Evidências crescentes na literatura demonstram que a fisiopatologia da ansiedade e transtornos relacionados é multifatorial, envolvendo a hiperatividade glutamatérgica, o estresse oxidativo e a neuroinflamação. Na primeira parte deste trabalho, através de uma revisão da literatura, mostramos que a N-acetilcisteína (NAC), agomelatina e os ácidos graxos ômega-3 são os principais agentes com mecanismo de ação multialvo envolvendo a modulação da hiperatividade glutamatérgica, do estresse oxidativo e da neuroinflamação que demonstram efeitos ansiolíticos tanto em estudos pré-clínicos quanto em ensaios clínicos. Os resultados dos ensaios clínicos são geralmente preliminares, mas revelam efeitos ansiolíticos promissores e um bom perfil de segurança e tolerância aos efeitos adversos desses agentes. A NAC, a agomelatina e os ácidos graxos ômega-3 mostram efeitos benéficos em condições clínicas relacionadas a ansiedade nas quais os ansiolíticos disponíveis atualmente apresentam eficácia modesta, sendo considerados candidatos promissores a ansiolíticos inovadores, efetivos e bem tolerados pelos pacientes. Mostramos também que a NAC possui efeitos ansiolíticos em camundongos nos testes de campo aberto, claro/escuro, placa-perfurada, interação social e hipertermia induzida por estresse, tanto após o tratamento agudo quanto subagudo (4 dias). Esses resultados fornecem evidências adicionais para sustentar a validade dos ensaios clínicos com NAC no contexto dos transtornos de ansiedade, destacando-se o perfil de segurança de uso da NAC em longo prazo em comparação com ansiolíticos como o diazepam. A NAC é um fármaco seguro, de baixo custo e que demonstra benefícios em outras condições psiquiátricas que frequentemente se apresentam em comorbidade com os transtornos de ansiedade. / Increasing evidence in the literature demonstrates that the pathophysiology of anxiety and related disorders is multifactorial, involving glutamatergic hyperactivity, oxidative stress, and neuroinflammation. In the first part of this work, through a review of the literature, we showed that N-acetylcysteine (NAC), agomelatine and omega-3 fatty acids are the main agents with multitarget mechanism of action involving the modulation of glutamatergic hyperactivity, oxidative stress, and neuroinflammation that demonstrate anxiolytic effects in both preclinical studies and clinical trials. Clinical trials data are generally preliminary but show promising anxiolytic effects and an adequate safety profile and tolerance to adverse effects. NAC, agomelatine and omega-3 fatty acids show beneficial effects under clinical conditions related to anxiety in which available anxiolytics show moderate efficacy, and are considered promising candidates for innovative, effective and well tolerated anxiolytic agents by patients. We also showed that NAC has anxiolytic effects in mice in the open field, light/dark, hole-board, social interaction and stress-induced hyperthermia tests, either after acute or subacute treatment (4 days). These results provide additional evidence to support the validity of NAC clinical trials in the context of anxiety disorders, highlighting the long-term safety profile of NAC use compared to anxiolytics as diazepam. NAC is a safe, low-cost agent that demonstrates benefits in other psychiatric conditions that often present in comorbidity with anxiety disorders.

INTRODUÇÃO. A comorbidade entre cefaléias e transtornos psiquiátricos vem sendo enfatizada como um dos aspectos mais importantes no manejo dos pacientes com cefaléias primárias. Os transtornos de ansiedade, além dos de humor, são um dos diagnósticos de maior importância neste contexto. O transtorno de ansiedade generalizada (TAG) é o transtorno de ansiedade mais associado à enxaqueca. Apesar da relevância do tema, é surpreendente a escassez de estudos sobre o impacto das cefaléias primárias em pacientes com TAG. OBJETIVO. O objetivo deste estudo foi de avaliar a prevalência ao longo da vida e o impacto das cefaléias primárias em pacientes com e sem TAG. MÉTODOS. Sessenta pacientes foram incluídos no estudo: 30 pacientes com diagnóstico de TAG, de acordo com a entrevista estruturada SCID-1/P, e 30 controles saudáveis. Todos os pacientes passaram por entrevista clínica enfocando variáveis demográficas (idade, sexo, escolaridade e estado civil), antropométricas (peso, altura e IMC), relativas às cefaléias (intensidade, duração, freqüência, aura, tempo de história e consumo de analgésicos), gravidade da sintomatologia (ansiosa, depressiva, de fadiga e de sonolência diurna) e conseqüências médico-sociais (incapacidade funcional, utilização de serviços de saúde e qualidade de vida). As cefaléias primárias foram avaliadas através de entrevista estruturada e foram empregados os critérios da Classificação Internacional das Cefaléias (2a edição) para realização de seu diagnóstico. RESULTADOS. 86,6% dos pacientes com TAG receberam algum diagnóstico de cefaléia, sendo a enxaqueca o diagnóstico mais comum. Comparados aos controles, os pacientes com TAG apresentaram odds ratio maior para cefaléias primárias (RC=7,43) e também para enxaqueca (RC=13,00), enxaqueca episódica (RC=6,88) e aura (RC=10,55). Já nos controles, apenas 47% receberam algum diagnóstico de cefaléia, sendo CTT episódica infreqüente o diagnóstico mais comum. DISCUSSÃO/CONCLUSÃO. O diagnóstico de cefaléias primárias é mais comum em pacientes com TAG do que nos controles. A enxaqueca é o diagnóstico mais comum em pacientes com TAG e também mais freqüente em TAG que em controles. A cefaléia do tipo tensional (CTT) freqüente é igualmente comum em ambos os grupos. É importante realizar o diagnóstico de cefaléias primárias em pacientes com transtornos de ansiedade, em especial o TAG, pois a sua correta avaliação deve implicar em um manejo mais preciso dos pacientes com TAG e resultar em desfechos clínicos mais favoráveis. / OBJECTIVES. Anxiety disorders and headaches are comorbid conditions, but no research has been done on the prevalence and impact of primary headaches in generalized anxiety disorder (GAD) patients. The study\'s aim was to analyze lifetime prevalence and impact of primary headaches in patients with and without generalized anxiety disorder. METHODS. Sixty participants were enrolled in the study; 30 GAD patients diagnosed according to the DSM-IV were compared to 30 healthy control subjects. All patients were interviewed for psychiatric assessment using the SCID-I/P. Primary headaches were diagnosed using ICHD-II criteria for structured interview. RESULTS. Migraine was the most common diagnosis in generalized anxiety disorder patients. The prevalence of migraine was highest among GAD patients as opposed to controls (66.7% vs 13.3%; p<0.001; OR=13.00; 95% CI=3.55-47.6), episodic migraine (43.3% vs 10%; p=0.004; OR=6.88; 95% CI=1.71-27.75), chronic daily headache (20% vs 0; p=0.024) and aura (26.6% vs 3.3%; p=0.026; OR=10.55; 95% CI=1.23-90.67). Tension Type Headache (TTH) was equal for controls and the GAD group (20% vs 33.3%; p=0.243).The characteristics of migraines (frequency, intensity, duration, and consumption of analgesics), symptoms such as anxiety, depression, fatigue, and daytime sleepiness, as well as the medical-social consequences (functional incapacity, use of health services and quality of life) were worse in GAD patients than in controls. CONCLUSION. Primary headaches in general, and migraine in particular, are significantly more common in GAD patients than controls. GAD aggravates headaches. Primary headache diagnosis is important for anxiety disorder patients, particularly those with GAD, since correct assessment may lead to better patient management and clinical outcomes.

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno de ansiedade caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões, que interferem no funcionamento cotidiano do indivíduo. Obsessões são pensamentos, imagens, idéias ou impulsos intrusivos, repetitivos, que costumam gerar desconforto. Compulsões são comportamentos repetitivos, realizados em geral em resposta às obsessões, com a função de aliviar o sofrimento causado pelas mesmas. O TOC apresenta alta taxa de comorbidades psiquiátricas, como depressão, transtornos de tiques, e outros transtornos de ansiedade, e existem evidências de que quanto maior o número de comorbidades psiquiátricas, pior é a resposta ao tratamento do TOC. Entretanto, pouco se sabe sobre a repercussão do tratamento do TOC nos demais transtornos psiquiátricos que, com certa freqüência, o acompanham. O objetivo deste estudo foi investigar o impacto dos tratamentos convencionais do TOC sobre as comorbidades psiquiátricas detectadas na entrevista diagnóstica realizada no pré-tratamento. Foram avaliados os pacientes com diagnóstico principal de TOC, admitidos nos projetos de tratamento do Programa Transtornos do Espectro Obsessivo-Compulsivo (PROTOC) do IPq-HC-FMUSP, entre Julho de 2007 e Dezembro de 2009. Os participantes foram avaliados após 3 e 12 meses de tratamento, quanto à resposta ao tratamento do TOC e quanto à melhora dos demais transtornos psiquiátricos comórbidos. Os dados obtidos foram analisados de forma a se verificar possíveis relações entre a resposta ao tratamento do TOC e a evolução das comorbidades no curto e médio prazos. Os resultados mais robustos mostraram associação entre a resposta ao tratamento do TOC e a resposta positiva dos transtornos depressivos e ansiosos, e também dos transtornos de tiques. Interessante notar que para esta amostra, ter comorbidades psiquiátricas não se associou, estatisticamente, a uma pior resposta ao tratamento. Estudos futuros poderiam se prolongar neste tema, e estudar amostras com de maior número e distribuições mais igualitárias entre os tipos de tratamento do TOC (medicação e terapia) e entre os grupos de transtornos psiquiátricos adicionais. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is an anxiety disorder characterized by the presence of obsessions and/or compulsions that cause great impairment in the daily life of patients. Obsessions are thoughts, images, ideas or impulses that are persistent and experienced as intrusive, repetitive and cause anxiety or distress. Compulsions are repetitive behaviors or mental acts executed, in general, in response to obsessions and are intended to prevent or reduce the distress caused by them. OCD is also a chronic disorder that present high rates of psychiatric comorbidities such as depression, tic disorders and other anxiety disorders, and there is some evidence that the higher the number of psychiatric comorbidities, the worse the OCD treatment response. However, little is known about the impact of OCD treatment on the outcome of the psychiatric comorbidities usually present in OCD patients. The aim of this study was to investigate the impact of exclusive, conventional treatments for OCD on the outcome of additional psychiatric disorders of OCD patients detected at baseline. Patients with primary OCD admitted to the treatment protocols of the Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders Program (PROTOC - IPq-HC-FMUSP), between July 2007 and December 2009, were evaluated at pre-treatment and after 3 and 12 months, with regard to OCD treatment response and psychiatric comorbidities status. The data were analyzed to verify possible associations between OCD treatment response and the outcome of psychiatric comorbidities. Results showed a significant association between OCD treatment response and improvement of major depression, dysthimia, other anxiety and tic disorders. Further research focusing on the possible mechanisms by which OCD treatment could lead to improvement of these specific disorders is warranted.

Os transtornos de ansiedade estão entre os transtornos psiquiátricos mais prevalentes na infância e adolescência, sendo associados a prejuízos no desempenho social, familiar e acadêmico. Sua origem é multifatorial, com contribuições genéticas e ambientais, dentre elas o aprendizado e a associação com a psicopatologia e o estilo parental. Estudos têm sugerido a relação da psicopatologia entre pais e filhos e sua influência na resposta ao tratamento. Os dois estudos desta dissertação se inserem neste contexto e buscam investigar os benefícios da inserção dos pais no tratamento dos filhos (Artigo1), a influência da psicopatologia parental na sintomatologia e resposta ao tratamento da prole e o quanto o tratamento dos filhos pode acarretar na melhora da sintomatologia dos pais (Artigo2). O primeiro artigo teve como finalidade estudar a influência da inserção dos pais no tratamento dos filhos por meio de uma revisão sistemática, a fim de compreender seus possíveis benefícios na resposta ao tratamento. A maior parte dos estudos revisados neste artigo não demonstrou resultados mais satisfatórios com a inclusão dos pais no tratamento das crianças em intervenções psicossociais. Entretanto, aqueles que encontraram melhores resultados com inclusão dos pais possuíam em comum a presença e participação ativa dos mesmos. Além disso, resultados apresentados no follow-up indicaram melhora entre as crianças que realizaram intervenção junto aos pais, sugerindo que a inserção parental pode acarretar em benefícios ao longo do tempo. Este estudo avança na compreensão da inclusão dos pais no tratamento dos filhos por demonstrar que aspectos como o tempo dedicado ao tratamento, relação custo-benefício e o papel dos pais na prevenção a recaída dos sintomas merecem a atenção de futuras pesquisas. O segundo artigo teve a intenção de avaliar a psicopatologia e o repertório de habilidades sociais das mães antes e após o tratamento com Terapia Cognitivo Comportamental (TCC) em grupo focado nas crianças com ansiedade. Este estudo foi realizado por meio de um ensaio clínico randomizado e teve como objetivo investigar a influência das variáveis maternas no tratamento dos filhos e, se a intervenção focada na criança pode acarretar na melhora da sintomatologia materna. Este estudo mostrou que a psicopatologia e o repertório de habilidades sociais das mães não foram preditores da resposta ao tratamento dos filhos. Embora tenha ocorrido redução na ansiedade e depressão materna após a intervenção, esta diferença não foi considerada significativa, sugerindo que o tratamento focado nos filhos não influencia positivamente a sintomatologia dos pais. Este estudo avança no entendimento da influência dos pais sobre os filhos por demonstrar que a resposta ao tratamento não foi influenciada pelas variáveis parentais. Este estudo contribui também para a compreensão dos efeitos do tratamento dos filhos sobre os pais demonstrando que, embora os pais não tenham sido influenciados pela intervenção focada na criança, este é um interessante campo de pesquisa, podendo ser o foco de novos estudos. / Anxiety disorders are among the most prevalent psychiatric disorders in childhood and adolescence, and they are associated with impairments in social, family and academic performance. Their origin is influenced by genetic and environmental factors, such as learning and there is an association with parental psychopathology and parenting style. Studies have suggested that there is a relationship between parental anxious symptoms and their children symptoms that could influence treatment response. This study comprises two manuscripts that aim to investigate the benefits of the parental inclusion in their anxious children’s treatment (Paper1), as well as the influence of parental symptoms in their anxious offspring treatment, and if the anxiety treatment in the children can result in their parental symptoms improvement (Paper2). The first paper aimed to study, throughout a systematic review of the literature, the influence of parental inclusion in the outcome of their anxious children psychosocial intervention. Most of the revised studies suggested that the inclusion of parents in their children’s intervention did not contribute to a better treatment response. However, between those studies that reported a significant positive influence of parental inclusion they all showed an active participation of these parents. Furthermore, the follow up data reported a significant improvement among children who underwent intervention with their parents, suggesting that parental inclusion might result in benefits over time. This study expands the understanding of parental inclusion in their children’s treatment by demonstrating that aspects, such as the time devoted to treatment, cost-effectiveness and the role of parents in preventing symptoms relapse, deserve attention in future research. The second paper was intended to assess parental symptoms and social skills before and after Cognitive Behavioral Therapy (CBT) group with their children with anxiety disorder. This study aimed to investigate the influence of parental characteristics in the outcome of their children group CBT treatment and also if the child-focused intervention could result in improvement of parental symptoms. This study demonstrated that parental symptoms and social skills were not predictors of response to the children’s treatment. Although there was a decreased in maternal anxiety and depression symptoms after the intervention, this difference was not statistically significant, suggesting that children treatment do not have influence in their mothers´ symptoms. This study contributes to the understanding of the parental influence on their anxiety disordered children symptoms and treatment outcomes. Furthermore, this study added to the literature concerning the absence of the effects of children’s treatment and improvement on parental symptoms. This is an interesting field with controversial data that should be focus of new studies.

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno de ansiedade caracterizado pela presença de obsessões e/ou compulsões, que interferem no funcionamento cotidiano do indivíduo. Obsessões são pensamentos, imagens, idéias ou impulsos intrusivos, repetitivos, que costumam gerar desconforto. Compulsões são comportamentos repetitivos, realizados em geral em resposta às obsessões, com a função de aliviar o sofrimento causado pelas mesmas. O TOC apresenta alta taxa de comorbidades psiquiátricas, como depressão, transtornos de tiques, e outros transtornos de ansiedade, e existem evidências de que quanto maior o número de comorbidades psiquiátricas, pior é a resposta ao tratamento do TOC. Entretanto, pouco se sabe sobre a repercussão do tratamento do TOC nos demais transtornos psiquiátricos que, com certa freqüência, o acompanham. O objetivo deste estudo foi investigar o impacto dos tratamentos convencionais do TOC sobre as comorbidades psiquiátricas detectadas na entrevista diagnóstica realizada no pré-tratamento. Foram avaliados os pacientes com diagnóstico principal de TOC, admitidos nos projetos de tratamento do Programa Transtornos do Espectro Obsessivo-Compulsivo (PROTOC) do IPq-HC-FMUSP, entre Julho de 2007 e Dezembro de 2009. Os participantes foram avaliados após 3 e 12 meses de tratamento, quanto à resposta ao tratamento do TOC e quanto à melhora dos demais transtornos psiquiátricos comórbidos. Os dados obtidos foram analisados de forma a se verificar possíveis relações entre a resposta ao tratamento do TOC e a evolução das comorbidades no curto e médio prazos. Os resultados mais robustos mostraram associação entre a resposta ao tratamento do TOC e a resposta positiva dos transtornos depressivos e ansiosos, e também dos transtornos de tiques. Interessante notar que para esta amostra, ter comorbidades psiquiátricas não se associou, estatisticamente, a uma pior resposta ao tratamento. Estudos futuros poderiam se prolongar neste tema, e estudar amostras com de maior número e distribuições mais igualitárias entre os tipos de tratamento do TOC (medicação e terapia) e entre os grupos de transtornos psiquiátricos adicionais. / Obsessive-compulsive disorder (OCD) is an anxiety disorder characterized by the presence of obsessions and/or compulsions that cause great impairment in the daily life of patients. Obsessions are thoughts, images, ideas or impulses that are persistent and experienced as intrusive, repetitive and cause anxiety or distress. Compulsions are repetitive behaviors or mental acts executed, in general, in response to obsessions and are intended to prevent or reduce the distress caused by them. OCD is also a chronic disorder that present high rates of psychiatric comorbidities such as depression, tic disorders and other anxiety disorders, and there is some evidence that the higher the number of psychiatric comorbidities, the worse the OCD treatment response. However, little is known about the impact of OCD treatment on the outcome of the psychiatric comorbidities usually present in OCD patients. The aim of this study was to investigate the impact of exclusive, conventional treatments for OCD on the outcome of additional psychiatric disorders of OCD patients detected at baseline. Patients with primary OCD admitted to the treatment protocols of the Obsessive-Compulsive Spectrum Disorders Program (PROTOC - IPq-HC-FMUSP), between July 2007 and December 2009, were evaluated at pre-treatment and after 3 and 12 months, with regard to OCD treatment response and psychiatric comorbidities status. The data were analyzed to verify possible associations between OCD treatment response and the outcome of psychiatric comorbidities. Results showed a significant association between OCD treatment response and improvement of major depression, dysthimia, other anxiety and tic disorders. Further research focusing on the possible mechanisms by which OCD treatment could lead to improvement of these specific disorders is warranted.

Os transtornos de ansiedade (TAs) estão entre os principais problemas que acometem crianças e adolescentes, podendo atingir uma prevalência de até 24,9% ao longo da vida. A eficácia do tratamento de TAs na infância e na adolescência tem sido demonstrada em estudos de curto prazo de terapia cognitivo-comportamental (TCC), mas ainda são poucos os estudos que avaliam a eficácia da terapia de longo prazo. Portanto, a presente pesquisa tem por objetivo realizar uma revisão sistemática de estudos de seguimento sobre TCC com crianças e adolescentes com TAs (artigo 1) e verificar a resposta a longo prazo da terapia cognitivocomportamental em grupo (TCCG) em relação à intensidade dos sintomas de ansiedade e depressão e à qualidade de vida (artigo 2). Para a realização do primeiro artigo (revisão sistemática), foram consultadas as bases de dados Pubmed e Isi Web of Science. Foram considerados como critérios de inclusão: estudos de coorte após TCC para TAs na infância e na adolescência. Foram excluídos os estudos com período de seguimento inferior a um ano. Para a apresentação dos achados dos estudos, foram considerados os resultados significativos (p<0,05). Em relação ao método utilizado na elaboração do segundo artigo (seguimento não controlado), a pesquisa envolveu 20 adolescentes que realizaram 14 sessões de TCCG para TAs e foram reavaliados após 2 anos do término da intervenção. Para avaliar os desfechos, utilizaram-se os instrumentos antes da TCCG, no final (4 meses) e após 2 anos: Autorrelato para Transtornos Relacionados à Ansiedade na Infância (SCARED-C); Inventário de Depressão Infantil (CDI); Impressão Clínica Global (CGI); Escala de Funcionamento Global (CGAS) e Qualidade de Vida de Jovens (YQOL). O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital de Clínicas de Porto Alegra (nº 110181). Os adolescentes e seus responsáveis assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido (TCLE). Como resultado da revisão sistemática, obteve-se um total de 10 artigos que preencheram os critérios de inclusão. O período de seguimento variou entre 12 meses a 13 anos e, em geral, os resultados indicaram a manutenção dos ganhos com a TCC de curto prazo. No entanto, os estudos apresentaram limitações, principalmente em relação ao método, como ausência de grupo controle e perdas de seguimento. No estudo de seguimento, um total de 19 (95%) adolescentes com média de idade de 12,3 (DP=1,0) anos foi avaliado. Houve redução significativa (p<0,001) da gravidade dos sintomas (CGI) e melhora do funcionamento global (CGAS) em comparação com a avaliação inicial. A qualidade de vida geral no seguimento melhorou significativamente (p=0,041) em comparação com a avaliação inicial e final da 7 TCCG. Os sintomas específicos de ansiedade e depressão não apresentaram mudanças significativas (p=0,071 e p=0,206, respectivamente). Os resultados do trabalho sugerem a manutenção dos benefícios da TCC de longo prazo e encorajam a sua utilização entre adolescentes com TAs. / Anxiety disorders (ADs) are among the most prevalent conditions affecting children and adolescents with a lifetime prevalence of up to 24.9%. The efficacy of treatment for ADs in childhood and adolescence has been demonstrated in short-term studies of cognitivebehavioral therapy (CBT), but few studies have investigated the long-term effects of this treatment. Therefore, the present study aimed to systematically review follow-up studies of CBT in children and adolescents with ADs (article 1) and explore the long-term effects of group cognitive-behavioral therapy (GCBT) on quality of life and symptoms of anxiety and depression (article 2). The systematic review was based on a search of the PubMed and ISI Web of Science databases. Articles reporting cohort studies of CBT for ADs in childhood and adolescence were included in the review. Studies with follow-up periods of less than one year were excluded. Results were considered significant at p < 0.05. The second article consisted of an uncontrolled follow-up study involving 20 adolescents who underwent 14 sessions of GCBT for ADs and were assessed at three time points (before and after treatment, and two years after the end of treatment) with the following instruments: Screen for Child Anxiety Related Emotional Disorders, child (SCARED-C); Children's Depression Inventory (CDI); Clinical Global Impression (CGI); Children’s Global Assessment Scale (CGAS) and Youth Quality of Life (YQOL). The study was approved by the Hospital de Clínicas de Porto Alegre Research Ethics Committee (protocol number 110181). Participants and guardians provided written informed consent prior to participation. Ten articles were included in the systematic review. Follow-up periods ranged from 12 months to 13 years, with most studies indicating that the effects of short-term CBT remained stable over time. However, the studies presented a series of methodological limitations, such as lack of control groups and follow-up losses. In the present follow-up study, a total of 19 (95%) adolescents with mean age 12.3 (SD=1.0) years were assessed. There were significant reductions (p<0.001) in symptom severity (CGI) and improvements in global functioning (CGAS) over the course of the study. General quality of life improved significantly at follow-up (p=0.041) as compared to assessments immediately before and after GCBT. There were no significant differences in anxiety and depression symptoms (p=0.071 and p=0.206, respectively). Results of the present studies indicate that the benefits of CBT are maintained over time, and that this method is suitable for the treatment of ADs in adolescents.

Introdução: Os transtornos de ansiedade na infância e adolescência são prevalentes e geralmente se mantêm até a vida adulta. Podem também ser considerados como fator de risco para o desenvolvimento de outros transtornos psiquiátricos. Portanto, a avaliação, o diagnóstico e o tratamento da ansiedade nesta faixa etária, assim como a detecção de comorbidades associadas, têm uma importância significativa para o alívio do sofrimento e para a prevenção de transtornos mentais em futuras etapas do ciclo vital. Objetivos: Avaliar, em uma amostra comunitária de crianças e adolescentes, a presença de comorbidades nos distintos transtornos de ansiedade em comparação ao grupo controle. Métodos: Em um delineamento de caso-controle, entre agosto de 2008 e dezembro de 2009 foram avaliadas, sucessivamente, 242 crianças e adolescentes pertencentes a escolas estaduais que estão dentro da área de abrangência da Unidade Básica de Saúde do Hospital de Clínicas de Porto Alegre (HCPA). A triagem realizada nas escolas faz parte de um projeto de pesquisa no qual foram aplicados instrumentos de avaliação de ansiedade e outros sintomas psiquiátricos com o objetivo de averiguar possíveis casos (ansiosos) e controles, para um amplo estudo sobre transtornos de ansiedade na infância e adolescência. Os indivíduos selecionados, através da triagem escolar, foram posteriormente avaliados através do K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children – Present and Lifetime Version Diagnostic Interview), aplicado aos participantes da pesquisa, juntamente com seus pais, por psiquiatras treinados. Resultados: A amostra final foi composta por 138 casos e 104 controles. Entre os casos, 95 (68,8%) preencheram critérios para diagnóstico de ansiedade generalizada (TAG), 57 (41,3%) para transtorno de ansiedade social (TAS), 49 (35,5%) para transtorno de ansiedade de separação (TASep) e nove (6,5%) preencheram os critérios diagnósticos para transtorno de pânico (TP). Os ansiosos apresentaram alta taxa de comorbidade, ao longo da vida, estatisticamente significativa em comparação ao grupo controle, entre os transtornos de ansiedade: transtorno de ansiedade de separação com fobia específica - FE (51%) e TAG (59,2%); transtorno de ansiedade generalizada com TAS (36,8%), FE (52,6%) e transtorno do estresse pós-traumático - TEPT (8,5%); transtorno de ansiedade social com FE (59,6%) e TAG (61,4%). Também apresentaram mais comorbidade com depressão: com TAG (29,3%) e com TAS (30,9%), e enurese com TASep (22,4%). Conclusão: Houve, na amostra comunitária, uma alta prevalência de transtornos de ansiedade, principalmente transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de ansiedade social e transtorno de ansiedade de separação. Evidenciou-se maior comorbidade com os demais transtornos de ansiedade, depressão e enurese entre os ansiosos em comparação ao grupo controle. Observou-se que possuir a comorbidade aumenta o risco de ter o desfecho (transtorno de ansiedade). É importante a realização de pesquisas similares com um maior número amostral, e de estudos caso-controle em amostras clínicas, para confirmação dos nossos resultados. / Introduction: Anxiety disorders in childhood and adolescence are prevalent, often remain until adulthood and may also be considered as a risk factor for developing other psychiatric disorders. Therefore, assessment, diagnosis and treatment of anxiety in this age group as well as the detection of comorbidities have a significant importance for the relief of suffering and the prevention of mental disorders in future stages of the lifecycle. Objectives: To evaluate the presence of comorbidities in the different anxiety disorders compared to controls in a community sample of children and adolescents. Methods: 242 children and adolescents were evaluated successively in the state schools which are within the area covered by the primary care unit of Hospital de Clinicas de Porto Alegre (HCPA) in a randomized case-control study, between August 2008 and December 2009. The screening conducted in schools is part of a research project in which instruments were used to evaluate anxiety and other psychiatric symptoms in order to investigate possible cases (anxious) and controls for an extensive study of anxiety disorders in childhood and adolescence. Those selected through the school screening, were subsequently evaluated using the K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children - Present and Lifetime Version Diagnostic Interview), applied to the research participants, along with their parents by trained psychiatrists. Results: The final sample included 138 cases and 104 controls. Among cases, 95 (68.8%) met diagnostic criteria for generalized anxiety disorder (GAD), 57 (41.3%) for social anxiety disorder (SAD), 49 (35.5%) for separation anxiety disorder (SepAD) and nine (6.5%) met the diagnostic criteria for panic disorder (PD). The forward had a high rate of comorbidity in lifetime, statistically significant compared to the control group, among the anxiety disorders: separation anxiety disorder with specific phobia - SP (51%) and GAD (59.2%); generalized anxiety disorder with SAD (36.8%), SP (52.6%) disorder and posttraumatic stress disorder - PTSD (8.5%), social anxiety disorder with PS (59.6%) and GAD (61.4%). There was also more comorbidity between depression with GAD (29.3%) and SAD (30.9%) and enuresis with SepAD (22.4%). Conclusion: There was a high prevalence of anxiety disorders, particularly generalized anxiety disorder, social anxiety disorder and separation anxiety disorder in the community sample. There has been a higher comorbidity with other anxiety disorders, depression and enuresis among anxious compared to control group and it has been observed that having the comorbidity increases the risk of the outcome (anxiety disorder). It is extremely relevant and important to conduct similar research with a larger sample and case-control studies in clinical samples to confirm the results.

Introdução: Os transtornos de ansiedade na infância e adolescência são extremamente comuns e incapacitantes. Embora algumas das suas características neuropsicológicas já tenham sido descritas, a maioria dos processos mentais subjacentes envolvidos na sua fisiopatologia ainda não foram elucidados. Objetivo: Investigar as características neuropsicolinguísticas de adolescentes com e sem transtornos de ansiedade selecionados a partir de uma amostra da comunidade. Métodos: Foram incluídos nesse estudo adolescentes com idades entre 12 e 18 anos, provenientes de escolas públicas da rede da abrangência do Hospital de Clínicas de Porto. O diagnóstico psiquiátrico foi realizado utilizando o instrumento K-SADS-PL. Para avaliação dos domínios neuropsicológicos de orientação, atenção, percepção, memória, aritmética, linguagem, praxias, funções executivas (fluência verbal e resolução de problemas) foi utilizada a Bateria de Avaliação Neuropsicológica Breve NEUPSILIN. Resultados: Um total de 58 adolescentes (25 casos e 34 controles) foram incluídos nessa amostra. Resultados dos testes multivariados da MANCOVA revelaram um efeito principal dos transtornos de ansiedade nos domínios cognitivos avaliados (F=2,246; p=0,039). Análises complementares revelaram que adolescentes com transtornos de ansiedade tiveram pior desempenho no teste de fluência verbal fonêmica em comparação ao grupo controle, com um tamanho de efeito moderado, d=1,21 (IC95% 0,91-1,50, p <0,001). Uma análise qualitativa desse achado revela um menor número de palavras recuperadas corretamente na tarefa e menor número de permutação em indivíduos com ansiedade se comparados aos controles. Não foram encontradas outras diferenças nas demais dimensões investigadas neste estudo. Conclusão: foram encontradas evidências preliminares de uma associação entre o desempenho na tarefa de fluência verbal fonêmica (acesso lexical e funções executivas) e transtornos de ansiedade em adolescentes. Isso pode representar uma evidência de um déficit cognitivo de funções mais complexas de processamento em uma tarefa tempo-dependente. / Introduction: anxiety disorders are extremely common and impairing psychiatric conditions. Although some neuropsychological characteristics have already been described, most of the underlying mental processes involved in its pathophysiology are still to be investigated. Objetive: Investigate a broad range of neuropsychological characteristics in adolescents with and without anxiety disorders selected from a community sample. Methods: Were included in this study adolescents aged between 12 and 18 years, from public schools of the scope of the Hospital de Clínicas de Porto Alegre. Psychiatric diagnosis was performed with K-SADS-PL. We used a neuropsychological battery of tasks addressing major neuropsychological domains – Brazilian Brief Neuropsychological Assessment Battery NEUPSILIN: orienting, attention, perception, memory, arithmetic, language, praxis, and executive functions (verbal fluency and problem solving). Results: A total of 58 adolescents (25 cases and 34 controls) were included in this study. Results from the multivariate tests of the MANCOVA reveal a main effect of anxiety disorders in the neurocognitive domains evaluated (F=2.246; p-value=0.039). Post-hoc analyses reveal that phonemic verbal fluency was markedly different between cases and controls, with a moderate effect size, d=1.21 (CI95% 0.91-1.50; p<0.001). Supplementary qualitative analysis reveals a lower number of retrieved correct words and lower number of switches in subjects with anxiety if compared to controls in this specific task. We found no other significant differences in the remaining seven dimensions investigated in this study. Conclusion: we found preliminary evidence of an association between phonemic verbal fluency and anxiety disorders. This may represent an evidence of a high order cognitive deficit in time-dependent tasks involving performance.

Made available in DSpace on 2015-07-22T20:49:47Z (GMT). No. of bitstreams: 0 Previous issue date: 2009-07-29. Added 1 bitstream(s) on 2015-08-11T03:26:28Z : No. of bitstreams: 1 Publico-345.pdf: 1277830 bytes, checksum: 6d2949e2d33e045cfec88a295d473e41 (MD5) / Associação Fundo de Incentivo à Psicofarmacologia (AFIP) / Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES) / Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) / Alguns estudos pré-clínicos têm demostrado que eventos adversos na infância e adolescência representam um fator de vulnerabilidade para o surgimento de transtornos psiquiátricos na idade adulta, e que a redução da resiliência à eventos estressantes deve desempenhar um papel importante neste fenômeno. As manipulações em animais de laboratório, como a privação materna (PM) por 24 h durante o período de hiporresposividade ao estresse (PHRE), podem ser um instrumento útil para a compreensão de como os eventos no período precoce do desenvolvimento resultam em alterações comportamentais e da atividade do eixo Hipotálamo-Pituitária-Adrenal (HPA) na idade adulta. Alguns autores têm observado que a PM, quando imposta no 3° dia de vida (antes do início) ou no 11° dia (no vale) do PHRE, resulta em padrões de atividade do eixo HPA distintos. A PM no 3° dia induz à hiperatividade do eixo, enquanto que no 11° dia, resulta na hipoatividade, alterações estas observadas em animais jovens. Assim, os principais objetivos do presente trabalho foram os de estudar como a PM afetaria a atividade do eixo HPA durante o PHRE, e verificar se essas alterações teriam conseqüências duradouras. Os resultados mostraram que os efeitos da PM na liberação de ACTH mantiveram o mesmo padrão de atividade relatado na adolescência, ou seja, hiperresponsividade no grupo submetido à PM no 3o dia de vida e hiporresponsividade no grupo submetido à mesma manipulação no 11o dia de vida. No entanto, essa alteração não se refletiu na liberação da corticosterona (CORT), pois não se observou diferença na secreção deste hormônio entre os grupos. Além disso, a PM não alterou a liberação de CORT em resposta ao Teste de supressão à Dexametasona, indicando que não houve alterações no sistema de retroalimentação negativa no nível hipofisário do eixo HPA. A PM afetou o comportamento do tipo ansioso nos animais de ambos os grupos PM, sendo que tal alteração parece não ter sido mediada por mudanças na densidade do sítio benzodiazepínico do receptor GABAA. Os resultados indicaram que, embora a PM não leve a alterações permanentes na secreção da corticosterona, este pode ser um modelo animal interessante para se estudar o substrato neurobiológico que faz com que um evento adverso durante o desenvolvimento aumente a vulnerabilidade aos transtornos relacionados à ansiedade. / Adverse events in childhood have been associated to the development of psychopathologies, such as depression and anxiety disorders. In rats, stressful events during neonatal period, like 24h Maternal Deprivation (MD), may be an interesting tool to understand how stress during early life leads to changes in behavior and stress response in adulthood. According to some studies, MD on the 3rd day (MD 3-4) or 11th day (MD 11- 12) of life results in opposite changes in the activity of the Hypothalamus-Pituitary- Adrenal (HPA) axis, i.e., hyper and hyporresponsiveness, respectively. Since in human beings psychopathologies has been related to impairment in resilience to stress the aim of this work was to investigate whether MD leads to long lasting changes in HPA axis functioning and differential behavioral features in animal models of anxiety. The results obtained indicate that only the ACTH release presented the pattern we hypothesized. Conversely the corticosterone (CORT) plasmatic levels do not reflect this pattern. Moreover, MD did not affect the CORT release in response to the Dexamethasone Suppression Test, indicating that there are MD did not alter the negative feedback system. Although MD did not lead to convincing alteration to CORT levels it did change anxiety-like behavior in the group MD 11-12. However this behavioral change did not seem to be mediated by expression of benzodiazepine site in GABAA receptors. The results indicate that even though the MD procedure does not lead to consistent changes in the peripheral component of the HPA axis it could still be an interesting animal model to study the neurobiological underpinnings of how adverse events in early life increase the vulnerability to psychopathologies. / FAPESP: 2006/06415-4 / TEDE / BV UNIFESP: Teses e dissertações

Introdução: A neurobiologia dos transtornos de ansiedade (TA) é complexa e envolve interações ambientais e genéticas ainda não conhecidas. Esses transtornos, comumente, iniciam durante a infância e adolescência, persistindo ao longo da vida. O comprometimento da resposta biológica frente ao estímulo estressor, encontrado em muitos pacientes com TA, sugere a influência do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HHA) nestes transtornos e, portanto, os polimorfismos associados ao eixo HHA poderiam ser estudados em genes candidatos. Os estudos que almejam entender a etiologia dos TA devem, também, explorar as alterações epigenéticas (incluindo a metilação do DNA) decorrentes das influências ambientais. Objetivos: Estudar, em adolescentes, polimorfismos genéticos funcionais do eixo HHA, interações Gene x Ambiente (G x A) e metiloma do DNA, considerando as diferentes trajetórias dos TA. Métodos: Foi realizada a extração de DNA das células do epitélio bucal de 228 adolescentes (131 casos e 97 controles para os TA) e foram genotipados, por PCR em tempo real, polimorfismos funcionais envolvidos com o eixo HHA (FKBP5: rs3800373, rs9296158, 3800373, rs9296158, 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 rs1360780, rs9470080 e rs4713916; NR3C1NR3C1 : rs6198;: rs6198;: rs6198; NR3C2NR3C2 : rs2070951;: rs2070951;: rs2070951; CRHR1CRHR1 CRHR1 : rs878886 : rs878886 e SERPINA6 SERPINA6 : rs746530) : rs746530) . Os participantes responderam à escala auto-aplicativa SCARED (Screen for Children Anxiety Related Emotional Disorder – Children rated) e realizaram entrevistas semiestruturadas para avaliação diagnóstica utilizando o K-SADS-PL (Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime). O questionário CTQ (Childhood Trauma Questionnaire) foi aplicado em 90 adolescentes (54 casos e 36 controles para os TA) para avaliar a interação entre o trauma emocional e o polimorfismo do gene NR3C2 nos níveis séricos de BDNF. Uma subamostra de adolescentes (n=47) foi reavaliada, cinco anos após a primeira coleta, através das mesmas entrevistas psiquiátricas e nova extração de DNA salivar. Alguns participantes, na última avaliação, responderam ao MINI (Mini International Neuropsychiatric Interview) apropriado para a idade atual. A amostra foi organizada em 4 grupos, conforme o diagnóstico dos TA e o ano da coleta de saliva (anos de 2008 e 2013): (1) Desenvolvimento típico da adolescência (Controle; n=14); (2) Incidentes para os TA (ITA; n=11); (3) Persistentes para os TA (Caso; n=14) e (4) Remitentes para os TA (RTA; n=08). O metiloma do DNA foi analisado com o Infinium HumanMethylation 450 BeadChip da Illumina. Resultados: Não foi encontrada associação entre os polimorfismos estudados e os TA. Em relação à interação G x A, sugere-se que o polimorfismo rs2070951 do gene NR3C2 modera a associação entre negligência física e os níveis séricos de BDNF. Do ponto de vista epigenético, foi observada, nos grupos ITA e RTA, vias biológicas com padrão homogêneo e relacionadas ao sistema nervoso. Já nos grupos casos e controles para os TA, foram evidenciadas vias biológicas com padrão mais heterogêneo. Um perfil de hipometilação do DNA foi predominante nas vias encontradas. Na análise transversal, nós encontramos padrões opostos de metilação do DNA, conforme o período desenvolvimental avaliado: hipometilação no início da adolescência e hipermetilação em jovens adultos. Conclusão: Esse estudo abordou, em uma amostra de adolescentes, aspectos genéticos (genes candidatos envolvidos com o eixo HHA), ambientais (trauma emocional) e epigenéticos (metiloma do DNA) dos TA. Os achados sugerem que, embora sem associações entre os TA e genes envolvidos no eixo HHA, existe uma interação entre a presença de trauma emocional, polimorfismo genético do eixo HHA e marcadores biológicos. Os achados do metiloma do DNA sugerem, também, influências epigenéticas no curso dos TA. Novos estudos devem ser delineados para corroborar as influências genéticas e ambientais neste transtorno. / Background: The neurobiology of Anxiety Disorders (AD) is complex and involves environmental and genetic interactions understood. These disorders may have their onset during childhood and adolescence, persisting throughout life. The impairment of biological response against the stressor stimulus, described in many patients with AD, suggests a possible role of genetic polymorphisms of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis in these individuals. Studies that aim to understand the etiology of AD should also explore the epigenetic changes (including DNA methylation) arising from environmental influences. Objective: To study, in adolescents, functional genetic polymorphisms of HPA axis, Gene x Environment (G x E) interactions and DNA methylome, considering different AD outcomes. Methods: Saliva DNA was extracted from 228 adolescents (131 cases and 97 controls to AD) and we genotyped, by real time PCR, the functional polymorphisms involved with HPA axis (FKBP5: rs3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; 3800373, rs9296158, rs1360780, rs9470080 and rs4713916; NR3C1NR3C1 : rs6198; : rs6198; : rs6198; NR3C2NR3C2 : rs2070951; : rs2070951; CRHR1CRHR1CRHR1 CRHR1: rs878886 and : rs878886 and : rs878886 and : rs878886 and SERPINA6 SERPINA6 SERPINA6SERPINA6 : rs746530) : rs746530) . Participants responded to the scale self-applied Screen for Children Anxiety Related Emotional Disorder – Children rated (SCARED) and were diagnosed according to the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children-Present and Lifetime (K-SADS-PL). The Childhood Trauma Questionnaire (CTQ) was applied in 90 adolescents (54 cases e 36 controls to AD) to evaluate the interaction between emotional trauma and the NR3C2 polymorphism in the serum levels of BDNF. A sub-sample of adolescents (n = 47) was reassessed five years after the first evaluation by the same psychiatric semi-structured interviews and new extraction salivary DNA was performed. Some participants in the last evaluation responded to Mini International Neuropsychiatric Interview (MINI), which is a semi structure interview appropriate for the present age. The sample was organized in four groups according to the diagnosis of AD and the year of saliva collection (2008 and 2013): (1) Typically Developing Controls (TDC; n = 14); (2) Incident Anxiety Disorder (IAD; n = 11); (3) Persistent Anxiety Disorder (PAD; n = 14); (4) Remittent Anxiety Disorder (RAD; n = 8). DNA methylome was evaluated with Infinium HumanMethylation450 BeadChip. Results: We did not find any association between the genetic polymorphisms and AD. Considering the G x E interaction we suggest that rs2070951 polymorphism of NR3C2 gene moderates the association between physical neglect and serum BDNF levels. When we evaluated the DNA methylome, we observed more homogeneous biological pathways and mostly related with nervous system in individuals from IAD and RAD groups. On the other hand, in the TDC and PAD groups, we found biological pathways with a more heterogeneous pattern. A DNA hypomethylation profile was found predominant in the pathways. In a cross-sectional analysis, we found opposite patterns of DNA methylation, as the developmental period assessed: hypomethylation at the beginning of adolescence and hypermethylation in young adults. Conclusion: This study addressed, in an adolescent sample, genetics (candidate genes linked to HPA axis), environmental (emotional trauma) and epigenetic (DNA methylome) aspects of AD. The findings suggest that although there are no associations between AD and genes involved in HPA axis, there is an interaction between the presence of trauma, genetic polymorphism involved in this axis and biomarkers. The DNA methylome findings also suggest epigenetic influences on the course of TA. Further studies should be designed to corroborate the genetic influences in this disorder.