos e controles saudáveis têm mostrado escores mais elevados de busca de novidade, esquiva ao dano, autotranscendência e impulsividade, e escores mais baixos de autodirecionamento e cooperatividade entre os portadores de transtorno bipolar. Entretanto, não está claro se esses achados são resultado de um efeito cicatriz dos episódios ou representam marcadores de vulnerabilidade ao transtorno. O objetivo deste estudo foi avaliar traços de personalidade como prováveis marcadores de vulnerabilidade ao transtorno afetivo bipolar por meio da comparação de escores de temperamento, caráter e impulsividade entre portadores de transtorno afetivo bipolar, seus irmãos sem este transtorno e controles saudáveis. Foram avaliados 67 portadores eutímicos de transtorno afetivo bipolar tipo I, 67 irmãos e 70 controles saudáveis utilizando-se o Inventário de Temperamento e Caráter e a Escala de Impulsividade de Barratt. Foram considerados eutímicos os portadores de transtorno afetivo bipolar que apresentavam escores 7 na Escala de Avaliação de Depressão de Hamilton e na Escala de Avaliação de Mania de Young. As comparações das médias dos escores de impulsividade e das dimensões de temperamento e caráter entre os três grupos foram realizadas por meio de análise de variância. Testes post-hoc de Games-Howell ou Tukey (em função da homogeneidade de variância das variáveis dependentes) foram utilizados para análises posteriores par a par. O nível de significância alfa foi estabelecido em 5%. O resultados mostraram que portadores de transtorno afetivo bipolar eutímicos apresentaram, em relação aos controles saudáveis, escores significativamente mais elevados de busca de novidade, esquiva ao dano e autotranscendência, bem como de impulsividade motora, atencional e de não planejamento, e escores significativamente mais baixos de autodirecionamento e cooperatividade. Os irmãos não afetados por transtorno afetivo bipolar apresentaram, em relação aos controles saudáveis, escores significativamente mais elevados de esquiva ao dano e impulsividade motora, e escores significativamente mais baixos de autodirecionamento. O subgrupo de 32 irmãos sem qualquer diagnóstico psiquiátrico apresentou escores significativamente mais baixos de esquiva ao dano em relação aos controles. Esses resultados sugerem que escores elevados de esquiva ao dano e impulsividade motora e escores baixos de autodirecionamento podem representar marcadores de vulnerabilidade ao transtorno afetivo bipolar, sendo que a dimensão esquiva ao dano destaca-se por ter permanecido elevada mesmo entre os irmãos sem qualquer transtorno psiquiátrico. Esses dados podem contribuir para o avanço no conhecimento sobre os mecanismos neurobiológicos subjacentes ao transtorno afetivo bipolar, bem como para o desenvolvimento de estratégias de tratamento e prevenção desse transtorno / Recent studies have shown that euthymic patients with bipolar disorder present higher scores on impulsivity, novelty seeking, harm avoidance and selftranscendence and lower scores on self-directedness and cooperativeness than healthy controls. However it is unclear whether specific personality traits are vulnerability markers for bipolar disorder or represent a scarring effect of the affective episodes. The aim of this study was to compare temperament, character and impulsivity among patients with bipolar disorder, their unaffected siblings and healthy controls. We assessed 67 euthymic outpatients with bipolar disorder type I, 67 full siblings and 70 healthy controls using the Temperament and Character Inventory and the Barratt Impulsiveness Scale. Patients were euthymic if they present a Hamilton depression rating scale score and a Young mania rating scale score less than 8. Analysis of variance was used to compare mean scores of temperament, character and impulsivity among the three groups, and the Games- Howell test and the Tukey test were used as post-hoc tests for pairwise comparisons. The level of significance was set at 5%. Euthymic patients with bipolar disorder showed higher scores on impulsivity, novelty seeking, harm avoidance, and selftranscendence, and lower scores on self-directedness and cooperativeness than healthy controls. Their siblings without bipolar disorder diagnosis showed higher scores on harm avoidance and motor impulsivity and lower scores on selfdirectedness than healthy controls. A subset of 32 siblings who never have developed any psychiatric disorder during lifetime showed higher harm avoidance scores than healthy controls. Our results suggest that higher scores on harm avoidance and motor impulsivity, and lower scores no self-directedness may represent vulnerability markers for bipolar disorder. The harm avoidance dimension stands out since it remained higher even among siblings without any axis I psychiatric diagnosis. These data may contribute to further improve preventive strategies in subjects at high risk for bipolar disorder

O impacto da flutuação dos hormônios esteróides sobre o curso do Transtorno Afetivo Bipolar durante a vida reprodutiva das mulheres é pouco estudado. Encontramos ainda muitas lacunas no conhecimento quanto a sua apresentação clínica e as suas implicações na evolução do Transtorno Afetivo Bipolar, especialmente sua associação com a ciclagem rápida e o seu valor preditivo para recorrência. Métodos: Mulheres com Transtorno Afetivo Bipolar (tipos I, II ou sem outra especificação) participantes do Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, com idade entre 16 e 40 anos, foram divididas em dois grupos: com e sem relato de exacerbação pré-menstrual do Transtorno Afetivo Bipolar na avaliação inicial do estudo. Estes grupos foram comparados em relação às características clínicas do Transtorno Afetivo Bipolar, de vida reprodutiva e tratamento na entrada do estudo. Longitudinalmente, foi comparado o tempo de recorrência entre as pacientes que iniciaram o estudo eutímicas utilizando análise de sobrevivência Kaplan Meier e a regressão de Cox. O número de episódios entre as pacientes que foram seguidas por um período de um ano também foi comparado. Resultados: Das 706 mulheres que completaram o questionário, 490 (69,4%) relataram exacerbação pré-menstrual. Na entrada do estudo, quando comparadas ao grupo sem exacerbação pré-menstrual, as mulheres com exacerbação pré-menstrual encontravam-se mais deprimidas, apresentavam mais comorbidades psiquiátricas, sintomas do humor com uso de contraceptivos hormonais, ciclos menstruais irregulares, e estavam recebendo menos tratamento farmacológico. Mulheres com exacerbação pré-menstrual também relataram mais episódios de humor durante o ano anterior e eram mais susceptíveis de apresentar ciclagem rápida neste mesmo período. Na avaliação prospectiva, entre as mulheres que iniciaram o estudo eutímicas (exacerbação pré-menstrual n = 66, sem exacerbação pré-menstrual n = 63), o grupo com exacerbação pré-menstrual teve um tempo de recaída mais rápido ao se incluir estados subsindrômicos associados a recaídas em mania, depressão ou estado misto. O tempo médio de recidiva de 50% da amostra foi de 4,5 meses para as mulheres com a exacerbação pré-menstrual, em comparação com 8,5 meses para as do grupo sem exacerbação pré-menstrual (p = 0,02). A exacerbação prémenstrual também foi um fator significativamente associado a maior gravidade dos sintomas depressivos e de elevação do humor entre as mulheres com um ano de seguimento. Conclusões: As mulheres com Transtorno Afetivo Bipolar que relataram exacerbação pré-menstrual apresentaram uma maior comorbidade psiquiátrica, maior número de episódios do humor no ano anterior e ciclagem rápida. A avaliação prospectiva mostrou uma taxa de recorrência maior, mais estados subsindrômicos e maior número de episódios, mas não ciclagem rápida, nas mulheres do grupo exacerbação pré-menstrual. Nossos resultados sugerem que a exacerbação pré-menstrual pode ser considerada um marcador clínico preditor de um fenótipo clínico mais complexo e associado a uma pior evolução da doença em mulheres em idade reprodutiva com Transtorno Afetivo Bipolar. / The impact of hormonal fluctuation during the menstrual cycle on the course of bipolar disorder in women is poorly studied. We also found many gaps in knowledge about its clinical presentation and its implications for the evolution of Bipolar Disorder, especially the association with rapid cycling and its predictive value for recurrence. Methods: Women with Bipolar Disorder (types I, II or Not Otherwise Specificated ) participants Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder, aged between 16 and 40, were divided into two groups: with and without reports of Premenstrual Exacerbation of Bipolar Disorder in the baseline assessment. These groups were compared to clinical features of BD, reproductive life and treatment at study entry. The time difference of recurrence between groups who were euthymic at the baseline assessment were done with survival analysis Kaplan Meier\'s survival curve and Cox regression models. The number of episodes between the patients who were followed for a period of one year was also compared. Results: Of 706 women who completed the questionnaire, 490 (69.4%) reported premenstrual exacerbation. At study entry, compared to those without premenstrual exacerbation, women with premenstrual exacerbation were more depressed, had more psychiatric comorbidities, mood symptoms with the use of hormonal contraceptives, irregular menstrual cycles, and were receiving less drug treatment. Women with premenstrual exacerbation also reported more mood episodes during the previous year and were more likely to state rapid cycling in the same period. In a prospective evaluation among women who started the study in euthymic mood state (premenstrual exacerbation n = 66, without premenstrual exacerbation n = 63), the premenstrual exacerbation group had a smaller time to relapse when associated subsyndromal mood states to relapse in mania, depression or mixed state. The median time to relapse of 50% of the sample was 4.5 months for women with premenstrual exacerbation, compared with 8.5 months for the group without premenstrual exacerbation (p = 0,02). The premenstrual exacerbation was also a significantly positive factor for a greater severity of depressive symptoms and elevation of mood among women with one year of follow-up. Conclusions: Women with Bipolar Disorder who reported premenstrual exacerbation had a higher psychiatric comorbidity, greater number of episodes of mood in the previous year and rapid cycling. Prospective evaluation showed a higher rate of recurrence, more states and more subsyndromal episodes, but not rapid cycling among women in the premenstrual exacerbation. Our results suggest that premenstrual exacerbation can be considered a clinical marker predictor of a worse clinical phenotype and associated with a worst disease progression in women of reproductive with bipolar affective disorder

A presença de tentativas de suicídio vem sendo associada à comorbidade com transtornos de ansiedade, tanto em estudos retrospectivos como nos prospectivos em pacientes com transtorno depressivo maior e naqueles com transtorno bipolar, embora os estudos apresentem resultados conflitantes. O objetivo deste estudo foi avaliar, prospectivamente, o impacto da presença da comorbidade com os transtornos ansiosos na presença de tentativas de suicídio em pacientes com transtornos do humor, durante o seguimento de 2 anos. Foram avaliados 667 pacientes, divididos em dois grupos: um grupo com comorbidade com transtorno ansioso (N+229, 34,3% e outro sem a comorbidade (N=438, 65,7%) em um estudo prospectivo com duração de 2 anos. As avaliações foram realizadas à entrada do estudo, após 3 meses, 12 meses e 24 meses. As escalas utilizadas nas avaliações foram: Escala de Depressão de Hamilton-24 itens, Escala de Desesperança de Beck, Escala de Ideação Suicida de Beck, Escala de Impulsividade de Barrat, BrownGoodwin Aggression Inventory, Buss-Durkeee Hostility Inventory e a Columbia Suicide History Form para avaliação da presença de tentativas de suicídio. Sintomas ansiosos foram avaliados por meio dos subitens: agitação, ansiedade psíquica, ansiedade somática e hipocondria presentes na Escala de Depressão de Hamilton. A medida de desfecho foi a presença de tentativa de suicídio durante o seguimento. Curvas de sobrevivência de Kaplan-Meier foram utilizadas para avaliar a relação entre a presença de tentativas de suicídio no seguimento e a presença de comorbidade com transtorno ansioso à entrada do estudo. A regressão de Cox foi empregada para avaliar quais outros fatores de risco incluindo os sintomas ansiosos estariam associados à presença de tentativas de suicídio no seguimento. Os resultados mostraram que 63 pacientes (13,1%) tiveram tentativa durante o seguimento. Não houve diferença entre os pacientes com e sem comorbidade com transtorno ansioso (log-rank 0,269 p=0.604. Na regressão de Cox, sexo feminino (HR 4.088 p <= 0.001), tentativas de suicídio prévias (HR 3,17, p=0,002), e escores de hostilidade (HR 1,06 p <= 0,001) foram preditores de tentativas de suicídio durante o seguimento. A presença de sintomas hipocondríacos foi um fator protetor para tentativas durante o seguimento (HR 0,60, p=0,011). Contrariamente a alguns estudos retrospectivos, neste estudo a comorbidade com transtornos ansiosos não foi um fator de risco para tentativas de suicídio no seguimento em pacientes com transtornos de humor / Suicide attempts have been associated with comorbidity with anxiety disorders in cross-sectional studies in both major depression and bipolar disorder, although not all studies agree. Our aim was to prospectively test the impact of comorbid anxiety disorders on future suicide attempts in a sample of mood disordered patients. A two-year prospective study evaluated 667 patients divided in two groups: patients with comorbid anxiety disorders (N=229, 34.3%) and patients without the comorbidity (N=438, 65.7%) Assessments were performed at baseline and after 3, 12 and 24 months. The main outcome was the occurrence of suicide attempts during follow-up. The scales used in the patient\'s evaluation were: Hamilton Depression Rating Scale-24 items, Beck Hopelessness Scale, Scale for Suicide Ideation, Barrat Impulsiveness Scale, Brown-Goodwin Aggression Inventory, Buss-Durkeee Hostility Inventory and Columbia Suicide History Form To evaluate the presence of attempts. Anxiety symptoms were evaluated using the sub-items agitation, psychic anxiety, somatic anxiety and hypochondria. Kaplan-Meier survival curves were used to elucidate the relationship between presence of lifetime anxiety disorders and subsequent suicide attempts. Cox proportional Hazard regression was performed to investigate other risk factors associated with suicide attempts during follow-up, including anxiety symptoms at baseline (somatic anxiety, psychic anxiety, agitation and hypochondriasis). There were 63 patients (13.1%) with suicide attempts during follow-up. There were no differences in survival curves for presence of comorbid anxiety disorders ( log-rank test 0.269 p= 0.604). In the Cox proportional hazard regression female sex (HR 4.088 p <= 0.001), past suicide attempts (HR 3.17, p=0.002), and hostility scores (HR 1.06 p <= 0.001) were the strongest predictors for suicide attempts. Hypochondriac symptoms were a protective factor for future suicide attempts (HR 0.60, p=0.011). Contrary to some cross-sectional studies, our results suggest that comorbidity with anxiety disorders is not a risk factor for future suicide attempts in patients with MDD or BD